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2022间质性肺疾病合并肺癌的研究进展(全文)间质曲市疾病(I1.D)合并肺癌越来越受到关注，I1.D是肺癌发生的独立危险因素，两者有共同的促纤维化和促癌的病理生理机制，因此不只是共病。本文对间质性肺疾病合并肺癌的流行病学、发病机制、治疗(包括手术、化疗、放疗)后的获益、急性加重的发生率和危险因素等进行了综述。旨在提高临床医师对间质性肺疾病合并肺癌的认识及诊疗水平，加强个体化管理，改善患者生存质量。间质，的市疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率越来越高，研究显示，I1.D发生肺癌(1.ungcancer,1.C)的风险约为10%20%1，是正常人群的3.57.3倍。肺癌大多是在I1.D之后诊断的，但也有汇总分析表明1.C诊断时，I1.D发病率为2.4%10.9%2.因此，1.C-I1.D越来越受到关注。一.I1.D-1.C的流行病学特点1.特发性肺纤维化(IPF)合并肺癌(IPF-1.C):是临床最常见的纤维化性I1.D,是肺癌发生的独立危险因素，Yoo等总结IPF-1.C的累积发病率在1年、3年、5年、10年分别为1.1%、8.7%.15.9%、31.1%,发病密度为32.6/1000人年,IPF发生肺癌的中位间隔是38个月,平均存活时间缩短为1.61.7年。在一项4672例IPF伴发非小细胞肺癌(non-sma1.1.ce1.1.1.ungcancer,NSC1.C)的研究中发现,I期、II期、I期和IV期患者分另U占42.7%、14.9%、22.5%和13.3%。IPF-1.C的组织学亚型依次为鳞癌（37.82%）、腺癌（30.79%）、未分化小细胞肺癌（20.48%）、大细胞肺癌（5.21%）%男性、年龄、吸烟包年数和FVC的快速下降与肺癌发展独立相关。2.其他I1.D-1.C:其他I1.D中肺癌风险的数据很难统计，因为某些I1.D与吸烟或接触致癌物密切相关。一项回顾性研究报告了在平均67.4个月的结缔组织病相关间质曲市疾病:CTD-I1.D）患者中，肺癌的发生率为5.5%,1、3和5年累计发病率分别为0,1.8%和2.9%2。研究发现,肺癌是最常见的硬皮病（SSC）相关癌症,对SSc-1.C患者进行尸检发现肺癌原发病变均在I1.D基础上发生5】。特发性炎症性肌病（M）可以表现为副肿瘤综合征，但是合并I1.D的IIM患者发生恶性肿瘤的风险显著降低，但I1.D作为IIM恶附中瘤保护因子的发病机制尚不清楚6。在职业性I1.D中，矽肺是肺癌的危险因素，同时吸烟显著增加矽肺患者的肺癌风险，RR由2.37上升至4.47。石棉肺中33%的患者有吸烟和石棉双重暴露。结节病的数据存在争议，一项荟萃分析表明，结节病最初与1.C风险增加无关，但在诊断后5年风险增加，RR为1.53,随后风险降低，并在10年后RR降为0.48。关于过敏性肺炎（HP）,日本的一项研究发现在104名HP患者中有11例发生肺癌，均为吸烟者，其中7名患者肺活检为寻常型间质性肺炎（U1.P）8。因此一旦临床明确诊断I1.D后建议密切随访，注意早期肿瘤的筛查。二.I1.D-1.C的发病机制在IPF-IC研究中发现，肺癌通常发生在纤维化区域或附近，一般认为组织损伤后的异常修复是IPF患者发生癌症的原因9。分子技术的进展也提供了遗传学和表观遗传学水平的证据，异常的基因表达或信号通路激活、DNA甲基化和组蛋白修饰是IPF和癌症的共有机制11。】。1.遗传学：大规模全基因组关联研究表明，几乎三分之一IPF的进展可以用MUC5Bs端粒酶和表面活性相关基因来解释Si】。特定种系突变对IPF和肺癌都有预测作用，使得癌基因和抑癌基因失衡，最终导致肺纤维化中的癌变。