2022非小细胞肺癌的免疫治疗（全文）.docx

2022非小细胞肺癌的免疫治疗（全文）免疫检查点抑制剂（ICI）,在过去的10年里给非小细胞肺癌（NSC1.C）的治疗带来了史诗级巨变，获批用于NSC1.C一线治疗的免疫联合化疗、免疫单药治疗的药物已有十余种。10-basedtherapySOCinNSC1.CFDAFDAFDANMMNMPAFOAFDA FDAFOA1.S Ii-三Iml Ee 卷 NMPAFOA FDAM4OCMCWKCFDAFDAFDAFDAAM(mMUW-nC“,cr¼MKUMMFDANMPAFOANMPA MMPANMPA曷目曷晶屋a4二.S" '1.L71,“ . 0. UMUilc',f -ewMetcuFDANMPAFDANMPA辅助免疫治疗1、Impower-O1.O根据2021年发表在1.ancet杂志上的III期临床研究结果，IB-HIA期（AJCC7）根治性切除术后完成含钠辅助化疗的NSC1.C患者被随机分配到阿替利珠单抗单药辅助免疫（1200mg,q3w,16周期或1年）与最佳支持治疗组，主要临床终点为无病生存期（DFS）。经过32.2个月（IQR为27.4-38.3）的中位随访,在II-IIIA期人群中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗显著提高了DFS（HR0.79,95%CI: 0.64 - 0.96 ; p = 0.020 ) 2022WC1.C更新的最新的随访数据表明,PD-1.1.TC1%的II-IIIA期患者，治疗组5年总生存期(OS)明显改善(76.8%vs.67.5%,HR0.71,95%CI:0.49-1.03)对比最佳支持治疗组，在PD-1.1.高表达群体(TC50%,排除EGFRA1.K+)中，阿替利珠单抗治疗组5年生存率提高17.3%(84.8%vs.67.5%,HR0.42,95%CI:0.23-0.78)辅助免疫治疗表现出色。Interimana1.ysis of OS2、Keynote-091帕博利珠单抗在晚期NSC1.C表现出彩。辅助治疗中，帕博利珠单抗对比安慰剂组在总人群中观察到DFS改善(HR0.76,95%CI:0.63-0.91,P=0.0014),但在PD-1.1.表达50%人群中，DFS未有统计学差异(HR0.82,P=0.14)。KEYNOTE-091studyKEYNOTE-091DFS新辅助免疫治疗1、Checkmate-816根据Checkmate-816研究最近更新，纳武利尤单抗联合含钠化疗对比单纯含笆化疗的新辅助治疗IB-IIIA期NSC1.C的III期临床试验结果表明，pCR率由2.2%(95%C1.0.6to5.6)提升至24%(95%C1.18.0-31.0),无事件生存期(EFS)明显改善，中位EFS31.6个ChcckMato816 study design=f<*M,一二一,一 taMMF««TNeoadjuvantNIVO chemo improved the pCR rate and EFS月vs20.8个月(HR0.63,97.38%CI:0.43-0.91)owaWMMB1.(aa*0*Wmv(F*、C，、，Mm而两条生存曲线在2年后明显分开，也意味着接受新辅助免疫化疗的患者的长生存可能，但OS数据尚未成熟，还需要进一步随访。最新数据表明，接受新辅助免疫化疗并达到pCR的患者，其EFS较未达到pCR的患者明显延长(HR0.13z95%CI:0.05-0.37),但EFS率在30个月明显下降。因此：是否有必要延长免疫治疗的时间，是下一个需要回答的问题。OSInterimAna1.ysis2、NADIMII研究NADIMII研究刚好回答了这个问题。在该研究中，患者接受新辅助免疫化疗+辅助免疫治疗的全程方案，PFS明显延长，中位随访时间26.1个月，联合治疗组和单独化疗组患者的24个月PFS率分别为66.6%和423%联合治疗组未达到中位PFS,而单独化疗组的中位PFS为18.3个月，(HR=0.48;95%CI:0.25-0.91;P=0.025)NADIMII研究也是新辅助免疫化疗在可切除IIIA-B期NSC1.C患者中显示出OS获益的首个临床研究，提示围手术期免疫新辅助÷辅助有望进一步改善疗效。NADIMI1.Studydesign*<W4 AC*MMW* *ewM *MW 3 *«( W -wt ，c e-y 3 "r 一* i-MMKtC f /* . 9UJ AtCO M*1 M*PFS& PFS according to pCR statusSecondaryendpoint: Overa1.l survival大量临床试验还在进行中，这些研究结果将会决定未来的治疗模式。OngoingperioperativeIOtria1.sinNSC1.C:neoadjuvant+adjuvant3、CtDNA作为潜在的生物标志物的研究由周彩存教授牵头的CtDNA作为潜在的生物标志物的研究摘要发布在2021年ESMO免疫肿瘤学大会，研究结果表明CtDNA阳性(+)是DFS的不良预后因素；尽管如此，阿替利珠单抗在ctDNA÷和CtDNA-的II-IIIA期患者中均显示出DFS益处。