结核后肺疾病的研究进展（全文）.docx

2022结核后肺疾病的研究进展（全文）摘要我国仍属于结核病高负担国家。很大部分肺结核患者即便在治疗成功后仍然会遭受结核后肺疾病（PTLD）之苦，给个人和社会带来很大的危害。PTLD是一组累及气道、肺实质、胸膜和（或）肺血管的多种类型的异质性疾病，其病因及发病机制尚不清楚，很可能是宿主免疫反应、病原体及环境因素相互作用的结果。预防和治疗上的进展主要是辅助治疗和肺康复。由于PTLD患者主要到呼吸科进行诊疗，非常有必要提高呼吸科医师对PTLD的认识和重视，为此就PTLD的研究进展进行综述。截至2020年，全球估计有1.5亿结核病幸存者。目前我国仍属于结核病高负担国家。结核病患者在治疗结束之后仍然可能会遭受慢性肺损害和肺功能障碍的影响，近10年来，人们逐渐重视结核的长期并发症带来的高负担和损伤性的慢性后果。依据不同的研究，肺结核后的肺损伤的患病率为18%87%.2019年第一届国际结核后研讨会在南非举办，会上确定了结核后肺疾病（post-tuberculosislungdisease,PTLD）的定义,即有至少部分归因于先前的肺结核病的慢性呼吸系统异常的证据，有或没有症状10PTLD可能是全球慢性呼吸系统疾病最主要的病因之一，重视PTLD以及预防和治疗PTLD有十分重要的意义。一、病因和发病机制PTLD的病因仍有待研究，目前认为很可能是宿主免疫反应、病原体及环境因素共同作用或相互作用的结果2o吸烟已经明确是慢性阻塞性M疾病（简称慢阻肺）的危险因素，也可能促进PTLD的发生发展，但是这也存在着争议2oRoss等3发现在既往感染过结核的人群中吸烟者是未感染过者的两倍，然而多因素分析结果显示前者更严重的肺功能障碍与吸烟无明显相关。尽管PTLD的发病机制尚未完全阐明，但其中有5个重要的因素可能在其发病机制中起作用2:（1）肉芽肿的形成和消退。肉芽肿可能含有许多或少许结核杆菌，这并不是对宿主起保护作用,而是可能促进结核杆菌的增殖和肺的损伤。（2）包括肿瘤坏死因子和白介素在内的细胞因子。（3）低氧诱导因子。（4）酶类如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMP）和基质金属蛋白酶抑制物的失衡。MMP通过降解细胞外基质成分而在肺损伤和重建中发挥重要作用。低氧环境可通过低氧诱导因子上调MMP-I的水平。相比于肉芽肿性病变，在肺结核病空洞性病变中的MMP-I明显增多而基质金属蛋白酶抑制物显著下降。（5）中性粒细胞和CD4+T细胞。文献报道，CD4+T细胞低下的人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）/结核合并感染者在诊断肺结核病时表现为更局限的胸部影像改变；同时另一项研究结果显示，在结束抗结核治疗1年后，HIV阴性的患者相比于HIV阳性者有更广泛的肺损伤40另一方面，抗逆转录病毒后的免疫重建被发现参与了早期抗结核治疗过程中的肺部炎症反应和损伤5L学者推测结核特异性CD4÷T细胞分泌肿瘤坏死因子C（和干扰素Y,进而触发多条下游通路和MMP等效益因子的活化20除此之外，Malherbe等6发现在6个月抗结核疗程结束时和一年后，正电子发射计算机断层显像显示大部分患者的肺内残存病灶仍有持续的炎症反应或出现新的炎性病灶，同时培养阴性的患者的痰和肺泡灌洗液中还存在结核分枝杆菌的mRNAo这提示免疫反应在维持治疗后的无结核病活跃的状态中可能起着重要的补充作用，其在PTLD的发生发展中扮演的角色还需进一步研究。