2023中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识要点解读（全文）.docx

2023中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断.治疗与预防专家共识要点解读(全文)摘要A族链球菌(GroupAStreptococcus,GAS)是一种非常重要的致病菌，尤其对于儿童。中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识是由国内呼吸、感染、免疫、检验、心血管、肾脏、危重症及预防等领域的儿科专家于2022年11月共同制定的,旨在进一步规范GAS感染相关疾病的防治，促进和维护儿童健康。现对其主要内容进行解读，包括疾病负担、预防、诊断、抗菌药物耐药等。关键词儿童；A族链球菌；共识；解读A族链球菌(GroupAStreptococcus,GAS)是造成全球儿童死亡的十大感染性疾病病原之一10虽然强调大部分上呼吸道感染是由病毒引起的，不需要使用抗菌药物，但在儿童急性上呼吸道感染中，GAS仍是被强烈推荐使用抗菌药物的感染之一，也是急性咽/扁桃体炎的主要病原体。杨永弘教授和沈叙庄教授团队曾在临床儿科杂志2006年第24卷第6期刊出了一期GAS专刊，详细介绍了GAS细菌学、诊断及GAS感染后相关疾病20近十多年来，猩红热卷土重来，席卷全球，再次引起国内外研究者的高度重视。自2022年9月开始，短短3个月内英国报告的儿童感染GAS后的死亡人数已超过19例3,猩红热的上报数高于以往同期水平4,侵袭性GAS疾病数也高于预期5o因此，关注GAS及其相关疾病极为重要。国内对GAS的关注不够，对其危害性等问题甚至存在认识误区。为提高我国儿科医师对GAS感染相关疾病的诊断、治疗和防治的认识，组织国内相关领域专家制定了中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识，刊登在中华实用儿科临床杂志2022年11月第37卷21期6o现解读其主要内容，供国内儿科医师参考学习。1、全球GAS感染疾病负担重人体咽部常定植有以空气飞沫、皮肤黏膜接触传播为主的GAS,人类是GAS的唯一宿主。人群普遍易感GAS,高发人群为5-15岁的儿童、老人和免疫力低下人群。2005年世界卫生组织报告称，全球有严重GAS感染1800万人，每年新增1.1亿脓疱疮、6.1亿急性GAS咽/扁桃体炎、178万严重感染病例和51.7万死亡病例，目前世界上发达国家GAS感染发病率已显著下降，但经济水平较低国家疾病负担仍较高70我国GAS疾病负担数据尚缺乏，需进一步监测。2、GAS疾病与早期防治GAS致病谱广泛，从无症状携带者、浅表感染（如急性咽/扁桃体炎X深部感染（如蜂窝组织炎、急性坏死性筋膜炎毒素介导性疾病（如猩红热、链球菌毒性休克综合征等）到感染后免疫性疾病（如风湿热、肾小球肾炎等）8oGAS携带者通常不需进行抗菌治疗9L急性咽/扁桃体炎是GAS感染中最常见的一种表现，以咽痛为主。美国研究提示，GAS引起的儿童急性咽炎病例比例可达15%30%10o儿童急性咽/扁桃体炎在冬春发病高峰由GAS引起的占35%40%°GAS也是幼童感染的主要病原之一m对GAS导致的咽/扁桃体炎，目前国内还缺乏有效的系统监控。急性GAS咽/扁桃体炎的治疗目标包括减轻症状的严重程度和持续时间，预防急性风湿热(acuterheumaticfever,ARF)的发生，减少化脓性并发症，减少向密切接触者传播的机会120GAS咽/扁桃体炎一旦确诊，推荐抗感染治疗。如果临床和流行病学证据强烈提示GAS感染，建议在病原确认之前即开始抗感染治疗，如抗原或培养结果为阴性，则停用抗菌药物90如治疗有效，一般症状会在2448h内改善，若症状持续5d以上，则应注意扁桃体周围脓肿、颈部淋巴结炎、肺炎及可能的侵袭性感染等是否有并发症的发生。若要预防并发症，应在出现症状9d内开始治疗。猩红热曾经是西方世界儿童的主要死亡原因，由于20世纪的医学进步，这种疾病几乎已经销声匿迹了。但近年来，在英国和东北亚又暴发了新的疫情，猩红热的再次出现对全球公共卫生构成了新的威胁。至于它为什么会死灰复燃，目前原因尚未明确。有报道称，前噬菌体外毒素增强了GAS的定植能力1303、ARFx风湿性心脏病(rheumaticheartdisease,RHD)的疾病负担和预防ARF是GAS感染后出现的一种自身免疫性疾病。全球每年约有50万新发病例，至少有1500万人患有慢性RHD70ARF和RHD在经济水平欠佳地区发病率更高。一项综述显示，在1967年至1996年间全球ARF平均发病率为19/10万，最高为印度14o另一项调查报告显示，1996年至2015年间全球ARF和RHD发病率最高的是新西兰毛利人150我国20世纪90年代数据显示,ARF年发病率为20.05/10万，发病率存在明显地区差异，南方高于北方，农村高于城市16o2022年最新研究显示，1990年至2019年，中国及全球RHD患病率、发病率及死亡率均有所下降,但总体来看RHD疾病负担仍然很重,患病个体依旧在增加，死亡负担和伤残负担依然居高不下17o在国内，抗菌药物使用率高，与既往相比，GAS感染后免疫性疾病大大减少，但随着抗菌药物耐药性的出现以及对抗菌药物的严格规范管理，该类疾病是否会卷土重来，这是值得重视和思考的问题。