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最新：山东省痛风年轻化趋势及相关危险因素分析（全文）摘要目的探讨山东省痛风年轻化趋势及相关危险因素，为遏制痛风年轻化现象提供决策资料。方法通过电子病历结合与患者面对面交流方式收集2016年9月至2021年12月首次就诊于青岛大学附属医院痛风专病门诊的8393例痛风患者的基线资料、伴发病情况、生化检查和首次发病时间，统计分析2002年至2021年期间发病年龄的动态变化,并统计分析早发型和晚发型痛风患者临床特征及相关危险因素。结果2002年至2021年期间痛风发病年龄呈明显下降趋势，与2002年相比,2021年平均发病年龄下降了2.3岁（41.9±10.6对39.6±14.0）岁，P=0.042o2012年至2021年与2002年至2011年相比，发病年龄中位数减小了3岁（37对40岁，<0.001）发病年龄<40岁的痛风患者构成比明显上升，由2002年的45.1%上升到57.8%,20年间增加了12.7%（P<0.001）.2029岁组（P趋势<0.001）和19岁组（P趋势=0.011）构成比逐年上升,20年期间分别增加了9.3%（P<0.001）和4.2%(P=0.002),是发病年龄40岁各年龄段增幅最高者。多元逐步线性回归分析结果显示阳性家族史、血尿酸水平、合并代谢综合征以及吸烟是痛风早发的独立危险因素。结论山东省痛风呈现明显年轻化现象，发病年龄30岁患者所占比例的明显增加，可能是导致痛风年轻化现象的关键因素。对早发型痛风相关危险因素进行早期和有效干预，是遏制痛风年轻化现象、降低痛风及其相关合并症患病率的关键所在。痛风是长期瞟吟代谢紊乱和(或)尿酸排泄异常所导致的晶体性炎症，以反复发作的急慢性关节炎、关节畸形为主要临床特征，严重者可导致慢性肾功能不全。近年来研究发现，该病与代谢综合征、心脑血管疾病密切关联，是这些疾病的独立危险因素卬。股改a分析结果显示，中国大陆痛风患病率已达1.1%,并呈每年明显递增趋势。尤其值得注意的是，痛风在全球呈现明显年轻化趋势3456,青少年痛风的患病率逐年增加7,8,但中国大陆痛风年轻化现象方面的研究较少。国内外将发病年龄40岁定义为早发型痛风，12-19岁定义为青少年痛风，1925岁定义为年轻起病的痛风9,o,i欧美等相关研究显示，与晚发型痛风相比，早发型痛风患者受累关节更多，痛风发作频率及合并脂代谢紊乱、肝肾功能异常的概率更高02。与成人相比，儿童、青少年痛风阳性家族史比例更高口刃。尽管欧美和中国指南均制定了针对早发型痛风的诊疗建议9,14,但由于缺乏大样本循证医学证据，中外指南对早发型痛风诊疗的推荐建议级别均不高（C类），临床推广价值有限，亟需开展相关研究，增加循证证据，提高推荐等级。痛风发病年龄越早，预防和治疗的时间越长，则相关合并症及医疗开支越多，不但给家庭带来沉重的心理和经济负担，而且给国家带来沉重的医疗负担。为此，本研究选择2016年至2021年期间在青岛大学附属医院痛风专病门诊就诊的初诊痛风患者8393例为研究对象，通过电子病历结合面对面交流，对山东省痛风年轻化现象及相关危险因素进行探讨。该研究将为遏制痛风年轻化现象提供决策资料。对象与方法一、研究对象选取2016年9月至2021年12月首次就诊于青岛大学附属医院痛风专病门诊的8393例痛风患者，这些病例80%来源于山东省16个地级市，20%来源于除港澳台外的30余个省市自治区。痛风的诊断标准参照2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的分类标准口叫在排除骨髓增生性疾病、肿瘤、肾衰竭、肺结核治疗后等所致的继发性痛风以及临床资料不全的痛风患者后，纳入8076例患者，根据年龄分为早发型痛风组（4360例）和晚发型痛风组（3716例），统计分析两组患者临床特征及相关危险因素。因初发时间位于2002年之前的630例患者资料不全,且发病时间较为分散每个时间点的人数较少，该部分患者未纳入发病年龄动态变化统计,最终共纳入7446例患者，统计分析2002年至2021年期间（20年）发病年龄的动态变化（图1.）o图1本研究流程图二.