二、临床类型PTLD是一组异质性疾病，包括累及气道、肺实质、胸膜和（或）肺血管的多种类型的病变（表1）7,8o多种类型的病变可以出现于同一个患者、肺部的同一个部位或不同的部位。目前的研究主要集中在结核相关阻塞性肺疾病、结核后支气管扩张症（简称支扩）和结核后慢性肺曲霉菌病（chronicpulmonaryaspergillosis,CPA（一）结核相关阻塞性fl市疾病既往肺结核感染者发生气流阻塞和限制的风险是未感染过者的24倍。结核后患者的气流阻塞的患病率依据研究类型、气流阻塞的定义和地域的差异而不同。2021年发表于Thorax的一项研究结果表明，在低收入、结核和HIV高患病率的背景下,PTLD的负担是很高的：在成功结束抗结核治疗后，1/3的患者有肺功能异常、超过40%有支扩以及将近10%有下叶损毁;在结束治疗后1年，1/3的患者有呼吸道症状、12%的患者有影响工作的胸部症状以及1/5的患者有肺功能下降4JO一项印度的多中心前瞻性研究评估既往结核感染者的肺功能，发现在有症状者中阻塞性障碍占42%,是主要的类型；在无症状者中阻塞性障碍占32%、混合型占14%90以上提示结核患者在结束治疗后，无论治疗的结果如何、是否有症状，进行全面的肺功能检查是非常重要的，以利于早期识别将来需要医疗干预和肺康复的患者。既往结核感染是慢阻肺的独立于吸烟和年龄的危险因素，并且这种风险在只有轻度影像学改变的患者中也存在10,HL韩国一项针对13522例患者的研究表明，经过校正各种混杂因素后,气流阻塞与仅有结核病史（比值比1.53仅有影像上的结核病变（比值比2.37）和同时有结核病史和胸部影像改变（比值比4.4）均相关110最近国内一项针对15岁以上人群的大型横断面研究也发现，既往结核感染者中21.3%有气流阻塞，48.9%有小气道功能障碍，并且气流阻塞和小气道功能障碍均与既往结核感染显著相关（比值比分别为L31和L28）120相比于没有结核病史的慢阻肺，结核后阻塞性气道疾病有更多的急性加重频率、重度急性加重次数、住院频率和死亡人数130结核病史与患慢阻肺的关联性在从未吸烟者和小于40岁人群中更大。大部分结核相关阻塞性肺疾病患者的年龄小于40岁14,这提示在临床过程中对于有结核病史的年轻患者出现慢性呼吸系统症状时，即使没有传统的慢阻肺危险因素，也要筛查慢阻肺的可能。结核相关阻塞曲市疾病涉及的病理生理机制尚不清楚。Allwood等15报道1例年轻男性结核相关阻塞性肺疾病患者没有其他合理的危险因素,高分辨率CT仅显示双肺尖的陈旧性肺结核改变，但他出现了严重的肺功能障碍、显著的气体潴留（累及左右肺的50%和75%）和轻度的呼气相的肺容量下降。活检发现气流受限很可能是由于残存的肉芽肿累及细支气管和小动脉，这是不同于吸烟相关的慢阻肺或支扩的病理生理过程。有学者认为结核相关的气流阻塞与小气道病变（很可能是狭窄支气管扩张、细胞外基质的破坏、纤维化、空洞形成等有关2,10,16o（）结核后支扩支扩在结核后肺损伤患者中占35%-86%oKim等17发现在既往结核感染者中支扩的患病率为3.3%,同时相比于没有支扩的，支扩患者哮喘的发生率更高、咳嗽和因呼吸系统疾病而活动受限的更多以及健康相关的生活质量更低。多项研究结果显示，相比于其他类型支扩，结核后支扩患者的体重指数更低，年龄更大，哮喘的比例更低，慢阻肺的比例更高，有更高的严重程度评分,更可能经历严重的需要住院的急性加18z19LChoi等18报道结核后支扩更多累及上叶，有更严重的肺部影像受累范围、更差的肺功能（2/3的结核后支扩患者有气流受限）和更高的非结核分枝杆菌定植。在结核后支扩组，有更多的使用吸入用长效支气管扩张剂和黏液溶解剂，而不常使用吸入用激素/长效B受体激动剂，这提示支气管扩张剂及气道廓清技术可能可以缓解这组人群的症状负担。