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2022胰岛素类似物在妊娠期应用的研究进展(全文)摘要胰岛素类似物因其分子结构及代谢特点更符合妊娠期糖代谢的特点，可以更安全、有效地降低妊娠期高血糖，然而部分胰岛素类似物妊娠期应用的安全性和有效性尚不明确。目前我国批准用于妊娠期的胰岛素类似物仅有门冬胰岛素、赖脯胰岛素和地特胰岛素。对于在妊娠期使用或继续使用未经批准用于孕妇的胰岛素类似物等情况，临床医生应根据已发表的临床安全性数据权衡调整用药。本文就速效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物和双胰岛素类似物在妊娠期使用的安全性及研究进展进行综述，旨在为临床上妊娠期胰岛素类似物的选择及建议提供参考。妊娠期高血糖增加子痫前期、早产、巨大儿和先天性畸形的风险。一项系统综述和meta分析表明,妊娠期糖尿病(gestationalCliabetesmellitus,GDM)通过医学营养和胰岛素治疗可以减少子痫前期、肩难产和巨大儿等不良妊娠结局1】。妊娠期常用的降低血糖药物包括胰岛素、胰岛素类似物以及口服降糖药(二甲双服、格列本服)。美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)提出当膳食指导和运动干预不能将血糖控制在目标范围时，胰岛素是降低妊娠期高血糖的一线药物。20世纪90年代末问世的胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上通过对肽链进行修饰使其更能模拟人体生理性胰岛素的分泌，从而实现严格的血糖控制而不增加低血糖风险。目前临床上胰岛素类似物发展快、种类多。常见的胰岛素类似物包括速效胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素）、长效胰岛素类似物（地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素）、双胰岛素类似物及预混胰岛素类似物。其中部分胰岛素类似物在治疗妊娠期高血糖上发挥重要作用，然而还有部分胰岛素类似物在妊娠期用药的安全性和有效性方面尚存在争议。对于临床上以下情况，如使用妊娠期安全性不明确的胰岛素类似物过程中意外妊娠，或者1型或2型糖尿病的孕妇只有使用妊娠期安全性不明确的胰岛素类似物才能稳定控制血糖，则需要根据最新发表的临床安全性数据来权衡风险与益处。以下就胰岛素类似物在妊娠期的安全性及应用研究进展进行综述，以期对临床工作中妊娠期胰岛素类似物的选择及建议提供参考。一.速效胰岛素类似物在妊娠期的临床应用速效胰岛素类似物利用DNA重组技术改变其分子结构，使其在皮下组织中迅速分解成单体，可使作用的起始时间、峰值作用时间和持续时间更短。速效胰岛素类似物因其优越的药理学特性，具有给药更灵活、更方便的特点。临床上常见的速效胰岛素类似物包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素（表1）。1 .门冬胰岛素：门冬胰岛素的起效时间为10-15min,峰值时间为12h,作用持续时间为46ho门冬胰岛素相较于短效人胰岛素餐后血糖控制更佳且发生严重低血糖的风险更低2-3。Mathiesen等13开展的一项多中心随机对照研究将322例1型糖尿病合并妊娠的孕妇随机分为门冬胰岛素组(n=161)及普通人胰岛素组(/7=161),结果表明，门冬胰岛素组相较于普通人胰岛素组在餐后血糖控制和预防严重低血糖方面更有优势，但2组妊娠结局差异无统计学意义。