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最新：儿童新型冠状病毒感染的神经系统受累及其防治(全文)摘要新型冠状病毒感染患儿可出现神经系统受累症状，大多数预后良好，少数急性重症脑病等可危及生命。既往有神经系统基础病的患儿更容易出现新型冠状病毒感染的神经系统受累。规范的个人防疫措施以及全程疫苗接种是减少新型冠状病毒感染严重神经系统受累的主要预防措施；即使是有神经系统基础疾病的患者，接种疫苗的获益也远大于其带来的可能风险。应对急性重症脑病主要是以降低颅内压和免疫调节为主的综合治疗。新型冠状病毒(简称新冠病毒)Omicron变异株是目前国内及国际主要流行的新冠病毒变异株，具有更强的传染性，但是致病力明显降低，虽然多为轻症，但也有少量重症患者。在新冠病毒疫情的前2年，儿童患者占比较少,在大多数地区不到5%,但研究提示，在目前主要的OmiCron变异株流行中，儿童患者的占比大幅提升，占确诊病例的15%或更多，而且英格兰关于新冠病毒Omicron(B.1.1.529)和De1.ta(B.1.617.2)变异株感染相关住院和死亡风险的比较分析显示，虽然OmiCron变异株感染的住院风险和死亡风险均显著低于De1.ta变异株，但这种住院风险的调整后HR随年龄的变化而变化，10岁以下患儿为1.1.O(0.85,1.42),60-69岁的患者降至0.25(0.21,0.30),80岁以上的患者增至0.47(0.40,0.56),提示10岁以下患儿OmiCron变异株感染的住院风险并未低于既往的De1.ta变异株感染。新冠病毒感染虽然以发热及呼吸系统症状表现较为常见，但是头痛、肌痛、味觉或嗅觉减退等非特异性神经系统表现也较为常见。随着病例增多，逐渐发现部分患者出现多种特异性神经系统受累表现，如脑病、脑炎或脑膜炎、惊厥发作、脑血管病、吉兰-巴雷综合征等。新冠病毒感染儿童患者虽然与成人患者有所不同，但亦可累及神经系统。由于Omieron变异株感染儿童人数的大幅增加，神经系统受累的患儿数量也会明显增加，儿科医生应正确认识其临床表现及救治策略，从而早期发现、早期治疗，尽可能改善其远期预后。一、新冠病毒感染的神经系统受累表现新冠病毒感染可累及多个系统，主要影响呼吸系统，神经系统亦是常累及的系统之一,尤其是在出现感染相关儿童多系统炎症综合征（mu1.tisysteminf1.ammatorysyndromeofchi1.dren,MIS-C）中,神经系统受累更为突出。导致神经系统受累的具体机制尚不完全清楚，目前认为主要包含以下4个方面（1感染性和感染后的高炎症反应或者自身免疫性损伤所致：新冠病毒感染可导致免疫失调，其特点是高水平的促炎和抗炎细胞因子和趋化因子，补体活化，另外还可以通过分子模拟诱导自身免疫异常。此种机制可能是新冠病毒感染神经系统严重受累的主要机制；（2）病毒直接侵犯：嗜神经性传播或者血行传播均有可能，而且新冠病毒感染可以破坏血脑屏障完整性和诱导屏障通透性过高；（3）血管内皮损伤及高凝状态：新冠病毒通过结合血管紧张素转化酶2（angiotensinconvertingenzyme2,ACE2）抑制内皮细胞的线粒体功能和一氧化氮合成酶活性，可破坏血管内皮细胞，继而影响心脑血管功能，同时，这种内皮病及肺炎诱导的缺氧、中性粒细胞胞外陷阱的释放、大量炎症反应等多种复合机制也可导致高凝状态；（4）肺部或全身性功能障碍的神经系统损伤：如低氧血症、多器官功能障碍导致的急性脑病。新冠病毒神经系统受累的表现多种多样，可以分为两大类：（1）非特异性表现如头痛、嗅觉或味觉减退、肌痛、乏力、易激惹、嗜睡等；（2）特异性表现根据受累的部位不同分为周围神经受累（如吉兰-巴雷综合征、Be1.1.麻痹等），中枢神经受累（如脑病、脑炎或脑膜炎、惊厥发作、脑血管病等新冠病毒感染患儿神经系统受累多以非特异性表现为主，预后较好。