2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）.docx

2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）根据2021年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类肺神经内分泌肿瘤（NETs泡括4类肿瘤类型,即典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC师小细胞肺癌（SCLC）,而SCLC又可分为单纯型SCLC（占80%）和复合型SCLC（SCLC伴腺癌、鳞癌等非小细胞成分）。在SCLC的诊断方面，WHO分类引入了新型内分泌标志物胰岛素瘤相关蛋白I（INSMl）,其具有较高的特异性,应在免疫组化中常规检测；而进行鉴别诊断时，Ki-67指数是区分SCLC与类癌的关键，SCLC的Ki-67指数一般较高（50%-100%）,与LCNEC的鉴别一般通过形态学特点即可完成,与其它类型肿瘤的鉴别诊断要点如图1所示。图1.SCLC与其它肿瘤的鉴别诊断复合型SCLC近年来在临床实践中确诊数不断增加，许多病例是由接受过靶向治疗，如EGFR-TKI的非小细胞肺癌（NSCLC）转化而来，诊断时除合并大细胞成分或LCNEC要求含量少的成分>10%时，对大部分复合型SCLC确诊并无含量要求。值得注意的是在基因层面，近年来研究发现SCLC转化前后的两种成分，均有相同的驱动基因变异。此外，近年来多项研究提出了对SCLC的分子分型方法，较为典型的是2019年研究提出以ASCL1xNEUROD1、YAP1和POU2F3四种关键转录调控因子的差异表达，将SCLC分为SCLC-AxSCLC-NxSCLC-Y和SCLC-P型，该分型与SCLC的治疗应答相关，提示分子分型有望在未来指导SCLC的精准治疗相关临床探索正在进行之中。01.我国自主研发的PD-1/L1抑制剂在我国获批广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗适应证在ES-SCLC的一线治疗中，将斯鲁利单抗+依托泊甘+卡柏4周期后斯鲁利单抗维持治疗从III级专家推荐提升为I级推荐（优选，1A类证据）；新增阿得贝利单抗+依托泊首+卡粕4周期后阿得贝利单抗维持治疗，专家推荐级别为I级（优选，1A类证据，见图2）。I分层曲推琴U级推荐二级推荐无局部症状且无脑转移PS0-2PSZ（由SCLC所致I化疗免疫治疗：Wie利单抗依托泊讦*怕,»周期后斯科科学抗推特治疔（ttiS.Aft）阿野贝利挚抗依托泊甘卡帕.!周期后阿W贝利单抗it挎治疗（优选.I类）阿替利珠般抗依托泊普-卡伯.周期后阿屿利珠单抗雄持治疗优选.IA类）度伐利尤单抗依托泊普卡帕或腰伯，4周期后度伐利尤单抗维持治疗,优选,IA类）化疗：依托泊讦-Je的*柏（1类）伊立替康）8笆卡伯（1类）I依托泊普洛柏2.CR或PR的患者：I）睥部放疗（2类）用型44排.候娓泊2）预防性脑放疔（3¾fte.gWW1曲拉西利或G<SF4M4单抗雉捋治存含的化疗士免检笠，以类，点抑制剂IW预防应用）（2A类）PSZ（莽SeLC所Bb最佳支持治疗（2A类）CR或者PR的息者：KI（Ift）图2.ES-SCLC一线治疗新增两种I级推荐的免疫+化疗方案更新理由和证据来源国产PD-1抑制剂斯鲁利单抗、PD-Ll抑制剂阿得贝利单抗在2022年,分别公布了联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的关键临床III期研究结果，并于2023年相继在国内获批适应证：在美国临床肿瘤学会(ASCO拜会进行口头报告,并全文发表于JAMA的ASTRUM-005研究显示：对既往未接受过治疗的ES-SCLC患者，斯鲁利单抗联合依托泊甘+卡船化疗组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为15.4个月和10.9个月(HR=0.63,95%CI:0.49-0.82,p<0.001,详见图3),且治疗有显著的PFS获益和良好的安全性。JAMAQUrInMOmE4*>1w即wr*a*ww.WMW.