美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)和欧洲药品管理局(EuropeanMedicineAgency,EMA)将门冬胰岛素列为妊娠期安全性B类药物(无胎儿风险证据)。我国的国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准将其用于治疗妊娠期高血糖，是我国第一个被批准用于妊娠期的速效胰岛素类似物。表1常见的腆岛索类似物及其作用特点名称分子f构特点起效时间峰值时间持续时M(h)我国是否批准妊娠期使用FI)A妊娠药物分级速效脑岛索类似物门冬胰岛素人睽岛京口摄末域的B2X位眦氨酸被天冬城限取代10-15min1-2h4-6是B类佛膈残岛素人独岛家Hfit末端的B28位IWi制彼与B29位赖假限的位置发生交换10*)5min1.0-1.5h45是B类谷赖胰岛青人陕岛索Ht的H3位天冬氨酸被赖软陂取代.B29位的赖辄酸被谷旗酸取代IO-l5min1-2h4-6否C类氏效腆岛素类似物地特腆岛泰人IW岛索B镇的B30位苏新酸俄去除.在B29位懂®限I.连接I个N-I6-烷取彩的14碳的游离所肪腋链34h3i4h24是B类it精腆岛素(UIOo)人胰岛素BfiI或博末褊加入两分f精氨酸.A根21位的天冬陵胺杵换为Il氨破2-3h无峰值30否C类H精胰岛米(U300)人胰岛京B链陵届末端加入四分子精氨酸.A链21位的大冬解胺替换为小氨酸6Ii无峰值36否C类德谷腆岛素人M岛家B链的B人位苏里Sfi被去除，B29位偿/取通过I个L-谷软酸连接子,jI个16碳脂肪二酸连接Ih无峰值42否B类双胞岛素类似物袍谷门冬双胰岛素(70/30)70%的德谷腆岛素和30%的门冬腆岛素纸成10*15min1.2h>24否行无<6床数据低预混帙岛素类似物不常规推荐B类门冬胰岛素5030%门冬腆岛素+70%精蛋臼锌门冬胰岛索10-20minIyh14-24检IW独岛索2525%赖肺胰岛素+75%精蛋白锌帆腼腆岛东15min30-70minI6>24中值混腆岛索类似物不常规推存B类门冬族岛索5050%门冬就岛索+50%精蛋门锌门冬岛素15min3O*7Omin1624候随胰岛案5050%赖肺胰岛索+50%精蛋门锌赖腼岛索15min3O*-7Omin16-24注：表中胰岛索类似物作川时间均指皮卜注射给药方式的作用时间：FDA:美国食品药品隘管管理冏(F<MKHndDmKA1IminiMnHion)速效门冬胰岛素(faster-insulinaspartfFiasp)是在门冬胰岛素的基础上添加维生素B3和L-精氨酸2种赋形剂，起到提高吸收速率和增加稳定性的作用，可确保药物更及时、快速和更好地吸收，从而使胰岛素迅速起效4。与常规的门冬胰岛素相比，FiaSP更接近于正常人进餐后的生理性胰岛素的分泌，是目前首个经FDA获批的新一代、超快速起效的餐时胰岛素。目前已被EMA批准用于妊娠期和哺乳期。然而，缺乏相关的临床试验评估Fiasp对妊娠合并糖尿病孕妇妊娠期和哺乳期血糖控制以及妊娠结局的影响。一项正在进行的临床随机对照研究（注册号：NCTO3770767）或将弥补此方面的临床数据空缺。丹麦Rigshospitalet医院的妊娠合并糖尿病中心自2019年11月11日起预计2年内纳入220例年龄18周岁、患有1型或者2型糖尿病合并妊娠的单胎孕妇，在孕早期以1：1随机分为Fiasp组和门冬胰岛素组，并随访至分娩后3个月。