CtDNAwasaprognosticfactor,ratherthanapredictivefactor02-DFSin ctDNA-defind subgroups (tog IMIIA popu1.ation)AtezoCfDNA- (n218)in a1.l ClDNA evaIuaNe stage IMllA patients mDFS was NR (atezo) vs 31 4 months (BSC) with an HR of 0 69 (95%C 0 53, 0 89)00-一Atezo.c<DNA* (*53) BSC. ctONA. (n2O4)1 QSqCt0 3 9 12 15 1 21 24 27 30 33 36 39 42 45 4 51 M 57MonthsCtDNA.Atezo(n21B)BSC (n204)mDFS. moNRNR HR (95%CI)0 72(0.52.100)ctDHA÷Atezo(M)BSC (M)mDFS. mo1917! HR (95%CI)061 (0 30.0 94)根据目前的全球多项指南推荐，免疫单药/联合化疗是非驱动基因突变晚期NSC1.C患者的标准方案。CSCO当前晚期NSC1.C一线治疗的标准模式仍是单免士化疗2021CSCO¾ai"因灾我即W1.NSC1.C免©治Uy2021CS8状NSC1.C免Ig治府再*>tMIIaMCOMnMMHWIVHBC*M08MOfVMMNSC1.CMta>1.¾(*PD11 E PMMl¾ (WD lI )(IAW) (VO1E 1fO<R WWUm 1» 49* 2AM)>IO) (IAfI)MBMtB A*B MVnKMTtMB / (IAiI)C<C<BM (1AM)MKMX>Mws mtnFi neoimw ce tt (>A)MQMM<MSMWmSKMM* StE."CE .0 (IAM)(IAfI)MMBVN>CICMJrknW*tW,1.gr S t VOW) (IAM) (FO-11 TFS 1-49* 0AW)UM4HnMt" / n*Q*(IAW)won (WMtMBfjftfTOW0tt (AM>mwt¾(Wo I1. moc<jbm TPstwwefJiMB(i) (1A«) IU*WMB2“ MM3队om (IMB)IUU/MOMurn (iAM)Mmmmxjvn(ia«)>帆<« po IPS> t) (IAW) B*UV1 (IAH) mMRK (IAW)mcs.y,(foii»1M><1A)PBrnF.<1A)ntt*.(IAA)晚期PD1.1惠嘉达NSCLC一线治疗：抗PDVPD L1般药gMff1.雕NSC1.C一绸幅:免配帧免疫联合化疗1.Keynote-189.407研究根据Keynote-189.407研究的最新数据，帕博利珠单抗联合化疗治疗驱动基因阴性的晚期腺癌患者5年OS率达19.4%,晚期鳞癌患者5年OS率18.4%,是晚期肺癌治疗的重大突破。双免治疗1、Checkmate227研究Checkmate227研究公布了5年随访数据，无论患者PD-1.1.表达水平如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免治疗均能带来持久且长期的生存获益。在PD-1.1.1%的患者中,双免对比化疗5年OS率为24%vs14%,HR=O.77;而在PD-1.1.<1%的患者中，双免疗效更加持久，19%vs7%,HR=0.65;足以体现双免治疗的优势,为患者去化疗治疗提供了可选项。CheckMate227:长期随访数据更新帕博利珠娥朽KnrMonWtvw*0M*KtvwonMr1.R04.1< 1%am5SOS5年。理5年。浮31.9%16.6%<M<f>H。）4年 OS21.3%auBaan 8” hOcf1.M-fMMijomaCtf n 人-Xwya帕NMIH1.帆一修竹南谷K> IlMttNUlC04IBttNSC1.CmtMttH-tiBAr>KUinffNSC1.CCheckMat227:幽武伊匹一统治疗5年时访ISIePD1.R4K5*OS5年。理23.2%2、Checkmate-91.A双免联合化疗对比单独化疗在PD-1.l阴性的患者中带来长生存改善,3年OS率为25%vs15%,HR0.67o但在PD-1.1.阳性患者中长生存没有差异，生存曲线交叉。以上研究结果或许意味着，双免治疗更适合PD-1.1.阴性的患者，PD-1.1.阳性患者采用免疫联合化疗获益更大。OSbyPD1.1expressionCheCkMate91.A：PD1.l « 1% B免疫联合策略：一线治疗晚期NSC1.C的长生存数据汇总免疫联合策略一线治疗晚期NSC1.C的长生存数据汇总免疫联合JAK抑制剂根据2022年WC1.C大会公布的一项II期临床研究结果显示，帕博利珠单抗联合Itacitinib（INCB039110,JAK抑制剂）一线治疗转移性PD-1.1.