<m<w>AvwaWWtta*oftrwm*at.vrwvecRHNtMtwwtsv(tttmem*-stovew>aMaAilcacerFCMKLMMMHBtMMfEtmwer1”«ma«ct<lJcmcmChMnOthetayM»ArWtrMm*MrWMgM>owd0vr4atartwlr<w*vttfchm<*v*DUUHl0«Nvvtano“UE彳En>a-.f"MtIM,mm.1jmt*J7*21Z10.9monthsC.M41miW)lCAVIMt(wtMC*tli-wlr¾uw-(mOMflelMVtWt<M*CLA4o*2ktMl图3.ASTRUM-005研究概况汇总全文发表于LancetOncology的CAPSTONE-1研究显示：对既往未接受过治疗的ES-SCLC患者，阿得贝利单抗联合依托泊甘+卡粕化疗组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为15.3个月和12.8个月（HR=0.72,95%CI:0.58-0.90zp=0.0017,详见图4）,阿得贝利单抗治疗同样可显著延长患者中位PFS,改善多个次要疗效终点，治疗安全性整体可控。2年生存率 31.3% vs 17.2%图4.CAPST0NE-1研究主要终点数据»»02.芦比替丁二线治疗中国SCLC患者桥接研究成功，指南新增推荐在ES-SCLC二线治疗部分，指南新增推荐芦比替丁，推荐级别为III级（2A类证据，见图5）,并在注释内容中增加相关描述：芦比替丁在中国也进行了一项桥接研究，研究确定的芦比替丁II期推荐剂量为3.2mgf,与国际研究一致。分层I级推荐H级推荐Hl级推荐6个月复发拓扑替康（1类）“司参加临床试验伊立替康（2A类厚紫杉醇（2A类）除6）多西他赛（2A类）吉西他滨（2A类）阳9】口服依托泊昔（2A类）“。回长春瑞滨（2A类）四例替莫理胺（2A类）M均曲拉西利或G-CSF（拓扑替康前预防应用）（2A类）M苯达莫司汀（2B类）网芦比替丁（2A）>6个月复发选用原方案芦比替丁（2A）图5.ES-SCLC二线治疗部分，新增推荐芦比替丁更新理由和证据来源芦比替丁成功跻身指南，主要基于2022年ASCO年会上报告的中国桥接临床I期研究LY01017/CT-CHN-101结果：二线治疗22例复发性SCLC患者时，芦比替丁的客观缓解率（ORR）为45.5%,较拓扑替康历史数据明显更优；经独立评审委员会（IRC）评估的患者中位PFS为5.6个月，中位OS为11.0个月，不良事件情况整体可控（详见图6）。图6.芦比替丁二线治疗我国SCLC患者的疗效和安全性03.指南注释多处更新，反应SeLC临床研究最新进展在ES-SCLC二线治疗部分更新注释内容5:索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗ES-SCLC的II期临床研究中纳入20患者，19例疗效可评估，ORR为105%,中位PFS为2.96个月，中位OS为10.94个月这些研究为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发性SCLC提供了依据；更新注释内容5:针对肿瘤细胞的DLL3抗体和T细胞的CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发性SCLC的I期研究中纳入107例患者，确认的ORR为23.4%,中位缓解持续时间(DoR)为12.3个月，经过中位8.7个月的随访，中位PFS为3.7个月，中位OS为13.2个月，3级以上治疗相关AEs的发生率为30%,提示Tarlatamab在复发性SCLC中具有良好的抗肿瘤活性和安全性；更新注释内容5靶向B7-H3(CD276)的抗体偶联药物DS-7300在I期研究中纳入了20例SCLC患者，确认的ORR为53%,中位随访4,9个月，中位DoR为5.5个月，DS-7300具有良好的耐受性,且在复发SCLC中体现早期的抗肿瘤活性。更新理由和证据来源上述注释内容更新均基于已公布的临床I/II期研究(2019-012-CH001研究、20160323研究、DS7300-A-J101研究)结果，反映了SCLC领域颇有前景的多种在研新药动向。此外2023年ES-SCLC一线治疗领域，还将有三项国产PD-1/L1抑制剂联合化疗的关键临床III期研究结果公布(见图7),有望进一步丰富临床治疗选择。TQB245Q-O4.JUPITERO28、BGB-A317712研究TQB24SO4MBGBA317.3JSMlQZfSCLC允TO824S099llRECAS"BGAA讣7HMKRUR5*Fml对ItfC方工ftfJFiJCWW错际总体而小啊Uf部地加20203202212F<W20W724-WH0hfflj向UaB"7图7.