在孕9、21和33周以及计划引产或剖宫产期间，对孕妇进行为期7d的盲法连续血糖监测，评估连续血糖监测在血糖控制、胎儿生长以及分娩期间和产后血糖模式的潜在影响。该研究主要结果为出生体重（根据胎龄和性别调整），次要结果为母亲的血糖控制情况以及子痫前期发生率、早产率、围产儿死亡率、新生儿发病率等5。此研究的局限性主要是单中心设计以及缺乏孕妇的饮食和运动记录。2 .赖脯胰岛素：赖脯胰岛素的起效时间为10-15min,峰值时间为1.01.5h,作用持续时间为45ho相较普通人胰岛素，赖脯胰岛素更能改善餐后血糖波动，发生迟发性餐后低血糖的风险较低。目前FDA和EMA将赖脯胰岛素列为妊娠期安全性B类药物，我国NMPA批准其用于治疗妊娠期高血糖。研究表明，赖脯胰岛素基本不穿过胎盘6-7,也无致畸证据，较为安全，且新生儿结局与接受普通人胰岛素的孕妇相似8。一项多中心回顾研究纳入1996年1月1日至2001年12月31日共496例在孕前至少1个月和孕早期使用赖脯胰岛素的糖尿病合并妊娠孕妇（共533次妊娠、500例活产儿），其中超过96%妊娠期继续使用赖脯胰岛素,结果发现子代发生先天性畸形的比例为5.4%（95%C7:3.45%7.44%），这与其他胰岛素报道的致畸风险基本一致。一项meta分析纳入24项研究共3734例妊娠合并糖尿病或妊娠期糖尿病的孕妇，评估胰岛素类似物治疗的安全性，结果表明，与普通人胰岛素相比，赖脯胰岛素能降低孕产妇发生严重低血糖的风险（RR=033z95%C7:0.120.89）,也能降低新生儿黄疸发生率（RR=0.63,95%CI:0.44-0.90）,但是与新生儿出生体重和大于胎龄儿发生率升高相关2。3 .谷赖胰岛素：谷赖胰岛素的起效时间为10-15min,峰值时间为12h,作用持续时间为46ho目前FDA将谷赖胰岛素列为妊娠期安全性C类药（应权衡药物对胎儿的潜在危害），我国NMPA暂未批准其用于治疗妊娠期高血糖患者。谷赖胰岛素于2004年4月16日在美国首次获准上市，目前在全球100多个国家上市。2015年Doder等1】。】收集谷赖胰岛素在上市后（截至2014年6月）用于妊娠期和相关临床试验的所有安全性数据，并结合全面的文献检索结果进行了总结：共303例妊娠期接受谷赖胰岛素，其中116例活产、12例自然流产、2例妊娠晚期（28周）胎儿宫内死亡、3例选择性流产和170例未知妊娠结局；6例先天性畸形中有5例活产，另1例是否活产尚未得到证实。这些病例并没有表现出同一种畸形模式，表明谷赖胰岛素与妊娠期并发症或先天性畸形风险增加之间可能不存在因果关系。但该研究存在以下局限：缺乏对照组；药物警戒数据主要来源于自发报告，不能反映妊娠期使用谷赖胰岛素的总体经验。目前关于谷赖胰岛素在妊娠期的安全性及有效性尚缺乏前瞻性队列研究。二、长效胰岛素类似物在妊娠期的临床应用长效胰岛素类似物起效时间迟，没有明显的峰值，作用持续时间高达42h,与速效胰岛素类似物联合使用能较好地控制血糖。临床上常见的长效胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素(表Do1、地特胰岛素：地特胰岛素可以与白蛋白结合，使其进入体内后具有缓慢释放的效果，且并未影响其降糖效果。起效时间为34h,峰值时间为314h,作用持续时间为24hFDA将地特胰岛素列为妊娠期安全性B类药，我国NMPA已批准地特胰岛素用于妊娠期。地特胰岛素广泛用于治疗妊娠期高血糖，其在夜间稳定血糖水平方面优于其他基础胰岛素。