慢性肝病患者进展成慢加急肝衰竭前的分层管理（全文）.docx

2022慢性肝病患者进展成慢加急肝衰竭前的分层管理（全文）慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种综合征，指在患有慢性肝病的患者中肝功能急性恶化的一组临床症候群，与多器官衰竭和短期死亡的高风险有关。欧洲肝脏研究协会（EASL）慢性肝衰竭（EASL-CLIf）联盟在一个主要由酒精性肝硬化患者组成的大型前瞻性队列的基础上提出了ACLF的诊断标准。在我国HBV感染是慢性肝炎、代偿性或失代偿性肝硬化和肝功能衰竭的主要原因。多项研究表明，EASL-ACLf诊断标准和预后评分也适用于HBV相关慢性肝病住院患者。在欧洲的一个前瞻性队列PREDlCT研究中，pre-ACLF患者被定义为肝硬化急性失代偿（AD）后90天内发生ACLF的患者，90天死亡率高（67%）。在我们的回顾性乙肝相关队列研究中，AD患者在入院后28天内发生ACLF的患者全身炎症反应程度高，短期死亡率高，与ACLF患者无明显区别。在西方队列中有10.8%13.7%的AD患者28天内发生ACLF,在我们的HBV相关AD患者中为13.3%o在以慢乙肝基础上急性肝损伤和肝硬化代偿期为研究人群的队列中，有8.7%12.7%在住院期间发生ACLFo因此无论是慢乙肝患者还是其他病因的患者，无论有无肝硬化和是否既往失代偿，都有在28天内进展至ACLF的可能，且一旦进展至ACLF,病死率明显升高。这些在28天内进展至ACLF的患者短期病死率高，需早期识别以图及时救治、减少疾病进展；而28天内未发生ACLF的患者短期病死率极低，基层医疗机构住院救治即可、无需向上转诊。然而，PREDICT研究虽提出并描述了Pre-ACLF的定义，并没有提供一个令人满意的模型来识别出pre-ACLFo因此我们通过以下两个研究，在HBV相关既往代偿的急性加重患者，及急性失代偿的肝硬化患者中，分别进行进一步分层，识别出28天内发生ACLF的低风险和高风险人群，为临床的慢性病管理提供分层管理思路。既往代偿急性加重的乙肝患者若MELD得分V18可排除28天内进展为ACLF本研究使用了一个多中心回顾性队列作为推导队列，一个多中心前瞻性队列作外部验证队列。研究人群为既往未发生过失代偿的乙肝患者，包括慢性肝炎和代偿性肝硬化患者。推导队列中有892人纳入研究，有11.4%(102/892)的患者在28天内发展为ACLF,进展至ACLF的患者和未进展的患者28天死亡率是31.4%vs.1.0%,90天死亡率是44.1%vs.3.2%(图IA)。验证队列中有16人纳入研究，有8.1%(134/1656)患者28天死亡率是27.7%vs.1.1%,90天死亡率是48.0%vs.3.8%（图IB）。图1.研究一入排流程图。（A）推导队列（B）外部验证队列通过logistic回归分析，基线的年龄、C反应蛋白和INR是28天ACLF发展的独立危险因素。由于MELD评分被纳入分析后只有年龄和MELD评分与28天ACLF发展独立相关。因此基于多因素分析，得到两个模型，包含年龄、C反应蛋白和INR,和包含年龄和MELD,与常用的MELD评分相比，这两个模型没有显示出任何优势。研究者也进一步计算比较了传统预测模型MELD、MELD-NaxCLIF-CAD评分在排除28天内ACLF发展方面的效能。为了确定排除推导队列中28天内发展为ACLF的患者的最佳截断值，选择阴性似然比（LR-）最接近0.05时在3个评分中的截断值，分别为MELD<18、MELD-Na<20和CLIF-CAD<42o这3个评分在排除ACLF进展的灵敏度都>0.95。MELD和MELD-Na的LR-为0.05,CLIF-CAD为0.02。在排除28天进展ACLF时，MELD<18的漏诊率为2.9%(3/102,表1),MELD-Na<20的漏诊率为2.9%(3/102),CLIF-CAD<42的漏诊率为L0%(1/102)o在验证队列中，MELD<18漏诊率为3.0%(4/134,表1)。MELD-Na<20和CLIF-CAD<42的LR(-)分别为0.08和0.13,高于预定义标准(P<0.05),并且漏诊率高，分别为5.2%和6.7%表L三个评分系统在排除28天进展ACLF的效能一CohortModelDerivationcohortValidationcohortMELDMElD-NaCUFCADMELDMELDhbCtIF-CADCut-off182042182042Sen0.970.970.990.970.950.93SPe0.640.630.420.590.660.53PPV0.270.270.i0.180.210.16NPV0.990.991.1.0.990.97PLR2.712.651.722.372.812.00NLR0.050.050.020.050.080.13ACLFdevelopmentmissingrate0.030.030.010.030.050.07在推导队列中，492例患者(56.9%)MELD<18,其中0.6%(3/492)进展至ACLF(图2A)。