某些在IPF发生和发展过程中起重要作用的基因突变在1.C中也有出现。表面活性蛋白基因SFTPA2功能性突变（单碱基取代密码子198和231）及SFTPA1.（p.Trp211Arg）的错义突变导致内质网应激和细胞凋亡，与IPF合并腺癌相关12。家族性IPF与端粒酶复合物TERT（端粒酶逆转录酶）和TERC（端粒酶RNA组分）的突变、端粒缩短、端粒功能失调有关，另有研究表明，端粒延长的患者患肺癌的风险增加，短端粒或长端粒是否易患肺癌和IPF尚不清楚，细胞特异性决定了端粒长度和端粒酶功能的差异模式，从而倾向于不同的表型B1.。P53、KARS、BRAFxMET、p21在IPF或IPF-1.C患者肺组织中的突变和表达改变见表11415,而且BRAF抑制剂已经被用于指导肺癌患者的治疗16。表1IPF和肺癌之间常见的遗传和我观遗传机制分子证据遗传学SFTPAkSFTPAZIPF和1.C家系中的种系突变TERTIPF-1.C患者的种系突变MET,BIMEIPF-I£肺组织中发现突变KRAS在IPFJC肺组织中上潮p53IPF和IPF肺组织中突变和上调P2IIPF和IPF肺组织中突变表观遗传学rniR-21.在IPF和1.C组织样本中上调1.et-7d在IPF下调/在1.C下相或上调niR-29在IPF和1.C肺组织中下调2.表观遗传学：全基因组甲基化分析显示在IPF和肺癌样本中有相似的甲基化谱。这两种疾病都代表了由于潜在的随机表观遗传变化而加速衰老过程的模式某些非编码RNA的异常表达对纤维化和癌变都有作用。miR-21介导肺成纤维细胞的活化和肺纤维化，NSC1.C中的miR-21.miR-155表达增加与生存率低和肿瘤复发有关117】。已知与发育途径相关的几种miRs如1.et-7d和miR-29在IPF及肺癌组织中的表达改变见表乂地193.信号传导通路：包括Wnt-catenin,转化生长因子平、磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B和酪氨酸激酶等多种信号传导通路的异常激活参与了IPF和1.C的发病过程12。这些异常活化的信号过度表达其靶基因，参与癌症侵袭、肺重塑和上皮细胞-间充质转化，PI3K抑制剂已用于IPF和肺癌的治疗20,21。酪氨酸激酶信号作为参与细胞生长、分化、黏附、凋亡和血管生成的关键调节途径，诱导成纤维细胞分泌细胞外基质(ECM)和生长因子，同时参与肿瘤细胞的生长、血管和淋巴管的生成，与癌症和纤维化的发生和发展均有关22。近年来免疫检查点抑制剂(IQS)广泛用于晚期NSC1.C的一线治疗，研究发现，在IPF肺组织中细胞程序性死亡配体1(PD-1.1.)表达阳性且患者血清中SPD-1.1.的浓度也显著升高，目前认为CD4÷T细胞通过产生I1.-17A和TGF-1.促进IPF和肺癌发生发展23。4.细胞衰老和上皮细胞-间充质转化(EMT):衰老是IPF和肺癌发病机制的核心。实验表明，来自IPF患者的肺成纤维细胞和上皮细胞都获得了与衰老相关的分泌表型，该表型抵抗凋亡并过量产生促纤维化介质24。然而，在癌症中细胞衰老的作用是有争议的。一方面，细胞衰老可以限制细胞的复制能力，并最终防止恶，的中瘤的增殖25。另一方面，衰老的成纤维细胞可能通过分泌某些生长因子和细胞因子而促进癌性上皮细胞化生26。有学者从人肺组织分离的成纤维细胞中，发现高表达-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞具有异质表型，除了很强的ECM合成功能，还能促进EMToTGF-beta介导的EMT可能参与了IPF病程中肺癌的发生、发展27,28。三、I1.D患者结节的管理I1.D-1.C大多是在HRCT随访中发现结节增大而诊断。结节的平均倍增时间为77d,64%发生在下叶，53%发生在纤维化/健康组织界面，31.8%发生在纤维化区域29。