方法通过电子病历结合与患者面对面交流方式，收集患者的基线资料，包括性别、就诊时间、就诊年龄、发病年龄、病程、腰围、腰臀比、体重指数、是否吸烟、是否饮酒、有无痛风石等，以及伴发病情况，包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、慢性肾功能不全、代谢综合征等。所有患者空腹810h后静脉采集血液样本进行生化检查。患者的初次发病时间（年）二就诊时间（年）-病程（年）。研究变量的定义如下：饮酒定义为连续6个月内每周摄入任何种类的酒精饮料150m1.以上均；吸烟习惯定义为：连续6个月或总计6个月内每天至少吸1根烟；痛风阳性家族史是指患者父母的二级/一级亲属中至少有1例被专业的内分泌医生或风湿免疫科医生诊断为痛风；高血压的诊断标准：根据2010年中国高血压防治指南修订版的标准，收缩压140mmHg(1.mmHg=0.133kPa)或(和)舒张压90mmHgo脂代谢紊乱的诊断标准：根据中国标准(9)三酰甘油1.7mmo1./1.或(和)总胆固醇5.18mmo1./1.或(和)高密度脂蛋白胆固醇(HD1.-C)<1.04mmo1./1.,或(和)低密度脂蛋白胆固醇(1.D1.-C)3.37mmo1./1.;代谢综合征的诊断标准参照2006年IDF诊断标准，符合3项及以上可诊断为代谢综合征:中心性肥胖(男性腰围90cm,女性腰围>80cm),加上以下4个因素的任意2项及以上：Q)男性HD1.-C<1.04mmo1./1.z女性HD1.-C<1.30mmo1./1.r或已对血脂异常进行治疗(2)空腹血糖5.6mmo1./1.,或已诊断为2型糖尿病;(3)血压值13085mmHg或已诊断为高血压并治疗；(4)三酰甘油1.70mmo1.1.06：慢性肾功能不全定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)<60m1.min1(1.73m2)1,eGFR以MDRD公式计算。尿酸清除率(m1.min)=尿尿酸(mo1.1.)每分钟尿量(m1.min)/血肌gf(mo1.1.)o尿酸排泄分数(FEUA)(%)二尿酸清除率(m1.min)/肌酊清除率(m1.min)1.00%°三.统计学处理所有数据应用统计软件SPSS25.0和GraphPadPrism9.0软件进行统计分析并绘制线性回归、频率分布曲线。对符合正态分布的计量资料以±±s表示，组间采用独立样本£检验、单因素方差分析及方差分析趋势检验，非正态分布的资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数(率)表示，组间比较采取下检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果一.早发型和晚发型痛风患者的临床特征比较表1所示，本研究共纳入8067例痛风患者，早发组与晚发组的平均发病年龄分别为29.6岁和52.1岁，首次就诊的平均年龄分别为35.8岁和58.6岁。与晚发组相比，早发组女性比例、吸烟、饮酒及痛风石所占比例显著降低，身高、体重和体重指数明显升高。早发组患者平均病程明显低于晚发型患者(7.2±6.5对7.5±6.0)年，家族史阳性比例明显高于晚发型患者(21.5%对18.4%)o此外，早发组患者血尿酸、三酰甘油、eGFR、谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平、24h尿酸排泄量均显著高于晚发组，而血糖、胆固醇、尿素氮水平、尿酸排泄分数及代谢综合征的发病率均显著低于晚发组(P<0.05).进一步统计发现，早发型患者中肥胖和脂代谢紊乱的发病率明显高于晚发组，而代谢综合征、高血压、糖尿病以及慢性肾功能不全的发病率显著低于晚发组。表18076例早发型和晚发型魇风患者Iig床资料比较(土土勾fiS>J年货(岁)发痛年K罗)*X%)JQSKCm)体里(kg)体3EfSSMkgm2)IRS(%)«：»/<%)钙807646,3*15.139.9±13230(2.8%)173.9i6,883.4±14.427.5±4.03241(51.6%)4033(61.3%)早发型(<40)4360(54.0%)3589.429.6H335(0%)1760±6.187.415028.