结核后支扩的病理生理过程是不同于其他类型的支扩，具体特征仍有待进一步研究。目前认为与支气管阻塞、支气管周围纤维化、增大淋巴结引起的阻塞、支气管壁的弹性和肌肉成分的破坏等有关2,10o（三）结核后慢性肺曲霉菌病CPA的临床症状和影像学特征与肺结核和肺结核复发类似。全球只有65%的肺结核患者是微生物学确诊的，其中很多非微生物学确诊的肺结核患者实际上是包括CPA在内的PTLD200呼吸科医师在临床上应该提高对结核后CPA的警惕性和敏感性。Singla等21报道全球每年有37.3万PTLD患者发生CPA,空洞和多轮抗结核治疗是PTLD患者发生CPA的独立危险因素。近期一项研究表明，在接受过抗肺结核治疗的患者中，有空洞表现者的CPA年发生率为6.5%,而没有空洞表现的是0.2%220另外他们还发现在胸部影像上没有空洞性病变和胸膜增厚对于CPA有100%的阴性预测值。因为分离曲霉菌费时、敏感性低且不能排除定植或污染，所以曲霉菌血清学检查是CPA的诊断基石。鉴于以上原因，建议对于那些已完成抗结核治疗但遗留有空洞性病变的患者，可考虑检测曲霉菌血清学基线值。全球真菌感染基金会制定了在条件有限的情况下CPA的诊断标准，即同时满足以下4项条件23:（1）症状持续3个月：咳血和（或）持续的咳嗽，和（或）体重下降；（2）影像学特征：进展性空洞和（或）空洞内真菌球和（或）胸膜增厚或空洞周围纤维化或浸润性病变全都毗邻空洞；（3）微生物学证据：曲霉菌特异性IgG抗体阳性和（或）痰镜检发现符合曲霉菌的菌丝和（或）2次的痰或其他呼吸道标本检出曲霉菌生长;（4）涂片、GeneXpert和（或）分枝杆菌培养排除分枝杆菌感染。三、危害PTLD的危害主要有以下4个方面:（1）降低患者的健康相关生活质量。PTLD可引起患者肺功能障碍、活动能力下降、和（或）慢性呼吸系统症状。（2）增加患者和社会的经济负担，其中包括相关的药物和住院费用以及误工或生产力下降导致的收入减低等。研究表明，对于有结核病史的慢性肺疾病患者相比于没有结核病史者有更高的再住院率以及更长的住院时间，这提示PTLD相比于非结核相关的慢性肺部疾病给患者和社会带来的负担更大。（3）增加结核复发或再感染的风险。（4）增加全因死亡率和减少预期寿命。一项荟萃分析发现完成治疗或治愈的结核患者的全因死亡率是对照组的3.76倍240当对结核类型、性别、年龄和国家收入水平进行分层分析时,效果评估是相似的。Menzies等25通过伤残调整生命年来评估全球结核病（包括结核后遗症阶段）带来的健康损失，发现结核病的伤残调整生命年数是1.22亿，其中5800万与PTLD相关;结核后遗症阶段相比结核病急性期增加结核病总负担60%267%,结核病负担越重的国家，PTLD增加的比重越大。四、预防肺结核患者发生PTLD的危险因素包括涂片阳性、抗结核治疗之前肺部广泛受累、治疗的持续时间延长、延误抗结核治疗、耐药结核感染、多次结核感染、女性等7,101吸烟也可能是危险因素，目前还有争论。结核的早期诊断和及时有效的抗结核治疗对于减少结核后肺损伤至关重要。另外，建议在公共卫生层面，将目前传统的结核病防治策略与预防和减少PTLD相匹配起来,具体的方案和措施尚有待进一步探讨。辅助治疗联合标准的抗结核治疗可能可以帮助避免PTLD的发生或减少它的影响。辅助宿主导向治疗是作为宿主免疫反应的调节因子，可以减轻肺部炎症反应、促进病变处药物渗透和诱导巨噬细胞的抗菌活性，进而可能可以保护肺脏、改善长期生存率和缩短治疗疗程。