Jeon等发现55%93%的I1.D病例中出现纵隔淋巴结反应性增大，单纯通过HRCT来判断肿瘤的良恶性及其纵隔淋巴结是否转移是很困难的而PET-CT相对于HRCT的特异性增力R91%:47%),诊断准确率从14%提高到33%30zPET-CT可以作为I1.D-1.C患者纵隔淋巴结分期的术前评估。对于直径8mm的肺部结节，建议每36个月复查HRCTf如果结节进展,建议完善PET-CT扫描。对于直径8mm的结节,强烈建议PET-CT扫描，如果提示肿瘤病变，建议选用创伤最低的方法诊断，例如经胸穿刺活检(TTNB)或者超声引导下经支气管针吸活检(EBUS-TBNa)。如果患者不适合活检，建议多学科讨论，以制定个性化的治疗方法2。四.I1.D-1.C患者的治疗1.外科治疗：由于癌症复发和术后急性加重(acuteexacerbation,AE),I1.D-1.C患者围手术期并发症和病死率较高，长期预后差。日本一项大规模队列研究发现，I1.D-1.C患者术后不良事件主要发生在第10天，发生率为9.3%,病死率为43.9%,有35.6%患者在30d内死于AE。因此不主张积极的手术干预。目前认为手术操作、男性、术前应用激素、AE病史、K1.-6水平、UIP型、FVC%下降等是术后AE的独立危险因素31。对于接受手术的患者，有大型队列研究比较了1763例I1.D-1.C和单纯1.C患者术后五年生存率：IA期、IB期、HA期、HB期、InA期、InB期和IV期五年生存率分别为59%:86.8%,42%:73.9%,43%:61.6%.29%:49.8%、25%:40.9%、17%:27.8%.17%:27.9%o多变量分析显示，手术类型、预测肺活量百分比和肿瘤位置是生存的独立预测因素，肺叶切除/全肺切除术导致AE-I1.D发生的概率是楔形切除术的5.7倍32o关于预防性抗纤维化治疗和术后不良事件之间的关系，目前尚未达成共识。研究认为，毗非尼酮能够降低围手术期病死率和急性加重风险133。Iwata等134比较了术前接受口比非尼酮治疗的31例患者与未接受治疗的19例患者,AE4PF发生率在术后30d内分别为0.0%:10.5%(P=0.07),在术后90d为3.2%:21.1%(A0.04)建议要严格筛选I1.D-1.C手术患者，谨慎选择手术时机及切除范围，仔细评估早期AE诱发的死亡风险和晚期肿瘤复发的风险，可以通过预防性抗纤维化治疗降低术后不良事件的发生。2.化疗：对于I1.D-1.C患者化疗效果的评估研究较少，最近的一项涵盖了七项研究的荟萃分析显示，I1.D-1.C患者化疗的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为41.3%、疾病控制率(diseasecontro1.rate,DCR)为77.7%,无进展生存期(progression-freesurviva1.,PFS)是4.4个月，总生存期(Overa1.1.SUrViVa1.,0S)是8.5个月135。因为I1.D是独立的预后不良因素，PFS的RR为2.33,OS的RR为2.8736。Kenmotsu等前瞻性研究发现,卡柏联合紫杉醇治疗I1.D-NSC1.C总有效率为38%,AE-I1.D的发生率为4.3%9.5%,UIP型比非UIP型更容易出现AE(30%:8%,P=O.005)o长春瑞滨或紫杉醇AE发生率相对较低(0和3%),顺粕或卡粕相当(10%和13%),多西他赛(28%)和依托泊苜(24%)则较高37。卡粕联合白蛋白紫杉醇AE发生率为0-8.3%,与不合并肺癌的I1.D患者在自然进程下的AE发生率(8.5%)近似38,39。CoStabe1.等4。发现,应用尼达尼布治疗的FVC<70%的IPF患者，AE发生率降低(7.7%:14.9%)。Otsubo等的目前正在评估尼达尼布在预防卡箱联合白蛋白紫杉醇引起的AE中的作用，结果令人期待。