¼4.21754(50.4%)2136(58.9%)ftaS(240岁)3716(46.0%)58.6±10352.1±98195(5.2%)171.5±6.978.6i11.926.7±3.51487(53.1%)1S97(64.2%)P<0.001<0.001<0.001<0,001<0,001<0,0010.035<001组别MStaR6X%)丽年)家族史底%)】bfJ6(mo1.1.)1.Kte600mo1.1.(<>)收檄iJBKS(mmHg)(mmHg)H琥(mmo1.1.)80761478(18.3%Xn=8076)7.4±63(n=8076)162¾20.1%X=8076)483.0126.31371(17.0%)138±1887125222(V40)4360(54.0%)69X160%Xp4360)7.2±65(4360)939(21.5%X4360)509.0±127.01047(24.0%)137*1687*125.12.1sSQ40岁)3716(46.0%)781(21.0%X3716)7.5*6,0(7=3716)68X18.4%X/7=3716)451.9±117.9324(8.7%)140*1987i1355±2.3P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.102<0.001tasnMSt三款甘油(mmo1.1.)PBK(mmo1.1.)(vnmo1./1.)丙俄酸*，Bi门号械酸BWf心移B1.(U1.)(U/1.)eGFR(m1.min1(1.73m2)11.尿酸撑泡分B钙80762.U1.8<4O±1.84.8±2.9328±31.121.8±15.893.40±20.24.26%早发型(<40)4360(54.0%)222.04.35*1.8434238J*34.422.8/16.099.70*22.43.97%WSfi(N40岁)3716(46.0%)1.91.64.46/1.85.43.526X25Q20815586.53±20.34.76%P<0,0010.006<0.001<0,001<0,001<0,001<0,001例教"常见si%)KBna%)«5S1.病成%)慢性旨功菱不全/<%)国n诩衰乱a%)KWt6S/<%)8076329X41.9%Xn=73001(40.8%X7527(6.7%X7440(6.1%)(7105¾13.4%X7592(8.8%)(n6866)351)865)248)665)751)早发型41422(33.4%X41921(47.9%X4166(3.%Xy=48X2.1%X3593(13.9%X742W(7.2%)(=3(<40)360(54.0%)257)Oi1.)254)889)253)717)aai(w31873(51.9%X=31080(32.3%)(=3361(1O.O%X7=3357(10.6¼Xn=3460(12.7%Xn=332X106%X/?=3岁)716(46.0%)609)340)611)359)612)0M)P<0,001<0,001<0,001<0.001<0,001<0,001<0.001注：eGFR：fJI的肾小埔t过圣二.痛风发病年轻化分析为了探讨山东省痛风年轻化趋势，我们对2002年至2021年期间7446例痛风患者的平均发病年龄、不同发病年龄构成比、发病年龄频数进行了统计分析。结果显示，2002年至2021年期间痛风发病年龄呈明显下降趋势(P趋势<0.001),与2002年相比，2021年平均发病年龄下降了2.3岁(41.9±10.6对39.6±14.0)岁,P=0.042,图2A,19岁组和20-29岁组构成比分别增加了4.2%(P=O.002)和9.3%(P<0.001),而4049岁组和50-59岁组分别减少了14.1%(P<0.001)和4.8%(P<0.001),3039岁组构成比变化不明显(+1.8%，=0.189),虽然60岁组构成比显著上升(+6.0%,P0.001,图2B),但是对发病年龄频数分布统计结果显示，2012年至2021年与2002年至2011年相比发病年龄中位数减小了3岁(37对40岁，P0.001,图2C),且发病年龄分布更为分散，30岁的患者人数明显增加，提示20年间痛风呈现明显年轻化现象。