2020年的一项随机对照试验研究结果表明，地特胰岛素组孕妇空腹血糖明显低于中效胰岛素(neutralprotaminehagedorn,NPH)组(5.33±0.72)与(5.71±0.87)mmol/LrP<005,达到目标血糖水平所需的时间明显缩短(4.96±3.20)与(7.06±2.94)d,P<O,OO1o地特胰岛素相较于NPH能更快、更有效地控制血糖并达到目标血糖，减少孕妇胰岛素注射次数和低血糖发生风险，且不增加不良妊娠结局111L2021年,MathieSen等I"发表的一项真实世界的多中心、前瞻性队列研究共纳入1457例妊娠合并糖尿病孕妇,其中727例接受地特胰岛素、730例接受其他类型基础胰岛素，结果发现，地特胰岛素组与其他基础胰岛素组相比，均未发生严重的先天性畸形，围产期或新生儿死亡率、一种或多种先天性畸形发生率等差异均无统计学意义(P值均>0.05)。地特胰岛素是目前我国唯一批准用于治疗妊娠期高血糖的长效胰岛素类似物。对于需要胰岛素治疗的妊娠合并糖尿病孕妇，地特胰岛素是一种理想的基础胰岛素，值得临床推广。2.甘精胰岛素：甘精胰岛素的起效时间为6h内，无明显峰值，作用持续时间为36h内。FDA和EMA将甘精胰岛素列为妊娠期安全性C类药，而我国NMPA未批准其用于妊娠期。体外胎盘灌注模型研究甘精胰岛素在胎盘中的转移，结果表明治疗浓度的甘精胰岛素不会通过人类胎盘，且胎盘可能吸收甘精胰岛素OU。多项研究表明，妊娠期使用甘精胰岛素与孕产妇或新生儿不良结局无关B0o近期的单中心回顾性观察队列研究纳入63例18岁及以上妊娠合并或GDM并在妊娠期接受胰岛素治疗的孕妇，结果发现，甘精胰岛素或地特胰岛素组与NPH组相比低血糖发生率差异无统计学意义(P=0.361),住院治疗或孕产妇和新生儿并发症方面差异亦无统计学意义18。一项前瞻性队列研究纳入56例妊娠合并糖尿病（18例接受甘精胰岛素治疗、38例接受NPH治疗）和82例GDM孕妇（37例接受甘精胰岛素治疗、45例接受NPH治疗），结果表明，在妊娠合并糖尿病孕妇中，与甘精胰岛素组相比，NPH组视网膜病变恶化、肾病恶化、子痫前期、微量和大量蛋白尿、多种类型的低血糖、新生儿1minAPgar评分7分及胎儿宫内死亡的发生率更高（P值均0.05）;在GDM孕妇中，与甘精胰岛素组相比，NPH组妊娠期高血压、微量和大量蛋白尿、轻度和频繁的低血糖、新生儿黄疸和先天性畸形的发生率增加（户值均0.05）。甘精胰岛素在妊娠期间使用是安全的，能降低孕产妇和新生儿不良结局的发生风险119Io然而，ChiCO等"O关于1型糖尿病孕妇（/7=1534）的观察性研究结果显示，甘精胰岛素与早产（O/?=0.642,P=O.049）和小于胎龄儿风险升高有关（OA=4.894,P=O.033）。因此未来需要更好的随机对照试验或大样本前瞻性观察研究来证明甘精胰岛素在妊娠期使用的安全性。3彳惠谷胰岛素德谷胰岛素的分子结构与NPH具有很高的同源性。起效时间为1h,作用持续时间为42h,具有无峰和稳定的药代动力学特性，与其他基础胰岛素相比，具有降低发生低血糖的风险和血糖变异性的潜在优势。德谷胰岛素应该是1型糖尿病孕妇较合理的治疗选择。然而由于缺乏妊娠期安全数据，我国目前未批准在妊娠期使用德谷胰岛素，FDA将德谷胰岛素列为妊娠安全性B类药。Bonora等121报告了6例孕妇在妊娠期间使用德谷胰岛素治疗的母儿结局，未发生先天性畸形，虽然有3例新生儿因呼吸窘迫、呼吸暂停、胆红素升高或低血糖进入新生儿重症监护病房，但认为与德谷胰岛素治疗无相关性。