目前大多数研究很少探索最佳二线治疗方案。回顾性研究发现二线治疗培美曲塞相关的药物，阳市损伤发生率J1.D组和非I1.D组分别为12%、1.1%42。在接受多西他赛单药二线治疗的患者中,AE-I1.D的发生率为14.3%43对于小细胞肺癌(SC1.C)合并I1.D的患者，Naccache汇总了三项研究，47例患者接受卡箱-依托泊昔化疗，33例患者接受嫡白-依托泊昔化疗，ORR和DCR分另U为62.5%;88.2%、75%;94%,PFS为4.5-5.5个月，OS为79个月2。因此，临床医师应该谨慎选择化疗方案，仔细评估化疗药物的获益及风险，尤其对UIP型患者，化疗时需要密切监测以防AE-I1.D的发生。3.靶向治疗肺癌靶向治疗已经成为NSC1.C的一线治疗，在亚洲NSC1.C患者中EGFR突变最常见，约占50%,Kras(8%10%)、A1.K(3%5%)、ROS1.(2%3%)、HER2(2%3%)、RET(I%2%)、BRAF(0.5%1%)然而在I1.D-NSC1.C中，基因突变率是显著降低的，伴或不伴I1.D的NSC1.C患者的EGFR基因突变率,为0-5.8%:24.3%47%2。Guyard等145分析了来自I1.D-NSC1.C患者的27个样本中22个癌症相关的基因位点，发现13个基因的41个突变和1个EGFR扩增，没有发现A1.K和ROS1.突变。随着接受靶向治疗的患者数量增加，药物，阳市损伤越来越受到临床重视。回顾性分析发现,吉非替尼和厄洛替尼作为常用的EGFR-TKIJ1.D的RR为1.53其中1.5%的患者发生吉非替尼相关的I1.D,0.9%的患者发生厄洛替尼相关的I1.D1.亚洲人群比非亚洲人群更易发生EGFR-TKI相关I1.D(2.5%:0.9%)。有I1.D基础的患者,吉非替尼诱导AE发生率显著升高(13.9%:3.8%,A0.013)t470在接受A1.K-TK1.治疗的NSC1.C患者中，发现3级和4级I1.D的发生率为2.5%48。Pe1.1.egrin。等149统计赛瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼治疗期间肺部AE发生率分别为1.1%、2.6%和1.8%。65%的病例为3级或4级事件，病死率为9%149,50这提示我们应用靶向药物需谨慎。4.免疫治疗：ICIs相关肺炎(CIP)是免疫治疗相关不良反应中最常见的死亡原因，发生率28.0%,从开始治疗到发生I1.D的中位时间为2.3(0.227.4)个月。QP的影像学表现为机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、弥漫性M泡损伤、过敏性肺炎等Qi】。文献报道应用Niv。IUmab治疗的I1.D-NSC1.C患者CIP发生率较未合并I1.D的患者高,两组RR为27%:13%(A0.078)°I1.D-NSC1.C组总的和严重的nivo1.umab相关肺炎的发生率显著高于未合并I1.D缄31%:12%,A0.014,19%:5%,氏0.022)52。抗纤维化治疗是否减低ICIs相关的I1.D急性加重，临床上还需要更多的前瞻性研究。1例I1.D-NSC1.C患者在先后接受帕博利珠单抗和阿特利珠单抗治疗后都发生了QP,后加用尼达尼布作为补充治疗,再次应用阿特利珠单抗治疗，没有发生AE-I1.D（53Io5.IPF和肺癌相关分子和靶向药物的发展现状：目前正在研发的多种抗IPF的药物，如抗趋化因子配体2（CC1.2）抗体、半乳糖凝集素-3抑制剂、TGF抑制剂等，也正在针对NSC1.C进行临床研究54。还有一类新型抗IPF药物mTOR激酶抑制剂GSK-2126458,正在进行针对晚期实体瘤的研究（表2）。表2IPF和肺癌相关分了及把向药物的发展现状药物IPF1.C抗CC1.2抗体Car1.ua1.