200020052010201520202025时间年）<192Q-2930-39 404950-5960发新年龄岁）图2痛风发病年龄变化为了进一步明确早发型痛风人群各年龄段的变化趋势，我们对早发型痛风人群根据年龄进行了分层统计分析。结果显示,2002年至2021年期间发病年龄在40岁以下的患者构成比呈明显上升趋势,与2002年相比,2021增加了12.7%(578%对45.1%年趋势0.001年3A)o与发病年龄40岁组动态变化相似，19岁、20-29岁组构成比均呈逐年上升趋势(P0.001,图3B;P=0.011,图3C),但3039岁组构成比变化无明显规律（图3D,P=0.461）,提示19岁、20-29岁年龄段构成比的增加可能是痛风年轻化趋势的关键因素。Aa674尸<0.001BAI-0.72/<0.00165-110-1*I I I I I 200020052010201）2020202$痛风发病时间（年）200020052010201$20202025痛风发时间（年）KiQM P 0.461Ri0.313 P 0.011 0-36M-* a2000200$2010201520202025病战发病时间年）注：A: <4O : B :C : 20-29岁：D : 30-39岁200020052010201S20202025筋风发病时间年）图3不同年龄组痛风发病构成比三.早发型痛风患者发病年龄相关的多元线性回归分析为了明确痛风年轻化趋势的危险因素，我们以早发型痛风患者发病年龄作为因变量，将早发型和晚发型痛风患者间差异有统计学意义的相关指标作为自变量（包括年龄、女性比例、吸烟、饮酒、家族史、血尿酸、eGFR以及是否合并脂肪肝、代谢综合征），对早发型痛风人群进行了单因素线性回归。随后我们将P<0.2的自变量纳入多元逐步线性回归分析，结果显示阳性家族史、血尿酸水平、合并代谢综合征以及吸烟是痛风早发的独立危险因素，但饮酒在发病晚的人群里更为常见（表2）o表2早发型痛风患者发病年龄相关的多耐性回归分析常除S因索线性回归多元线性回归95%C795%转0.48Sb(0.471.0.498)0.493b(0.474.0.512)女性比例-3.633,(-5.714.4.552)0.002(0.003.0.971)0.554，(0.140.0.969)-0.501a(-0.834,-0.167)伏您3.342。(3.173.3.997)1.482b(1.092.1,873)家修史-1.455b(4.906,-1.005)-1.515b(-1.926,1.144)112期-01.1.b(-0.701,-0.520)(0355.0.194)eGFR-0.068b(0.077.-0.059)0,023(0.033.0.972)噩防产0.204(-0.319.0,728)NSNS代iH漏台也0.89Oa(0348.1.433)-1.333b(2.005.-0.661)注:GFR:估宜的耳小球通在a005,b0.001讨论痛风患病率在全球逐年增加，而且呈现明显年轻化趋势，但痛风年轻化趋势在中国大陆鲜有报道。本研究系统探讨了痛风年轻化趋势及其相关危险因素，结果显示，2002年至2021年20年间，痛风平均发病年龄呈明显下降趋势，其中30岁以下痛风患病率的显著增加可能是导致痛风年轻化趋势的关键因素。既往认为痛风是中老年人所患疾病，70岁以下人群，随年龄增加，痛风患病率和发病率均明显增加，40岁以下的年轻人患病率低口力。本研究发现,2021年痛风平均发病年龄为(39.6±14.0)岁，较2002年下降了2.3岁。发病年龄小于40岁的患者所占比例由2002年的45.1%上升到57.8%o发病年龄小于30岁的患者所占比例20年期间增加了13.5%,与我们既往的研究结果相似【18】。中国台湾学者研究发现，发病年龄30岁的痛风患者由1990年至1993年的12.4%增力口至2000年的25%,平均发病年龄由47.8岁下降至41.6岁;而在1992年至1999年期间，痛风发病平均年龄比1983年至1991年下降了2.7岁。上述研究结果提示痛风均呈明显年轻化现象，早发型痛风已成为山东省痛风主要人群。为明确影响痛风年轻化的主要人群，进而对痛风早期精准防控提供基线资料，我们对早发型痛风人群根据年龄进行了分层统计分析，结果显示，在过去的20年中，2029岁的年轻人确诊为痛风的构成比增加最大，19岁的青少年构成比也明显增加，提示30岁以下人群患病率的快速增加可能是导致山东省痛风年轻化现象的关键群体。