MELD<18患者的28天死亡率非常低(5/492,1.0%),90天死亡率也很低(9/492,1.8%)。而在MELD18的患者中,有26.6%(99/372)在28天内进展为ACLFe对于MELD18的患者，28天死亡率为9.4%(35/372),这主要归因于患者在28天内发展为ACLF(88.6%,31/35)o在验证队列中，有54.4%(874/1656)患者MELD<18,0.5%(4/874)的患者28天内发生ACLF(图2B),28天和90天死亡率分别为1.0%和2.3%17.8%(130/732)MELD18的患者在28天内进展为ACLFo对于MELD18的患者，28天死亡率为5.6%(41/732),进展为ACLF导致了大部分与肝脏相关的死亡(80.5%,33/41)。(A)Derivationcohort.b.Validationcohort图2.MELD<18分在代偿性HBV患者中排除28天内进展为ACLFo(A)推导队列(B)外部验证队列因此，MELD评分<18分能够在极低的漏诊率(<5%)的情况下，安全地排除52.7%55.1%的HBV相关代偿性患者28天内发生ACLF的事件。1个器官损伤可以排除肝硬化急性失代偿患者28天内进展为ACLF本研究使用了一个回顾性队列作为推导队列，一个前瞻性多中心队列作外部验证队列。研究人群为肝硬化急性失代偿人群。推导队列中共有673名患者纳入当前分析（图3A）。一共有46名（6.8%）患者在入院后28天内进展为ACLFe进展ACLF的患者和未进展的患者28天死亡率是41.3%vs.2.7%,90天死亡率是67.4%vs.7.7%验证队列中共有1388名患者纳入当前分析（图3B）。一共有117名（8.4%）患者在入院后28天内进展为ACLFo进展ACLF的患者和未进展的患者28天死亡率是26.1%vs.2.1%,90天死亡率是55.9%vs.6.0%图3.研究入排流程图。（A）推导队列（B）外部验证队列入组时的基线指标在单因素分析中与ACLF进展相关的指标纳入多因素分析。在多因素分析中，血清胆红素水平、血清肌酊水平、INR和细菌感染被确定为与28天内ACLF的进展相关的独立预测因子。在本研究中，我们将肝功能障碍定义为总胆红素6mg/dLf凝血功能障碍定义为INRL5,肾功能障碍定义为血清肌醉1.5-1.9mg/dL,免疫系统功能障碍定义为存在证据的细菌感染。在推导队列中，95.7%（44/46）的28天进展患者有两种器官损伤或三种器官损伤（表2）。72.1%未进展ACLF的患者没有器官损伤或者单器官损伤,其余27.9%(175/627)患者在入院后28天内有两个或三个器官损伤。在验证队列中，3.5%(4/117)的28天进展患者有1个器官损伤，其余的96.5%(113/117)有两个或三个器官损伤。在入院后28天内未发生ACLF的患者中,72.5%有1个器官损伤，而27.5%的患者在入院后28天内有两个或三个功能障碍器官。N2个器官损伤的患者与1个器官损伤的患者相比，在28天内发生ACLF的风险更高。表2.在AD和Pre-ACLF患者中器官损伤的数量Derivationcohort(n=673)Validationcohort(n=1388)Numberoforgandysfunctions,(%)ACLFdevelopment,(No)(n=627)ACLFdevelopment(Yes)(n=46)OR(95<CI)p-valueACLFdevelopment(No)(n=1271)ACLFdevelopment(Yes)(n=117)OR(95<>CI)P-valueNone208(33.2)1(2.2)1.0454(35.7)3(2.6)1.0Single244(38.9)1(2.2)0.920(0.229-3.693)0.910456(35.9)1(0.9)0.665(0.376-1.176)0.316Two139(22.2)24(52.2)14.986(2.192-102.45)<0,l279(22.0)61(52.1)13.213(4.371-39.942)<0,lThreeormore36(5.7)20(43.5)17.902(2.642-121.308)<0.l82(6.5)52(44.4)15.529(5.164-46.692)<0.l1organ452(72.1)2(4.3)1.0910(71.6)4(3.4)1.02organ175(27.9)44(95.7)16.581(4.271-64.363)<0.lb361(28.4)113(96.6)20.942(7.989-54.898)<0.lb为了建立一种能够安全地排除会发展为ACLF的患者的算法，选择1作为功能障碍器官数量的截断值，阴性似然比(LR-)在推导队列中(LR-=O.06)和验证队列中(LR-=O.05)者B最接近0.05(表3)。