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2022阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者脑白质病变的研究进展（全文）摘要阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者脑白质病变是一种常见的脑微观结构改变，其机制仍不明确，包括脑灌注下降、氧化应激、炎症损伤等。目前主要通过磁共振成像评价脑白质病变。OSAHS患者脑白质病变常表现为注意力不集中、执行能力下降、记忆力减退等认知功能障碍。早期持续气道正压通气可减轻部分OSAHS患者脑白质病变，改善其认知功能。进一步探讨OSAHS脑白质病变机制及其早期影像学特征,可望为早期干预提供靶点和证据。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（ObStrUCtiVes1.eepapneahypopneasyndrome,0SAHS）是指患者在睡眠过程中反复出现因上呼吸道塌陷而致氧饱和度降低、低氧血症、睡眠中断等一种呼吸睡眠性疾病11.据报道,我国成人OSAHS患病率为3.93%,男性多于女性2,2019年美国有2400万潜在的OSAHS患者未被诊断3z说明OSAHS是一种人群中常见的慢性疾病且其检出率有待提高。OSAHS患者长期夜间低氧血症及反复呼吸暂停会引起全身各系统功能紊乱，其中神经系统尤为明显，如脑白质病变、脑卒中、癫痫、认知障碍及阿尔茨海默病等40脑白质占人类脑组织体积50%,负责不同脑区之间的沟通51.当脑白质区域的中枢神经细胞受到损伤时，引起斑点状或斑片状弥漫性或融合性病变，即为脑白质病变，临床上常表现为认知功能下降、共济失调等症状，严重影响人们日常生活。OSHAS与脑白质病变之间存在显著相关性已经被多位学者证实6,7,8,9,100现就OSAHS患者脑白质病变可能机制、影像评价方法、临床表现及治疗与转归做一综述。一、OSAHS患者脑白质病变可能机制OSAHS会引起夜间彳氐氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱，而长期处于这些环境之中使脑部微血管及神经发生改变，继发脑白质病变。现有研究结果表明,OSAHS夜间低氧血症与脑白质病变明确相关10z其可能机制是低氧血症引起脑灌注不足、氧化应激及炎症损伤等导致脑白质病变。1.脑灌注不足：OSAHS患者夜间颅内血流动力学和氧饱和度会有很大变化11,呼吸暂停时脑血流速度逐渐增加，呼吸恢复正常时又急剧下降到基线以下12,故OSAHS患者大脑的血管薄弱部位可能会出现灌注不足。在人脑中，脑白质的血液供应几乎完全由细长的髓质动脉提供，特别在额叶，髓质动脉常与软脑膜动脉成直角，垂直穿过皮质层进入脑白质到达脑室旁区域。皮质下白质束由较短的皮质下动脉和髓动脉的短侧支供应5,这些动脉由于缺乏吻合和有效的侧支循环，易受到血流和压力变化的影响13,从解剖学角度解释了脑白质相较于其他脑组织区域更容易发生缺血的原因。止匕外，在慢性低灌注期间，异常活化的小胶质细胞也会通过C3-C3aR通路加重脑白质损伤141.少突胶质细胞前体细胞也易受大脑缺血缺氧影响，使少突胶质细胞的分化受到损害，从而损伤髓鞘导致脑白质病变151.一项动物实验结果表明，脑白质损伤中髓鞘比轴突受到的影响更大，并认为低灌注所致的髓鞘损伤是脑白质可塑性改变的潜在机制16oKUmar等17通过影像学观察得到相似的观点，并推测OSAHS患者脑白质病变中髓鞘损伤较重的原因可能与髓鞘对缺氧和低灌注的敏感性较强有关。2 .