为探明痛风年轻化现象的独立危险因素，我们进行了多元线性回归分析。结果显示，阳性家族史、血尿酸水平、代谢综合征和吸烟是痛风年轻化现象的独立危险因素，其中，痛风阳性家族史对早发型痛风的影响最大。痛风的发病是遗传和环境因素相互作用的结果，基因变异是痛风发病的独立危险因素09,2。1，但遗传因素是否会导致痛风早发，哪些易感基因与痛风早发有关，目前国内外相关文献较少。本研究发现早发型痛风有明显的家族聚集性，阳性家族史患者的发病年龄更早，提示家系痛风存在遗传早显现象。ABCG2是肾小管和肠黏膜上皮细胞转运尿酸的关键通道蛋白。日本学者研究发现，ABCG2功能障碍是早发型痛风的重要病因，ABCG2严重功能障碍者痛风发病年龄提前了6.5岁21;中国一项回顾性队列研究虽然在早发型和晚发型痛风患者中均发现了ABCG2高频单核昔酸多态性(SNP)位点，但基因型频率分布两组间差异无统计学意义【22。目前影响痛风早发的易感基因国内外仅发现了ABCG2,对痛风早发易感基因的筛查和功能验证,将成为今后研究痛风年轻化现象的重要方向。血尿酸水平是痛风发病的强预测因子。血尿酸水平10mg/d1.的高尿酸血症患者，痛风5年累计发病率为26.25%,而血尿酸6mg/d1.的患者只有0.33%t23o德国学者研究发现，高尿酸血症人群比尿酸正常人群痛风发病风险增加32倍B”我们的研究结果显示，早发组痛风患者平均血尿酸水平显著高于晚发组(509.0±127.0对451.9±117.9)mo1.1.f且血尿酸600mo1.1.的比例明显高于晚发组(24.0%对8.7%),血尿酸水平越高,痛风发病年龄越早。与该研究结果相似，法国队列研究的结果显示，与痛风发病年龄40岁相比，发病年龄40岁患者的血尿酸水平更高口叫高尿酸血症是痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因。近年来全球青少年高尿酸血症的患病率急剧增加，导致越来越多的青少年成为潜在的痛风人群刀，日益增多的青少年高尿酸血症患者也是痛风年轻化的重要因素之一。代谢综合征是痛风发病的关键因素【2叫本研究发现，在校正了年龄、饮酒等干扰因素后，代谢综合征也是痛风年轻化现象的独立危险因素。与本研究结果相似，PaSCart等的研究结果显示，代谢综合征与痛风早发有关，合并代谢综合征的患者，早发型痛风的概率增加7.04倍。肥胖是代谢综合征的核心环节，Demarco等内研究发现，肥胖不但是痛风发病的危险因素，而且与痛风早发密切相关。我国学者陈莉惠等2刀发现，糖尿病家族史也是痛风早发的独立影响因素。代谢综合征引起痛风早发的机制虽然尚未阐明，但国内外学者普遍认为与胰岛素抵抗有关。腹型肥胖是代谢综合征的核心，由其引起的胰岛素抵抗和全身慢性的炎症状态可进一步影响肾小管中尿酸盐的排泄【28，导致血尿酸水平进一步升高【29。吸烟对痛风的影响各家报道不一。有学者认为，吸烟通过降低机体抗氧化水平持续损伤血管内皮细胞3。，增加血尿酸水平31和痛风患病风险32；但也有学者认为吸烟是痛风患病的保护因素33,但鲜有关于吸烟与痛风年轻化关系的研究。我们的研究结果显示，吸烟是痛风早发的一项独立危险因素。吸烟导致痛风早发的机制目前尚不清楚，但有关资料显示,在体重指数25kgm2的人群，吸烟会引起脂肪组织大量释放促炎细胞因子，增加活性氧自由基(ROS)水平，促进炎症性疾病的发展34,35。止匕外，吸烟和肥胖存在强协同效应，肥胖合并吸烟者痛风患病风险显著高于单纯吸烟或者肥胖的人群36。吸烟与痛风年轻化的关系尚需进一步研究。本研究尚存在一定的局限性。首先，这是一项基于队列的横断面研究，研究结论有待于进一步证实。其次，阳性痛风家族史是早发型痛风的独立危险因素，本研究仅发现了这一现象，未开展相关易感基因的筛查。此外，早发型痛风组中女性患者偏少（35例），可能影响统计效率。另外，本研究仅针对汉族人群进行了研究，未涉及其它民族，研究结论是否适合其他民族有待于验证。总之，本研究发现，山东省痛风呈现明显年轻化现象，发病年龄30岁患者所占比例的明显增加，可能是导致痛风年轻化现象的关键因素。阳性痛风家族史、高血尿酸水平、代谢综合征和吸烟是痛风早发的独立危险因素，对这些危险因素的早期和有效干预，是遏制痛风年轻化现象，降低痛风及其相关合并症患病率的关键所在。