在推导队列中，1个器官损伤用来排除患者在28天内发生ACLF的缺失率为4.3%(2/46),在验证队列为3.4%(4/117)o该算法实现了在AD患者中排除pre-ACLF的高灵敏度(推导队列95.7%,验证队列96.6%)Derivationcohort(n673)Validationcohort(n=1388)Truepositive,n44113Falsepositive,n175361Truenegative,452910Falsenegative,n24Sensitivity(%)95.796.6Specificity(%)72.171.6Positivepredictivevalue(%)20.123.8Negativepredictivevalue(%)99.699.6Positivelikelihdratio3.433.40Negativelikelihoodratio0.060.05Pre-ACLFmissrate%(missed/total)4.3(2/46)3.4(4/117)Rateofrulingoutpatients(%)67.565.9NonecfMnQtoorpanToor tnor on(rwt14>(rw4M>PetenHh OCUIe tcctpcnsta*onat aM end no ACLF st admtMian(h73)«75%Iwoor more <vgan OrVUncbore (n21)MnMdevwtopACLF(1SJ201*jDM«X«dACLF (M4)F<WB *l<Q Cf,9*n(MAJneton(w*4M>在推导队列中,67.5%(454/673)的患者出现41个器官损伤，其中0.4%(2/454)的患者在28天内发展为ACLF(图4A)。相比之下，32.5%(219/673)的患者有2个器官损伤，其中20.1%(44/219)的患者在入院后28天内出现ACLFo在验证队列中，1个器官损伤的患者比例为65.9%(914/1388)l其中0.4%(4/914)在入院后28天内发生ACLF(图4B)。同时,对于2个器官损伤的患者，23.8%的患者在入院后28天内出现ACLFe在推导队列(12.4%vs.2%,<0.001)和验证队列(9.5%vs.1.5%,P<0.001)中，22个器官损伤患者的4周死亡率高于1个器官损伤患者。04%Iwau72%DmMAClFMtdeve«opAa.FOrOPedACj0321-MXF<n4>(rtW>(n113)图4.1个器官损伤可以排除28天内进展为ACLF的患者。（A）推导队列（B）外部验证队列肝脏、凝血、肾脏以及细菌感染与AD患者28天内发生ACLF相关。在急性失代偿肝硬化患者中，2/3的患者有1个器官损伤，这些患者有很低的风险在28天内进展为ACLFo剩下的1/3患者中有1/5会进展为ACLF,需要在临床中进行监测。总结与展望通过以上两个研究，我们分别开发出MELD<18在代偿性HBV患者和1个器官损伤在急性失代偿患者中排除28天内进展为ACLF的模型，均可以达到很低的漏诊率（<5%）（图5）。54.4%-56.9%Admissionof cirrhoticpatients with acutedecompensationAssessthe numbers of organdysfunction among liver,coagulation, kidney andimmune systemAdmissionof HBVpatients with previouscompensated liverdiseaseCalculatedthe MELD score<1organdysfunctionHave a low risk of developing ACLF within 28 days.Can rule out ACLF development within 28 days.MELD < 1865.9%-67.5%图5.两项研究摘要图这两个模型可以覆盖全部未达到肝衰竭的慢乙肝患者，以及其他病因的急性失代偿患者，并且可以排除52%67%的目标人群，这部分人群28天内发生ACLF的风险很低（0.6%）。此群低风险患者仅需在基层医疗机构救治、无需转诊，这两个决策模型将使得各层级医疗机构相关资源利用更合理。但是两个研究都尚未能将28天内发生ACLF的患者准确预测和获得及时救治。需要更多研究，包括新型标志物鉴定和模型构建，以精准发现Pre-ACLF患者并予以相关救治，降低疾病进展率和短期病死率。