2022首创免激素止吐方案解读（全文）.docx

2022首创免激素止吐方案解读（全文）一、重要概念化疗药物的致吐等级抗肿瘤药物的发展经过了三个阶段，首先是细胞毒药物（化疗），然后靶向治疗药物迅猛发展，如今发展到免疫治疗药物。化疗药物的致吐风险较高，而靶向、免疫药物致吐风险相对较低。虽然现在有很多靶向、免疫药物,但化疗药物仍然是抗癌治疗的基石尤其对于结直肠癌患者，大部分都需要使用化疗药物。在上世纪80-90年代，癌症患者的病床都标配有盆、桶等，这与化疗药物的致吐分不开。在普通民众看来，化疗就意味着恶心、呕吐、脱发等，对化疗产生恐惧感。随着止吐药物的发展，化疗药物导致的恶心呕吐发生率在下降，患者对化疗的恐惧程度也在下降。目前，国际上根据患者发生呕吐的风险，将化疗药物分为4个致吐等级，轻微致吐风险（呕吐发生风险10%）、轻度致吐风险（呕吐发生风险10%-30%）、中度致吐风险（呕吐发生风险30%-90%）、高度致吐风险（呕吐发生风险90%）,这种止吐等级的分法也适用于靶向、免疫药物。致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH（高度致吐风险）>90%MODERATE（中度致吐风险）30-90%1.OW（轻度致吐风险）10-30%MINIMA1.（轻微致吐风险）<10%化疗相关的恶心呕吐的分类使用化疗药物第1天内（0-24小时）发生的呕吐，称为急性呕吐。之后连续观察4天（25-120小时），这期间发生的呕吐为迟发性呕吐。二.常用止吐药物分类化疗药物致吐的机制主要分为外周机制、中枢机制。外周机制是化疗药物损伤胃肠道粘膜，导致释放5-HT3类递质，传递到呕吐中枢引起呕吐反射；中枢机制是胃肠道粘膜释放的另一类NK-I递质，传递到高级皮质中枢，导致中枢性致吐。基于上述的致吐机制，目前最常用的止吐药物有5-HT3受体阻滞剂，如帕洛诺司琼、昂丹司琼、托烷司琼；以及NK-I受体阻滞剂，如阿瑞匹坦、福沙匹坦。此外，其他常用的止吐药物有糖皮质激素、奥氮平、甲氧氯普胺等。三.中致吐化疗止吐方案ASCO止吐指南推荐，中致吐化疗方案的止吐选择为5-HT3受体拮抗剂+地塞米松（D1.）;包含奥沙利柏等有明显延迟性恶心呕吐的药物时，选择5-HT3受体拮抗剂+地塞米松（D1-3）。在实际的临床应用中，发现地塞米松非常容易引起血糖波动，而且指南中推荐使用高剂量的地塞米松，会引起较多的副作用。四.研究介绍研究背景结直肠癌是全国第二、世界第三常见的恶性肿瘤，而FO1.FOX方案是结直肠癌常用的治疗方案。地塞米松是一类重要且临床广泛使用的止吐药物，ASCO指南及CSCO指南均推荐地塞米松与其他药物联合使用，用于中度至高度致吐性化疗方案的止吐治疗。但是，地塞米松会引起广泛的不良反应，包括血糖异常、失眠（45%）、胃肠道症状（27%）、躁动（25%）、食欲增加（18%）、体重增加（17%）等。而且地塞米松是一种免疫抑制剂，常用于自身免疫性性疾病。此外，目前没有足够证据表明,当免疫检查点抑制剂与化疗联合使用时，在止吐方案中应避免使用皮质类固醇。邓艳红教授团队思考，在使用NK-I受体抑制剂（阿瑞匹坦）的情况下，是否可以免去地塞米松的使用，同时达到满意的止吐效果。研究方案设计研究入组18-70岁，既往没有接受过任何化疗、计划采用mF01.F0X6方案治疗的结直肠癌患者，随机（1:1）分至试验组、对照组。试验组采用阿瑞匹坦（第1天125mg,第2-3天80mg）+帕洛诺司琼（第1天0.25mg）,对照组采用地塞米松（第1天：1.Omg,第2-3天5mg）+帕洛诺司琼（第1天0.25mg）。主要终点是完全缓解率（CR）,定义为在化疗开始的整个阶段（0-120小时）没有呕吐且没有使用解救药物。研究假设双侧为5%,为90%,试验组较对照组CR率提高13%o次要终点为急性期（0-24小时）和延迟期（25-120小时）的CRx恶心评分、首次呕吐发作或使用解救药物的时间、解救药物的频率和止吐治疗的不良反应。纳入人群2017年9月1日-2019年10月23日期间，研究共纳入320例患者,其中315例纳入分析评估。315位纳入分析的患者中，试验组160例，对照组155例。基线特征两组之间患者年龄、性别、BM1.指数、家族史、化疗强度、治疗类型等基线水平相当。研究还收集了是否易醉、妊娠反应等容易导致恶心呕吐的其他基线特征数据。研究结果在整个研究阶谶0-120小时）,试验组CR率显著优于对照组（88.8%vs74.2%,P=0.0010）;在延迟期（25-120小时），试验组CR率也显著优于对照组（90.6%vs75.5%,P<0.0001）。