（U期临床研究完成）11对NSC1.C患并行脸床附研究牛乳箱凝集素-3抑制剂TD139（1/11期隘床试脸完成）$1对NSC1.C想并行啮床前研究TCFB抑制剂Frco1.imumab（1期临床试袁完成）针对NSC1.C患的I/U期临床试验区停1.PARI1.MiiiWBMS-986020（U期幅床试验完成）临床前研究mTOH抑制剂GSK-2126458（I期就床试脸完成）晚期实体检的研究Autu1.axin抑制剂C1.PGI690（U期临床试验完成）临床前研究血管抑制剂四硫用取盘（I/11期临床试验完成）四破钿取盐（舒封NSc1.C招然I期患并）Wm途在抑制剂临床前研究VUmicUmUd"1月NSC1.C患齐的1期临床试验完成）林丁MUCI的疗法抗临床的研究）Mw1.免疫原（1.,B1.P25:计对NSC1.C患苦的BI期临床试货完成）Notch途径抑制剂Artc»unatc（临床前研究）Kova1.pituzumd1.（已批准用于小细胞肺膈）Shh途径抑制剂ViMnOdCgib（Ib期临球试9完成）针对Nse1.C患者行幅床前研究由于大多数肺癌的药物临床试验均排除了I1.D患者，因此抗癌药物治疗I1.D-1.C的研究还在起步阶段。多效药物PI3KmTOR抑制齐IOmipa1.isib,作为一种抗癌药物，在肺纤维化实验模型中显示出抗纤维化作用，正在人体试验中进行评估55。Wnt途径抑制剂Vantictumab已在NSC1.C中进行了工期试验，在肺纤维化中也进行了临床前研究56,其他相关分子和靶向药物的研究现状见表2。6.放疗：日本的一项调查显示临床医师对I1.D-1.C病例的放射治疗并非持积极态度，因为有7.5%的I1.D-1.C患者接受放疗后发生了AE-I1.D,病死率为20.0%,尤其对于IPF-1.C患者来说，放疗也可能是有害的57】。研究认为宿主因素（50岁，吸烟，I1.D、慢阻肺、自身免疫性疾病)、遗传因素、位于下肺的肿瘤、同步化疗、照射剂量、体积、放疗技术计量分割等通常会增加放射性肺损伤(radiation-induced1.unginjury,RI1.I)的风险58。临床上较为常用的照射剂量学因子有V5、V20和Dmean,当V20<30%35%、V5<65%,Dmean<2023Gy,RnJ发生的风险降低59。Graham等前瞻性研究发现，当V20<22%时，无RP发生；在22%31%时，8%的患者发生2级RP;在32%40%时发生3级以上的RP;>40%时，35级RP发生率为23%to有学者在动物实验中发现尼达尼布可以减少辐射诱导的纤维化、间质性水肿和血管炎61。在常规放疗之外，立体定向放射治疗(stereotacticradio-therapy,SBRT),在过去10年中已经成为不能手术的I期NSC1.C的重要选择。G1.ick等学者发现，在接受SBRT治疗的患者中J1.D-1.C组较非I1.D-1.C组RI1.I发生率显著升高，其中2级放射性肺炎的发生率分别为20.5%和5.8%(P<0.01),3级的分别为10.3%和1.0%(P<0.01),I1.D患者中的中位生存期为27.4个月，非I1.D患者为34.8个月62。有学者进行回顾性研究评估I1.D-1.C患者行碳离子放射治疗的安全性,发现患者3年和5年的总生存率分别为46.3%和30.4%(I期为57.2%和42.4%),且与接受SBRT治疗的患者相比AE发生率较低63。五、小结与展望综上所述，I1.D患者建议36个月进行HRCT随访，选用创伤最低的检查方法，及早发现合并肺癌的共病患者，因为早期诊断才是选择治疗方法的基石。对于I1.D-1.C的治疗必须进行MDT评估，谨慎选择手术患者。不管是特定的抗癌药物或者处于研究中的抗纤维化药物，作为共病患者的治疗，还需要更多的前瞻性研究来证实。