Panda等对26篇研究（共包含3707例新冠病毒感染患儿）的荟萃分析指出，16.7%的患儿有非特异性神经系统症状（头痛、肌痛、疲劳等），而特异性神经系统表现发生率要低得多，约1%的患儿有脑病、癫痫发作等表现。1项包含1695例新冠病毒感染住院患儿的研究发现365M21.5%）有神经系统受累的表现，更重要的是既往有神经系统基础病的患儿出现新冠病毒感染相关神经系统受累的概率较既往没有神经系统基础疾病者更高；多数患儿（88%）神经系统症状（如头痛、嗅觉或味觉障碍、脑炎、急性播散性脑脊髓炎等）预后良好；43例（2.5%）有较为严重的神经系统受累，发展成为危及生命的神经系统疾病，如严重脑病、严重脑水肿等，其中包括3例婴儿，1例死亡的婴儿表现为严重脑病、癫痫持续状态及严重脑水肿；整体共11例患儿（0.65%,11/1695）死亡。英国1项包含1334例新冠病毒感染患儿的报道发现，发生神经系统特异性表现（脑病、脑炎、惊厥发作、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎等）患儿有51例（3.8%）,其中有25例符合MIS-C,在非MIS-C组多表现为单一神经系统症状或疾病如惊厥持续状态、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎等，而在MIS-C组其神经系统受累的表现更为复杂多样，并且MIS-C组多需要进入重症监护病房。尽管两组在症状表现上存在一些差异，但预后相当，2/3在出院时恢复良好。美国2021与2020年因儿童新冠病毒肺炎或MIS-C住院患者中严重神经系统受累的分布变化研究显示，在2168例患儿中（58%为男性,中位年龄10.3岁），1435例（66%）符合MIS-C标准，476例（22%）有神经系统受累记录；神经系统受累患儿与无神经系统受累的患儿相比年龄更大（中位年龄为12比10岁），有基础神经系统疾病的患儿感染新冠病毒后更容易出现神经系统受累22%（107/476）比14%（240/1692）;在神经系统受累的患儿中，42例（9%）出现了急性新冠病毒感染相关的可能危及生命的神经重症，包括23例中枢神经系统感染或脱髓鞘（其中15例为可能或确诊的脑炎、6例为脑膜炎、1例为横贯脊髓炎、1例为非出血性白质脑病111例脑卒中、5例严重脑病、2例急性暴发性脑水肿和1例吉兰-巴雷综合征。42例中有10例（24%）在出院时遗留新的神经功能缺损，8例（19%）死亡。在有可能危及生命的神经系统受累的患儿中,16例符合疫苗接种条件的患儿中有15例未接种疫苗。以上研究提示儿童新冠病毒感染出现神经系统受累超过1/5,但是重症或者导致死亡很少，值得注意的是已有神经系统基础疾病的患儿及未接种疫苗的患儿，在新冠病毒感染急性期更易出现可能危及生命的重症神经系统受累。在新冠病毒感染新生儿中亦有神经系统受累的表现，但多为非特异性表现。有研究总结了已报道的87例新生儿新冠病毒感染患者的特点，22.99%无症状；在有症状的新生儿中，呼吸系统表现最为常见（57.47%）,多表现为呼吸困难、咳嗽等；26.44%有发热；21.84%有胃肠道症状（呕吐、喂养困难等）；4.60%有心脏受累的表现（心率增快、高血压）;神经系统受累的表现并不少见，见于26.44%的患儿，多表现为嗜睡、易激惹、肌张力减低、呼吸暂停及癫痫发作等，但该研究没有长期预后的随访观察。癫痫发作是儿童神经系统疾病常见症状之一。在新冠病毒感染患者中，其发生率在不同报道中差异较大，早期文献报道其在成人中的发生率为2%,在儿童中为0.7%3.1%,而且与成人不同，惊厥发作可以是儿童新冠病毒感染的主要表现。