对ARF的预防尤为重要。一级预防包括预防GAS的感染及感染以后出现ARF,准确识别和及时治疗GAS咽炎或皮肤感染至关重要18o发现GAS感染后,及时给予预防ARF的适当的抗菌药物治疗19oARF高危人群也需要使用抗菌药物，青霉素是首选药物20o尽早使用青霉素可有效降低GAS咽部感染后ARF的发病风险,在症状出现的9d内均可受益，疗程为10d21o一旦ARF或RHD诊断明确，应尽早实施二级预防，防止ARF的再次发作,包括定期使用抗菌药物，以防止未来GAS感染导致的ARF复发和加重RHDo4、GAS病原学诊断在我国基层医疗机构，GAS病原检测技术还很有限，而快速抗原检测在我国应用并不普遍，可能出现漏诊。临床医师可能对抗链球菌溶血素O(anti-streptolysin0,ASO)进行过度解读，进而可能造成过度使用抗菌药物。基层医师对ASO很困惑，ASO升高是否就需要抗菌药物治疗,而国外对ASO的解释如何。在本共识中对诸如此类问题都作了详细阐述。传统的GAS诊断以细菌培养为主,而培养法是GAS感染诊断的金标准22o但细菌培养法阳性率低、培养时间长，目前急性GAS感染的病原学诊断常采用快速抗原检测(rapidantigendetectiontestzRADTRADT可对GAS感染进行快速诊断，为临床早期治疗提供重要参考，早期应用抗菌药物可减轻临床症状，避免并发症发生、降低传播率。肾小球肾炎、ARF等GAS感染后继发疾病的诊断，多采用特异性抗体检测。GAS急性感染后需要12周才产生抗体故血清学检测不用于急性感染诊断，常用于风湿热和肾小球肾炎的辅助诊断。抗体升高仅见于GAS感染者，携带者抗体滴度一般不升高23o链球菌感染的诊断抗体最常用的是ASo和抗DNA酶B(DNaseB一般感染1周后ASO抗体开始升高，36周后达到最高。ASO滴度的增加并不是GAS感染的一个特异性指标。一般感染2周后抗DNaseB抗体出现,68周可能仍未达到高峰，GAS特异性成分DNaseB比ASO更可靠地确认前驱皮肤感染。风湿热患者出现ASO滴度升高的比例一般只占80%85%故ASO联合使用抗DNaseB抗体有助于确诊，若二者均升高，提示为GAS感染23o除此之外，还有基于核酸序列分析的GAS分子分型方法在分子流行病学研究、暴发溯源调查等方面发挥重要作用，如核酸检测、质谱检测等；质谱检测则具有较高的GAS识别特异性，可用于快速筛查识别菌落24o5、关注并重视GAS耐药GAS的主要治疗手段是抗感染。GAS感染首选-内酰胺类抗菌药物25o国外对B-内酰胺类抗菌药物过敏者推荐大环内酯类抗菌药物治疗，但我国GAS对大环内酯和克林霉素的耐药率一直较高，均在90%以上，甚至一度高达98%26-28,均高于欧美国家29-30,且GAS菌株对抗菌药物的耐药性及其相关表型在不同年代和/或地区有较大差异31o因此，在我国用大环内酯类或克林霉素作为对-内酰胺类过敏者的替代治疗可能面临治疗失败的风险32-34o若已做过药敏试验，敏感抗菌药物可根据药敏结果选用。对青霉素或头抱类抗菌药物过敏的患者，可考虑万古霉素、利奈嗖胺等作为备选剂35-36oGAS对B-内酰胺类抗菌药物的中介和耐药折点始终没有在美国临床实验室标准化研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)的标准中设定，推荐青霉素和氨茉西林作为治疗溶血性链球菌感染的一线药物。然而,却有不少报道中出现GAS对-内酰胺类抗菌药物的中介率二耐药率"，且大多数来自于国内研究或耐药监测网25,37o经回顾分析发现，这些菌株并非真正耐药。除此之外，墨西哥、印度、日本也均出现类似不严谨的报道38-41L这提示国内外学者对GAS耐药的认识均存在不足。迄今为止，在全球范围内，尚未发现一株真正耐青霉素的-溶血性链球菌，这是一种极其特殊的情况，而其机制目前尚未明确。近些年，多项最新研究发现编码青霉素结合蛋白2X(pbp2x)基因，与GAS对B-内酰胺类抗菌药物的敏感性降低有关42-460GAS对B-内酰胺类抗菌药物敏感性降低的问题也不可轻视47o但对青霉素敏感性降低最小抑菌浓度(minimuminhibitoryConcentrationzMIC)值增高的GAS出现在了许多国家。这些报道引起了国际传染病、医学微生物学和公共卫生界的极大关注。对青霉素敏感性降低的GAS的出现是令人极为担忧的，因为青霉素结合蛋白基因突变被认为是最终完全青霉素耐药的第一步，正如以前在其他链球菌中观察到的刃解48o一个值得关注的问题是，GAS耐药性的出现可能与过去20年观察到的肺炎链球菌耐药性的演化程度相似。因此，持续监测GAS的药敏模式对于监测耐药性的发展至关重要。参考文献略