氧化应激：阻塞性睡眠呼吸暂停引起间歇性缺氧/复氧会导致氧化及抗氧化系统自我调节失衡，继发氧化应激反应180这种氧化应激会引起脂质过氧化、蛋白过氧化、DNA过氧化及炎性反应,最终导致内皮损伤19o已有研究结果表明，OSAHS患者的内皮损伤与这种氧化应激反应高度相关20,而血管内皮损伤又是脑白质病变发生发展的重要基础210故OSAHS患者的脑白质病变可能与氧化应激反应有关。氧化应激所致的血管损伤产生活性氧引起炎症和内皮细胞的激活18,导致内皮功能障碍。活性氧还可以与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，从而降低一氧化氮的生物利用圉221.一氧化氮的减少通常被认为是血管内皮损伤的标志230当一氧化氮下降时，血管顺应性随之下降，引起微血管血流不良，易出现深部和脑室周围脑白质病变111.除内皮损伤外，氧化应激还会使神经细胞发生变化。一项动物研究结果显示，长期间歇性缺氧会增加小鼠脑白质中钻（维生素B12的重要组成部分）的含量，钻的增加与内质网应激、髓鞘丢失和轴突损伤有关，也是脑白质病变原因之一24o另夕卜，Choi等25在50-79岁OSAHS患者中对比端粒长度及脑白质病变时发现，OSAHS与短端粒间存在显著的相互作用，增加了脑白质变化的风险，推测OSAHS患者夜间睡眠过程中反复缺氧/复氧使脑细胞长期处于线粒体代谢紊乱和氧化应激的环境中,导致端粒长度缩短加速，脑细胞寿命缩短，脑组织即表现为脑白质病变。3 .炎性损伤：OSAHS会引发患者体内炎性因子的激活18,如核因子KB(NFkB)介导的炎症通路被激活，并检测到NFkB激活的下游产物，包括肿瘤坏死因子白细胞介素6、白细胞介素8和细胞间黏附分子1,而这些炎性因子会损害动脉弹性，导致动脉粥样硬化，继发脑白质病变。Chen等26发现，OSAHS患者的白细胞总数及其亚群的早期凋亡随着脑白质病变的加重而明显增加，首次报道了OSAHS患者部分脑白质完整性损伤与全身炎症之间的关系，支持了OSAHS心血管并发症中炎性细胞因子介导的损伤可能部分导致脑白质完整性改变这一假说。另一项研究证明OSAHS缺氧参数与C反应蛋白、平均血小板体积、白质高信号(whitematterhypersigna1.zWMH)严重程度相关，由此推测炎性反应和血小板激活参与了OSAHS患者WMH的发病过程270此外，OSAHS患者的血管内皮损伤引起血脑屏障通透性改变，使血浆蛋白渗出到小动脉壁和脑血管周围间隙，吸引巨噬细胞在小动脉壁中积聚和纤维化，从而导致脑白质损伤H1.综上所述，OSAHS患者出现低氧血症后，由于脑白质区域血管的特殊解剖结构，引发脑白质区较早出现缺血缺氧，继而出现低灌注、氧化应激及炎性损伤，导致髓鞘损伤、内皮功能障碍及端粒缩短等改变,从而影响大脑的血管、神经功能，使脑白质区域营养及血液供应不足、细胞过早衰老凋亡、新生细胞数量减少，最终引起脑白质病变。二、OSAHS患者脑白质病变影像学评价1987年，Hachinski等28首次定义了在CT及MRI上发现的脑白质异常信号区域为"1.euko-araiosis",这种脑白质改变多发生在脑室周围及深部白质。由于MRI对软组织的敏感性高于CTf故脑白质病变多采用MRI进行观测和评价29,包括液体衰减反转恢复(f1.uidattenuatedinversionrecovery,F1.AIR磁共振弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI扩散张量成像(diffusiontensorimaging,DTI磁共振波谱学(magneticresonancespectroscopyzMRS)等MR1.