MilIUZZO等22报道了2例在胚胎发育期间仍使用德谷胰岛素治疗的1型糖尿病孕妇的妊娠结局和新生儿情况（分别使用至孕12周和8周），未见妊娠并发症和先天性畸形，2例新生儿均因低血糖进入新生儿重症监护病房。研究认为新生儿并发症与妊娠早期使用德谷胰岛素治疗无关。多项研究表明，妊娠期使用德谷胰岛素并不导致新生儿不良结局且与动物实验在胚胎期的安全性观察结果一致123-25。Keller等126对22例使用德谷胰岛素和51例使用甘精胰岛素的1型糖尿病孕妇进行了观察性研究，结果发现，德谷胰岛素组孕妇中位妊娠9周（519周）的糖化血红蛋白高于甘精胰岛素组6.9%（5.7%8.7%）与6.4%（5.1%10.1%）,P=0.04,而孕晚期糖化血红蛋白差异无统计学意义（P=0.28）,妊娠期严重低血糖发生率及妊娠结局等差异均无统计学意义，但德谷胰岛素组产妇分娩后住院时间更短（P=O.004）。提示对于血糖控制不稳定者，应用德谷胰岛素可能更有助于控制血糖。因此迫切需要关于德谷胰岛素安全性和有效性的大规模随机对照试验和更大样本的观察性研究。三.双胰岛素类似物在妊娠期的临床应用临床上需要一种胰岛素组合能够在单次注射时同时提供餐时胰岛素及基础胰岛素，单次注射能增加患者的治疗依从性。基础联合餐时胰岛素是符合孕妇生理需求的胰岛素治疗方案27。作为全球首个可溶性双胰岛素制剂，德谷门冬双胰岛素已于2019年12月7日在中国上市。德谷门冬双胰岛素是由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成的。德谷胰岛素可形成可溶的多六聚体长链，作为胰岛素储库缓慢而持续释放德谷胰岛素单体，从而起到超长效作用；而门冬胰岛素起效快，作用峰值高，持续时间短，发挥餐时胰岛素作用。德谷门冬双胰岛素起效时间为10-15min,峰值时间为1.2h,作用持续时间大于24h,具有双相单峰，能有效控制空腹和餐后血糖，且夜间低血糖发生率低28。德谷门冬双胰岛素成分之一的门冬胰岛素已被批准用于妊娠期，然而德谷胰岛素因缺乏妊娠期的安全性数据，尚未批准用于妊娠期。一项比较德谷胰岛素、地特胰岛素联合门冬胰岛素在1型糖尿病孕妇中的有效性和安全性的临床研究正在进行（注册号：NCTo3377699）。因此在获取更多关于德谷胰岛素在妊娠期的安全性数据前，暂不推荐德谷门冬双胰岛素在妊娠期使用29。综上，胰岛素类似物具有起效快和显著降低血糖风险及血糖变异性等药代动力学特征，使其在妊娠期高血糖的治疗中引起足够的重视。目前我国NMPA批准用于妊娠期的胰岛素类似物包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和地特胰岛素。虽然相关的临床研究表明谷赖胰岛素、甘精胰岛素和德谷胰岛素不会造成先天性畸形等不良妊娠结局，但是仍需要更多的前瞻性研究证实这些药物在妊娠期使用的安全性和有效性。关于妊娠期胰岛素治疗方案，近期Cochrane的一项系统综述结果也未能给出最佳方案3。我国最新发表的妊娠期高血糖诊治指南31建议对于空腹或餐前血糖高的孕妇，使用基础胰岛素治疗方案。对于餐后血糖高的孕妇，推荐餐前短效或超短效胰岛素治疗方案。对于空腹及餐后血糖高的孕妇，推荐使用短效/速效胰岛素联合长效或中效胰岛素。预混胰岛素类似物因其应用的局限性，不常规推荐用于妊娠期。以上治疗方案缺乏对胰岛素类似物的选择建议。临床医生应根据孕妇的血糖特点、孕周以及胰岛素类似物的作用特点和安全性进行权衡调整，从而给予个体化的胰岛素治疗方案。