预计将于2023年公布结果的ES-SCLC国产免疫治疗+化疗临床III期研究01.局限期SCLC放疗更新对可手术（分期为T1-2,NO）的局限期SCLC（LS-SCLC）,且术后纵膈淋巴结为N1的患者，辅助化疗后新增I级推荐可选纵膈淋巴结放疗（2A类证据，见图8）;纵膈淋巴结为N2的患者，新增I级推荐必须行纵膈淋巴结放疗，但将预防性脑放疗（PCI）下调至II级推荐；对不适宜或不愿手术患者，新增I级推荐体部立体定向放疗（SBRT/SABR）后化疗，或化疗+同步/序贯放疗，对经上述治疗后达完全/部分缓解的患者,PCI下调至II级推荐。对分期超过T1-2,NO,身体状况ECOGPS评分在0-2分的LS-SCLC患者,新增I级推荐化疗+同步/序贯放疗（方案如图8所示）；对PS评分3-4分的患者，化疗后新增I级推荐可选放疗；对治疗后达到CR或PR的患者，PCI下调至II级推荐。分层I级推荐HflUMT1-2.N0适合手术的患者1 .肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类）2 .术后No的患者：辅助化疗依托泊昔顺柏（2A类证据）依托泊昔+卡笆（2A类证据）3 .术后Nl的患者:辅助化疗土纵隔淋嗨放疗（2A类）4 .术后N2的患者:辅助化疗纵隔淋巴结放疗（2A类）PQ（3类证据）不适宜手术患者或者不愿意手术患者1 .体部立体定向放疗（SBRT/SABR）后化疗（2A类）2 .化疗+同步/序贯放疗（1类证据）CR或PR的患者：PQ（3类宙g）jgl2tTl-2,NOPS0-2化疗同步/序贯放疗（1类证据）：化疗方案：依托泊昔+顺柏（1类证据）依托泊百+卡笆口类证据）CR或PR的患者：PCI（1类证据）PS34（由SaC所致）（m±7化疗方案：依托泊昔顺柏（2A类证据）依托泊甘+卡笆（2A类证据）CR或PR的患者：pci（1类证据）PS34（非SaC所致）最佳支持治疗图8.LS-SCLC放疗概览及更新要点更新理由和证据来源既往对LS-SCLC治疗中PCI的推荐，主要基于1999年一项汇总7项临床研究、共987例患者的Meta分析，提示PCI可显著降低经治疗后完全缓解患者的脑转移及死亡风险；但近年来的多项小样本研究显示，经根治性手术和系统化疗后，I期SCLC患者的脑转移发生率不足10%,行PCI获益可能较低，因此本次CSCO指南下调了对PCI的推荐级别，对多数患者仅应酌情推荐PQ,具体适用人群和PCI方案如图9所示。图9.LS-SCLC的PCI要点02.广泛期SCLC放疗更新新增I级推荐伴脑转移无症状患者先度伐利尤单抗+EPEC方案，后全脑放疗（IA类证据）。新增I级推荐伴脑转移有症状患者先全脑放疗，后度伐利尤单抗+EPEC方案（IA类证据）。新增II级推荐伴脑转移无症状患者曲拉西利或G-CSF（含钠化疗免疫检查点抑制剂前预防应用）（2A类证据）。新增III级推荐伴脑转移有症状患者Serplulimab+EC方案,后全脑放疗（IA类证据）。删除先度伐利尤单抗+依托泊甘+卡铀或顺粕方案,后全脑放疗IA类证据）。删除伴脑转移有症状患者III级推荐。03.大分割方案放疗被写入注释内容在注释内容2.局限期SCLC的（4）放疗总剂量和分割方案中，加入如下文字描述：回顾性和随机期研究表明，加速大分割方案总剂量为40-42Gy（每天治疗1次，3周完成）可产生与45Gy/1.5Gy,b.i.d.相似的结果。更新理由和证据来源SCLC的生物学行为与NSCLC存在明显差异，因此可能更适用大分割方案行高剂量放疗，新型调强技术可进一步提高放疗精准性，本次指南更新主要基于2006年、2016年开展的两项前瞻性、随机对照临床II期研究结果，且我国学者正在推进采用大分割同步放化疗，治疗LS-SCLC的多中心、大样本、临床III期随机对照研究，目前该研究已完成患者入组。04.放疗不良反应处理更新放射性肺损伤处理注释更新有症状的2级及3-4级放射性肺炎（RP）患者容易发生肺部感染，如有感染依据，建议尽早经验性抗感染治疗，并根据痰培养及药敏等结果及时调整抗菌药物的使用尤其需警惕肺泡子菌及其它肺部真菌感染的发生。放射性心脏损伤注释更新：目前还没有已被证实的医学方法可以预防放疗相关心血管毒性。放疗相关心血管毒性可加重先前存在的冠状动脉疾病，建议严格控制心血管疾病危险因素。