序列。1. F1.AIR:F1.AIR序列是临床上发现脑白质病变最基础也是最常用的筛查手段3002013年，Kim等6通过F1.AIR序列发现中重度OSAHS是脑白质病变的独立危险因素(OR2.08,95%CI1.05-4.13),并指出额叶是OSAHS患者脑白质损害的好发部位，与额叶白质的血管特点相吻合50Pate1.等10通过F1.AIR序列进一步发现，OSAHS引起白质病变可能与夜间低氧血症有关，认为脑白质病变应被视为OSAHS脑血管并发症的一部分。Zacharias等8在一项有529人参与的研究中运用F1.A1.R序列发现，脑室周围额区以及背侧的脑白质区病变与呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex,AHI)及氧减指数的关联最强。但传统的F1.A1.R技术仅能对较大较明显的脑白质病变区域做出评价，且对于脑白质和灰质的分割手段不统一31,相信随着影像学技术的发展及分割技术的进步，最新的3D-F1.AIR技术32会带给我们新的发现。2. DWI:DWI主要用于评价生物组织中水分扩散的微观结构特征，提供脑组织中水分子运动的定性信息，能够很好地区分血管源性水肿和细胞毒性水肿。表观弥散系数(叩Parentdiffusioncoefficient,ADC)是一种在病理条件下改变的水分子扩散的定量测量。缺氧会导致ADC值降低，其原因是细胞肿胀和细胞外间隙体积减小，而ADC的增加与细胞体积的减小和细胞外空间体积的增加有关33o一项研究34发现，OSAHS患者双侧额叶白质区ADC值明显降低，且重度较轻中度OSAHS患者双侧丘脑ADe值降低明显,提示OSAHS患者的脑白质改变主要为细胞毒性水肿，且轻中度OSAHS患者还未导致严重的细胞损伤。通过DWI序列提示了早期干预OSAHS患者的重要意义，并为早期治疗提供靶点。3. DTI:DTI是一种MR1.成像技术，可通过测量四项参数：各向异性分数(fractiona1.anisotropy,FA径向扩散率(radia1.diffusivity轴向扩散率(a×ia1.diffusivityzAD)和平均弥散率(meandiffusivity,MD),来评估脑白质束的位置、方向及定量脑白质束的各向异性35,从而显示脑白质的细微结构变化。这些参数的变化均反映了脑白质的完整性36oDTI是目前评估OSAHS患者脑白质病变最常用的方法。已有多项研究结果表明,FA值下降和OSAHS的严重程度有关,程度越重，FA值越低,脑白质的损伤越大26,370此外，DTI还能发现其他序列尚不能发现的、较为早期的微观脑白质变化。轻度OSAHS患者的白质弥散率明显下降,提示早期轻度OSAHS患者脑白质已发生病变381Macey镣39通过对41例OSAHS患者进行颅脑DTI监测发现QSAHS患者脑白质纤维完整性降低，但尚无法区分白质损伤是髓鞘病变还是轴突病变引起。随后rKumar等17在对新诊断的OSAHS患者行进一步研究发现，OSAHS患者的整体径向（髓鞘）和轴向（轴突）弥散系数值与对照组相比均显著降低，表明OSAHS患者脑白质病变与髓鞘和轴突的损伤均有关联,这一观点在后来也被证实400DTI对白质微观结构病变的特异性较低，存在局限性，而新近发现神经突方向离散度和密度成像（neuriteorientationdispersionanddensityimaging）序列41在脑白质观测方面优于DTI序列，可望能更深入观测OSAHS患者的脑白质微观结构变化，为早期干预OSAHS患者脑白质病变提供客观证据。