在急性期（0-24小时），两组CR率无显著差异（93.8%vs93.5%,P=0.94）o亚组分析显示，女性、年龄小于45岁、易醉、对气味敏感的患者以及接受新辅助化疗的患者可能从试验组获益更多。研究结果显示，试验组的治疗失败时间显著优于对照组；两组之间临床显著恶心的持续时间没有显著差异两组的解救药物使用天数没有显著差异。不良反应方面，对照组患者报告的失眠、消化不良和潮红的持续时间显著高于试验组。研究还分析了外周血淋巴细胞亚群下降各组的下降比例,包括淋巴细胞总数、CD3+T细胞、CD3÷CD4+T细胞、CD3+CD8+T细胞、B细胞、NK细胞等。研究观察到，第一周期化疗前后，对照组中B细胞下降的频数较试验组多，但未达到统计学差异(58.6%vs45%,P=0.06),但趋势明显。研究还收集了患者的血糖情况,包括糖化血红蛋白等相关数据不完整，没有在发表的文章中报道，未来可能会进一步研究。研究结论在接受中致吐化疗方案的患者中阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼在预防化疗相关的恶心呕吐方面优于地塞米松联合帕洛诺司琼。在化疗联合免疫治疗方案的止吐治疗中，地塞米松可考虑减免。有研究认为地塞米松有潜在可能会影响免疫治疗疗效，但目前没有形成定论。五、问答邓艳红教授表示，专业医生应该充分了解化疗相关的恶心呕吐，尤其是刚进入肿瘤领域的年轻医生，建议详细学习该研究的全文，了解指南推荐的止吐药物选择。对于患者而言，应克服对化疗的恐惧心理，正确认识到化疗药物、止吐药物在不断进步。邓艳红教授建议，患者应准确记录治疗后的不良反应发生及对自身的影响，如实向医生报告，以便医生更加精准地调整药物使用。邓艳红教授表示，未来对于难治性的恶心呕吐还需要做更多的工作。例如，化疗引起呕吐的发生率在下降，但恶心的发生率还是很高，减少恶心的发生是未来药物研发的重点。此外，止吐药物的研发也是抗肿瘤药物研发的重要部分。希望随着药物研发的深入，未来的新型药物能解决患者的实际问题，使患者轻松地进行抗肿瘤治疗,既能提高疗效,也不影响患者的生活质量，下面通过两个代表性的问题结束本次领读。Q1.：去掉地塞米松的治疗方案有没有导致过敏反应的增加？邓艳红教授表示该研究数据显示两组的过敏反应发生率无差异去掉地塞米松没有导致过敏反应的发生率增加。但该研究使用的化疗药物导致过敏反应的发生率本来就很低，如5-氟尿口密陡、奥沙利钳等。如果是联合靶向、免疫药物等大分子的抗体蛋白，尤其是鼠源性的大分子蛋白，引起的过敏反应可能会比化疗药物更多。所以需要进一步研究，以确定去掉地塞米松对过敏反应的影响。Q2:对于高致吐风险级别的化疗药物，如果不选择糖皮质激素，应该如何选择？如果疗效欠佳，是否需要联合糖皮质激素？邓艳红教授表示该研究是关于中致吐风险级别的化疗药物，仅限于FO1.FOX方案，研究结果不能外推到高致吐化疗药物，甚至是其他中致吐级别化疗药物。国外很多关于止吐方案的临床研究，会混杂不同风险级别的致吐药物。但邓艳红教授团队的研究中在基线水平非常平衡，得出的结论更可靠，理论上可以推论到其他中致吐的药物，但绝对不能推论到高致吐药物。所以，高致吐化疗方案还是应使用糖皮质激素。邓艳红教授团队的研究中，试验组CR率为88.8%,也就是11.2%的患者需要使用解救药物。而在急性期，两组CR率并没有统计学差异，也需要解救药物。甲氧氯普胺也是常用的解救药物，但最常用的还是糖皮质激素。在对照组中，使用糖皮质激素后若出现呕吐，会考虑追加糖皮质激素。参考文献：ChengY,WuZzShi1.,ShenCzZhangJrHuHz1.iW,CaiYzXieX,1.ingJzZhengQ,DengY.Aprepitantp1.uspa1.onosetronversusdexamethasonep1.uspa1.onosetroninpreventingchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientswithmoderate-emetogenicchemotherapy:Arandomized,open-1.abe1.,phase3tria1.ECIinicaIMedicine.2022Jun3;49:101480.doi:10.1016j.ec1.inm.2022.101480.PMID:35747189;PMCID:PMC9167865.