一项前瞻性、非盲、2期随机对照试验提示CC-IlO50和依维莫司有很好的安全性和耐受性，并且初步疗效分析提示它们可能可以促进第1秒用力呼气量（FEVl）的恢复26L另一项双盲、2期随机对照试验研究多西环素（广谱MMP抑制剂）辅助治疗肺结核的效果,结果发现多西环素显著降低痰中MMPL8、9、12、13的水平、抑制I型胶原蛋白和弹性蛋白的降解，减少肺空洞的容积且是安全的。Kumar等27报道，在糖尿病合并结核感染的人群中,二甲双服可降低血中MMPL2、3、9、12的水平，而血清中这些MMP的水平与结核病的严重程度及空洞的形成成正相关。二甲双服是否可用于非糖尿病的结核感染者以及是否可减少结核后肺损伤的程度还有待进一步研究。五、药物治疗因为缺少相关的临床干预性研究，到目前为止没有以循证医学为基础的PTLD国际药物治疗指南，只有少数几个针对结核相关阻塞性肺疾病的临床研究。Gupte等14报道21%的结核相关的气流阻塞对短效支气管扩张剂有临床意义的反应，这提示部分患者可能可以从支气管扩张剂中获益。一项韩国的多中心、双盲、平行组别研究揭示吸入的达特罗(150g,1次Jd)8周可显著改善中重度具有结核后肺损伤的慢阻肺患者的FEVl谷值、短暂呼吸困难指数，圣乔治呼吸问卷评分也有提高，但无统计学意义28o由于缺乏长期随机对照研究，目前仍没有足够的证据来推荐支气管扩张剂在PTLD患者中使用。吸入激素可能会增加PTLD人群患包括再感染或复发在内的分枝杆菌病的风险，还可能改变呼吸道微生物群和增加非结核感染的风险以及急性加重的频率29o吸入激素可能应该尽量避免在PTLD患者中使用7o六、评估和肺康复肺康复被越来越多的研究支持在PTLD患者中是有效的，可显著改善6min步行试验(six-minutewalkingtest,6MWT)距离、Borg呼吸困难和疲劳评分、FEVL用力肺活量和平均动脉氧分压30o2021年专家们制定了PTLD的评估、管理和康复的6项临床标准31o这里主要阐述前两项即PTLD的临床评估和对肺康复的评估:（1）所有结束抗结核治疗的患者都应该进行PTLD的临床评估，且应尽早进行。在特殊的条件和情况下，结核治疗后评估可以简化为和（或）调整为包括一些基本的检查，以便能识别出有恶化甚至死亡风险的后遗症患者以及那些可能从肺康复中获益的患者。以下的基本检查是必要的：临床检查/病史、胸片或CT、肺功能、脉氧饱和度、6MWT、症状评分和QoL问卷。其他检查如心肺运动试验、动脉血气分析等则可在有条件时进行。Lin等32报道在结束正规的抗结核治疗后，对患者在常规程序情况下进行结核后评估（主要包括症状、是否吸烟、胸片和6MWT）在中国是切实可行的。（2）对肺康复进行评估。对于那些具有与结核后遗症相关的临床和影像征象的既往结核感染者，有阻塞和（或）限制的证据、氧饱和度下降和（或）低氧、运动耐量下降和相关的生活质量受损的都应该对肺康复进行评估。七、展望近年来PTLD已成为全球一个重要的呼吸科临床话题，尚待解决的问题还有很多，包括PTLD的危险因素、预测因子、流行病学、发病机制、有效治疗和管理方案等。另外，需要研发有效的抗结核治疗方案阻止或减少PTLD的发生。目前所有的抗结核治疗药物和方案在预防或减少PTLD的有效性上是相当的，还是有一部分更优于另一部分？目前评估抗结核治疗成功是基于结核分枝杆菌从感染部位被清除的微生物学证据或完成标准的治疗疗程，而并没有评估受累及器官的结构和功能上的影响。有学者呼吁WHO应拓宽抗结核治疗试验中的主要终点,不要只满足于微生物学的治愈，建议包括肺相关评估（比如肺功能）和身心健康的维护。另外，PTLD急性加重也是一个重要的尚待开发的临床领域。PTLD急性加重在没有微生物学证据的情况下，有可能被错误的按照"结核复发来进行经验性抗结核治疗，给患者带来身体伤害和心理负担。