>50%的NSC1.C,12周客观缓解率（ORR）达到62%,中位PFS（mPFS）为23.4个月，实现了有意义且持续的ORR,有望成为未来的治疗趋势。PhU Study of Ptmbroittumab and IUcItInib for FCPM “ "SWic NSC1.C EprxM PDL12¾0%免疫联合PARP抑制剂2022年WC1.C大会公布的另一项II期临床研究，EGFR/A1.K野生型转移性NSC1.C一线接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗,初始治疗未发生疾病进展（PD）的患者随机至度伐利尤单抗联合奥拉帕利或度伐利尤单抗单药维持治疗，主要研究终点为PFSo经过9.6个月的中位随访，两组mPFS无统计学差异（HR0.76,p=0.074)o研究结果t(O-U ) D0ftm*F SfiM1.tlf 0*Fl.现计零意义(HK: 0 ”?0.W4).。»不用为 tM)mOSV4ffl. ffD>nmOS*iSnEEyDurva1.umabObpahbVSDurva1.umabAk>neasMaintenanceTherapyinMeUsUbcNSC1.C:OutcomesfromthePhase2ORIONStudycRN*-2mm,NMm则包朝血mntraNw我的龄除m5mwscMi(xMff<PCMravuHoocstmauMU免疫联合抗体偶联药物（ADC）TROPION-1.ung02Ib期研究采用DatopotamabDeruxtecan（DS-1062a,ADC）联合帕博利珠单抗土化疗的两药或三药联合治疗模式。TROPION-1.ung02:DatopotamabDerUXteCan联合帕博利珠单抗及含笆化 疗治疗晚期NSCLC的初步结果KeADao人d申W5(nMM(1.Wn.)7)i,ORfc (W5W) 81WmiD 4惟 WDCW9W%0Mcm*MpmHUM Mf1.utbtTfIpM* 蹿 I *f1.U)M.RWOZMfTIWWt (MKMU) “50%m*ff MMQZftMBOMtt >XU)研究结果表明，二联方案的安全性优于三联方案。三联方案的化疗相关毒副反应显著，二者的免疫相关毒副反应差别不明显。免疫联合ADC疗效令人鼓舞，二联方案一线治疗整体缓解率高达62%,三联方案ORR高达50%（未确认）。施幡活性双特异性抗体双特异性抗体,包括T细胞衔接双抗和以PD-I或PD-1.1.为基础的双重免疫通路调控的双抗。其中具有代表性的包括周彩存教授牵头的AK112-202研究，AK112（Ivonescimab,依沃西单抗）是IgG1.-ScFv结构的人源化抗PD-1/VEGF双特异性抗体，利用免疫协同抗血管生成策略，同时作用于PD-I和VEGF靶点，利用抗PD-I恢复免疫系统的抗肿瘤作用，协同抗VEGF阻断VEGF的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。AK112的I期临床研究结果表明，在PD-1.11%的初治患者（n二35）中，ORR为60%,DCR为97.1%o在PD-1.1>5O%的初治患者（n=13）中ORR高达76.9%,DCR为100%。由此可见,AK112在不同PD-1.1.表达患者中均显示出良好的疗效，有望通过该研究为更多NSC1.e患者提供一线治疗选择。目前III期临床试验已经启动，研究结果值得期待。AKII2单药治疗晚期NSC1.CIb研究o<(%93<P1)«0(455»3(?)nZX21K2)>1(45)0400)s>3>O(UO)结论1、免疫单药或联合化疗是驱动基因晚期NSC1.C一线治疗标准。2、PD-1.1.高表达者，免疫÷化疗改善长期生存。3、PD-1.1.阴性表达者，双免可以改善长期生长。4、新的免疫联合策略正在研究之中。参考文献1.Fe1.ipEzA1.torkiNzZhouC1eta1.Adjuvantatezo1.izumabafteradjuvantchemotherapyinresectedstageIB-IIIAnon-sma1.1.-ce1.1.1.ungcancer(IMpowerO1.O):arandomised,mu1.ticentre,open-1.abe1.,phase3tria1.pub1.ishedcorrectionappearsin1.ancet.2021Sep23;:.1.ancet.2021;398(10308):1344-1357.doi:10.1016/S0140-6736(21)02098-52FordePM,SpicerJz1.uS,eta1.NeoadjuvantNivo1.umabp1.usChemotherapyinResectab1.e1.ungCancer.NEng1.JMed.2022;386(21):1973-1985.doi:10.1056/NEJMoa2202170