4. MRS:MRS是一种通过无创手段检测出活体脑组织代谢、生化变化以及定量分析脑内代谢物浓度的影像学技术，其中以氢质子为标志物的氢质子磁共振波谱成像较为常用42oKamba等43首次发现，中重度OSAHS患者脑白质中N-乙酰天冬氨酸/胆碱（NAA/Ch。）比值与正常对照组及轻度OSAHS患者差异均有统计学意义,而轻度OSAHS患者与正常对照组之间差异无统计学意义。A1.kan等44也得到了一样的结论,并从脑内代谢的角度解释了OSAHS患者细胞毒性水肿的原因。Kamba等45发现AHI与脑白质NAA/Cho比值呈负相关，而与年龄和心脏病无关(标准化偏回归系数=-0.417,P<0.0011一项动物研究结果显示,轻度的缺氧状态会引起小鼠脑白质完整性及代谢的改变，但轻度OSAHS患者是否存在脑代谢改变仍需进一步探索46oOSAHS患者额叶白质MRS显示NAA/Cho比值显著低于对照组，而DWI和T2上未见有明显变化,说明MRS对发现OSAHS患者隐匿脑改变有其优越性471.MRS可以较好地发现OSAHS患者早期脑组织变化，结合同步DTI序列，为早期干预提供依据。5.其他：除此之外，还有一些OSAHS患者脑白质病变的评价方法。如Tore1.1.i48/用基于体素的形态学测量voxe1.-basedmorphometry)研究脑白质体积变化发现,与健康对照相比，OSAHS患者的右侧藏叶内有两个脑白质体积减小的区域。T1.成像也提示患有OSAHS的儿童在额叶、顶叶和枕叶区域中观察到脑白质体积减小490在对血管的反应性评价中，OSAHS患者的屏气指数在脑白质病变区存在相关性50oTumma1.a等7通过磁化转移(magnetizationtransfer)在新诊断的、未接受过治疗的OSAHS受试者中发现，OSAHS受试者多个大脑部位，包括上额叶及下额叶腹内侧前额叶皮质和附近白质、中额叶白质等部分脑白质磁化转移率与AHI指数之间呈负相关，提示磁化转移在评价OSAHS对髓鞘完整性的影响、监测白质完整性如何随疾病进展而变化和观察干预措施对OSAHS患者以及其他神经系统疾病的有效性方面发挥重要作用。但这些研究的规模较小，存在一定的局限性，后期还需要大量的研究来证实其结果的真实性及可靠性。三、OSAHS患者脑白质病变临床表现OSAHS患者常表现为夜间打鼾且鼾声不规律，反复出现呼吸暂停及觉醒或自觉憋气、夜尿增多、晨起头痛、口干、白天嗜睡明显、记忆力下降等症状11.据报道,在OSAHS患者群中91%存在脑室周围高信号，66%有皮质下白质病变51,其涉及的脑白质纤维改变几乎涵盖了所有3种主要纤维（包括同侧大脑半球连合纤维、月并版体联络纤维及大脑皮质向皮质下投射纤维）52,说明OSAHS人群中脑白质病变并不少见且影响范围广泛。研究发现，脑白质病变与呼吸功能下降、心脑血管疾病的发生以及脑组织体积下降之间存在显著关联53o脑白质病变患者脑卒中的发病率是正常人的2倍29,OSAHS脑白质病变还是轻度缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作的独立危险因素10,且脑卒中的治疗效果及预后与脑白质病变的体积密切相关54o除脑部缺血性损伤，OSAHS脑白质病变与心血管疾病之间的关系也在不断探讨。彳氐氧血症、高碳酸血症相关的交感神经激活是导致OSAHS与高血压之间互为因果的关键病理生理机制55,而交感神经激活所致的心率变异性现已被证明与OSAHS患者脑白质病变相关56o最近的一项研究57结果显示，OSAHS患者脑白质病变可能损害了控制参与自主神经调节的区域，继发自主神经功能紊乱，进一步引起氧饱和度下降率增加，加重OSAHS夜间低氧血症、诱导顽固性高血压发生58,给人类的大脑造成巨大的创伤。