肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormones.ppt

1,30.肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,2,本章内容,1、肾上腺皮质激素概况2、糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应3、盐皮质激素4、皮质激素抑制药,3,Adrenocortical Hormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,4,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,5,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,MC)束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)网状带：性激素(sex hormones),6,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点：C3有酮基，C4-5有双键，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,7,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】2、盐皮质激素的结构特点：C17上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮）或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3、糖皮质激素的结构特点：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。,8,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,9,Adrenocortical Hormones,10,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis,HPAa)的调节。CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,11,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,12,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,13,Glucocorticoids,GC,【体内过程】脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；氢化可的松：p.o.12h 高峰，维持812h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。按其作用时间长短，分为三类。,14,The comparison of Glucorticosteroids,15,Glucocorticoids,GC,【生理作用】1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响 5、对血细胞生成与破坏的影响 6、对血管反应的影响 7、在应激反应中的作用,16,Glucocorticoids,GC,【生理作用】1、糖代谢（carbohydrate metabolism）促进糖原异生（gluconeogenesis），减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,17,Glucocorticoids,GC,【生理作用】2、蛋白质代谢（protein metabolism）促进蛋白质分解；大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,18,Glucocorticoids,GC,【生理作用】3、脂肪代谢（fat metabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。,19,Glucocorticoids,GC,【生理作用】4、水和电解质代谢（water and salt metabolism）糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,20,Glucocorticoids,GC,【生理作用】nucleic acid metabolism5.对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6、对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,21,Glucocorticoids,GC,【生理作用】7、在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。increase resistance to stress,22,Glucocorticoids,GC,【药理作用】1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,23,Glucocorticoids,GC,【药理作用】1、抗炎作用 超生理剂量。强大。早期：改善红、肿、热、痛症状；后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,24,Glucocorticoids,GC,【抗炎作用机制】（1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。（2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。,25,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,26,Glucocorticoids,GC,【药理作用】2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；诱导淋巴细胞凋亡；干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。治疗量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,27,Glucocorticoids,GC,【药理作用】3、抗毒作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。,28,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,29,Glucocorticoids,GC,【抗休克作用机制】扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；,30,Glucocorticoids,GC,【药理作用】5、对血液成分的影响 中性白细胞增多、红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。,31,Glucocorticoids,GC,【药理作用】6、中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,32,Glucocorticoids,GC,【药理作用】7、其他作用(1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。(2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。(3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。,33,Glucocorticoids,GC,【作用机制】糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,34,COOH,H2N,Zn2,调节区，活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,35,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,36,Glucocorticoids,GC,【临床应用】1、替代疗法 2、严重感染 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 4、休克 5、血液病 6、局部应用,37,Glucocorticoids,GC,【临床应用】1.替代疗法（皮质功能不全）；2.严重感染或炎症：中毒性菌痢，暴发性流脑等；目的：缓解症状，消除有害反应；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。3.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿；异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。,38,Glucocorticoids,GC,Q&A:中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,39,Glucocorticoids,GC,【临床应用】4.休克：各种休克，帮助度过危险期。感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)；心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)5.血液病：急淋，再障，粒细胞减少，血小板减少，停药易复发。6.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。,40,Glucocorticoids,GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。（一）长期大量用：1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。,41,Glucocorticoids,GC,【不良反应】（一）长期大量用：2、诱发、加重感染（抵抗力下降）；3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔；4、其他：欣快、失眠（精神病，癫痫病禁用或慎用）。,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡,43,Glucocorticoids,GC,【不良反应】（二）停药反应：1、医源性皮质功能不全：负反馈，ACTH 皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。（1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。2、反跳、停药症状：久用减量太快或突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。,44,Glucocorticoids,GC,【疗程与治疗方案】1、大剂量突击疗法：危重者，氢可：200300mg/人/次 每日1g 不超过35天。2、一般剂量长期疗法：慢性病，泼尼松1020mg，渐减。3、隔日疗法：一日或二日量隔日晨服。4、小剂量替代：补充疗法 氢可1020mg 5、局部用药。,45,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,46,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,47,Mineralocorticoids,MC,醛固酮、去氧皮质酮：主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,48,皮质激素抑制药,米托坦（mitotane）抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,49,皮质激素抑制药,美替拉酮（mityrapone)甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,