2021年Kurd等报道了175例轻度或无呼吸道症状新冠病毒感染患者,11例（6.2%）有癫痫发作，5例患者有惊厥持续状态（在此次感染前均未出现过惊厥持续状态，其中有1例既往无惊厥发作史），7例患者既往有神经系统疾病（5例为癫痫患者，1例有过1次非诱发性癫痫发作，1例存在智力障碍），U例患者预后均较好，6例随访了1-17周，仅有2例出院后还有发作，1例感染前就是癫痫患者，另1例此次感染前3年有1次无诱因癫痫发作，因此，总体看新冠病毒感染急性期癫痫发作的预后良好，在既往无癫痫发作的患者中，没有发现急性期后的癫痫发作，由于例数较少还需要更多病例验证。有研究发现儿童Omicorn变异株感染发生癫痫发作的比例较非OmiCom高。312例儿童新冠病毒感染的研究中伴发热266例（151例为OmiCOm变异株感染，115例为非OmiCorn变异株感染）,在有发热的患儿中癫痫发作的比例分别是14.6%和1.7%（P<0.001）,两组中重症比例相当，分别为4.6%和3.5%二、新冠病毒感染神经系统受累的治疗新冠病毒感染神经系统受累的治疗主要包括两方面，即针对新冠病毒感染的抗病毒治疗及针对新冠病毒感染神经系统受累症状的治疗。针对新冠病毒感染的抗病毒治疗方法仍然有限，且无特效药物，与没有出现神经系统受累的新冠病毒感染治疗相同。针对新冠病毒感染合并神经系统症状受累的治疗。（1）头痛：新冠病毒感染的常见神经系统表现之一，11%34%的住院患者出现头痛。在新冠病毒感染早期出现头痛更可能是全身感染的症状之一，因为它通常与发热和其他上呼吸道症状相关。而新冠病毒感染后期出现的头痛可能归因于病毒直接侵袭神经以及细胞因子释放风暴等。针对头痛可应用非苗体抗炎药。但与一般的病毒感染相比，新冠病毒导致的头痛程度更重、对乙酰氨基酚和非苗体抗炎药物往往无效，或仅得到暂时的缓解，需要综合分析其可能的机制以及既往是否存在头痛性疾病等给予相应的治疗和综合处理。（2）肌痛：新冠病毒感染的常见症状，多项研究发现，在存在肌痛的患者中有肌肉损伤证据，肌酸激酶升高，甚至有横纹肌溶解的报道，对于此类患儿注意监测肌酸激酶的水平，对于存在横纹肌溶解的患儿，应积极给予针对性监测和治疗，保护肾功能。（3）急性脑病或脑水肿：可短时间内导致颅内压增高、缺血性脑损伤，严重者可导致危及生命的颅内压增高危象（脑疝），是导致儿童新冠病毒感染死亡的重要原因之一，应予以高度警惕和重视，及时给予评估及相应的降颅内压和免疫调节等综合治疗。（4）惊厥或惊厥持续状态：积极止惊，有条件者对于重症患儿进行床旁脑电图监测，及时处理惊厥发作。（5）吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎等神经系统自身免疫性疾病：治疗与其他原因导致的此类疾病相同。三、新冠病毒疫苗接种对于预防新冠病毒感染神经系统受累的意义新冠病毒疫苗接种不仅对既往健康的儿童，而且对于既往存在神经系统疾病（神经发育障碍、脑性瘫痪、癫痫等）的儿童出现新冠病毒感染的重症包括严重神经系统受累均具有很好的保护作用。规范的个人防疫措施和高效的大规模疫苗接种仍然是对抗这种可能致命性疾病的最重要手段。虽然接种新冠病毒疫苗和接种其他疫苗一样有一定风险，可以出现包括低热、局部疼痛和肌痛，甚至一些较严重的心脏和神经系统并发症包括脑静脉血栓形成、横贯性脊髓炎和急性炎性脱髓鞘多发性神经病等，但是报告有这些严重并发症的患者数量非常少，对于大多数患者，接种疫苗的益处远远大于出现这些不良事件的风险。现有研究证据不建议对已有癫痫和多发性硬化等神经系统疾病的患者停止接种疫苗，但是对于既往有血栓性疾病史的患者应避免接种腺病毒载体疫苗。英国的调查显示，即使对于Dravet综合征（一种严重的发育性癫痫脑病，也是最常见的遗传性癫痫）患儿，接种新冠疫苗仍然是安全的，其耐受性很好，大多数患儿接种后并未出现癫痫发作频率或持续时间的增加，即使是在接种疫苗后出现发热的DraVet综合征患儿也是如此。