OSAHS患者引起的脑白质病变还与日间嗜睡明确相关59o运用DTI发现，与没有日间嗜睡的OSAHS患者相比，存在日间嗜睡患者的MD增加，提示了脑白质病变。此外，OSAHS患者脑白质病变会导致认知功能下降。一项荟萃分析结果显示，与健康对照相比，OSAHS个体在语言学习、语言识别、视觉空间即时回忆和视觉空间延迟回忆方面均存在障碍60oK。等61研究发现，与健康对照相比，未经治疗的OSAHS患者右侧钩状束的FA值与OSAHS患者的注意力和工作记忆以及视觉空间记忆的表现显著相关。Zhang等62还发现OSAHS患者前脱眠体区域白质完整性的损伤与前瞻性记忆和持续注意力较差有关。OSAHS患者焦虑、抑郁心境的发病率也很高63,而在患有焦虑抑郁和认知障碍的老年人中，如果合并OSAHS,那么患者的情景记忆力受损会较为严重，这可能与脑白质的损害有关64o在一项关于不同性别OSAHS患者的比较中发现，女性特有的脑白质结构变化会表现出更严重的日间嗜睡、焦虑和抑郁水平，以及睡眠质量下降65o由此可见，若任由脑白质病变的发展将会严重影响OSAHS患者的生活质量加重家庭及社会的负担。四、OSAHS患者脑白质病变的治疗与转归OSAHS患者主要的治疗方法包括生活方式转变（如减重、合理控制饮食、戒烟限酒、侧卧位睡眠等持续正压通气（Continueouspositiveairwaypressure,CPAP1口腔矫正器、手术治疗以及药物治疗等方法660其中CPAP已被证明在治疗脑白质病变方面具有显著的治疗效果。Castronovo等67通过对17例OSAHS患者进行治疗前后的评估，结果发现治疗前OSAHS患者大多数认知区域损伤、情绪改变和嗜睡与脑白质病变有关，但CPAP治疗3个月后脑白质病变仅有微小的恢复，然而治疗12个月后之前观察到所有受影响区域的脑白质异常几乎完全逆转，且患者的记忆力、注意力和执行功能也得到了显著的改善。Sa1.sone等68发现经CPAP治疗3个月后，正常外观的脏脏体、内囊等主要纤维束FA和AD显著增加，与之相关的认知功能也有了相应的改善，提示不可见的脑白质改变通过更短时间的CPAP治疗也会有很好的效果，强调了早期治疗的重要性。但也有研究结果显示，OSAHS患者脑白质变化引起的嗜睡并不能随着CPAP的治疗而完全恢复，其原因可能是间歇性缺血缺氧导致具有很小再生能力的中枢神经系统髓鞘形成细胞一一少突胶质细胞出现了不可逆损伤,而这些损伤正是OSAHS患者仍遗留部分嗜睡的原因58o一项荟萃研究发现，在使用CPAP治疗一段时间后,可以恢复OSAHS患者的部分认知功能,但仍有一些认知功能（如注意力）的损伤是不可逆的620Owen等69研究结果表明，CPAP治疗对OSAHS患者具有保护作用但不能防止髓鞘丢失，也间接揭示了OSAHS患者经CPAP治疗后部分白质不能完全恢复的原因。此外，中药加味涤痰汤被认为能够减轻OSAHS患者的氧化应激和炎性反应70,但能否改善脑白质病变还需要继续完善相关研究来证明。五、总结OSAHS引起的脑白质病变是一种较为常见的中枢神经系统疾病，OSAHS通过间歇性缺氧产生低灌注、氧化应激及炎性反应，诱导自主神经功能紊乱、内皮细胞损伤、动脉粥样硬化等，从而影响脑白质区域血液及营养的供应、加速神经细胞衰老凋亡，最终引发脑白质区域病变。目前临床上常用F1.AIR、DTI及MRS等MR1.序列进行脑白质结构及脑代谢的评估。OSAHS脑白质病变会导致患者认知功能下降、增加心脑血管疾病的发生率,进一步对OSAHS患者的生理和心理造成巨大影响，加重个人及社会负担。深入研究OSAHS患者脑白质病变的机制，寻求其生物标志物，开发核磁共振评价新序列，为早期发现和干预OSAHS患者脑白质病变提供靶点及客观证据，是我们今后工作的重点方向。