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2023低碳饮食应用于1型糖尿病的研究进展（全文）摘要低碳饮食是一种近年来流行的新型饮食模式，一般要求碳水化合物的摄入小于130gd（或供能比低于每日摄入总热量的26%）,对脂肪和蛋白质的摄入则没有明确规定。低碳饮食可以帮助1型糖尿病患者更好地控制血糖：降低HbAlC、减小血糖波动性以及延长目标范围内时间（timeinrange）o低碳饮食还可以减少1型糖尿病患者的胰岛素用量且不增加低血糖或糖尿病酮症酸中毒的风险。本文回顾了既往文献，探讨低碳饮食在1型糖尿病患者疾病管理中的作用及安全性。1型糖尿病以细胞破坏、胰岛素缺乏为特征，约占所有类型糖尿病的5%10%,其患病率在全球呈上升趋势川。DiaMondProjeCt的结果显示，20102013年1型糖尿病在中国的发病率约为1.01/10万人，是20世纪90年代所统计发病率的3.8倍2。1型糖尿病患者血糖波动大，低血糖发生率高，总体血糖控制情况不佳。1922年外源性胰岛素成为治疗1型糖尿病的主要方式，治疗目标在于使患者血糖接近正常并避免低血糖。尽管外源性胰岛素的使用极大延长了患者的预期寿命，但是糖尿病急性和慢性并发症依然威胁着患者的生命健康，1型糖尿病患者的死亡率显著高于普通人群，标准化死亡率结果显示1型糖尿病患者的年死亡率约高于各自国家所预期的318倍3。这一疾病给患者身心健康和社会医疗保健支出均带来沉重的负担。在使用外源性胰岛素之前，饮食干预和支持疗法是治疗糖尿病的主要方法,平均可将患者寿命多延续12年3。Alien和Joslin所倡导的饥饿疗法是糖尿病治疗中的经典饮食干预方法，但禁食疗法常导致患者不得不长期忍受饥饿、生活质量下降、营养不良甚至死亡4。Alien和Joslin的饮食模式大约由70%的脂肪、10%的碳水化合物和20%的蛋白质构成5,与现在流行的低碳饮食的营养素构成极为相近。低碳饮食强调限制碳水化合物的摄入，通常要求碳水化合物摄入量低于130g/d,但对于其他营养素比例并没有明确限制6。事实上，早在20世纪初，人们已经意识到碳水化合物是血糖及尿糖的主要来源，并提出糖尿病患者应该减少碳水化合物摄入的观点乃。本综述的主要目的是讨论低碳饮食在1型糖尿病患者管理中的作用及安全性。一、低碳饮食有利于血糖控制对于1型糖尿病患者的血糖控制可以从三个维度来评价：HbAICx目标范围内时间(timeinrangezTIR)以及血糖波动。HbAIC反映的是过去3个月患者的平均血糖。对于1型糖尿病患者而言，强化血糖控制(平均HbA1C目标为7%)较常规血糖控制(平均HbA1C约9%)可将微血管病变的发生率降低50%76%8o低碳饮食可以有效降低1型糖尿病患者的HbAICo在一项为期3个月的临床试验中，受试者学习碳水化合物计数,并被随机分为低碳饮食组和标准饮食组，低碳饮食组的HbAIC从7.9%降至7.2%(P<0.05),同时胰岛素减量，而标准饮食组的受试者HbAK无显著变化9。另一项长期追踪调查中，1型糖尿病患者接受宣教课程学习执行低碳饮食及如何相应调整胰岛素的剂量，在依从性好的1型糖尿病患者中，低碳饮食3个月后，HbA1C从7.8%降到了6.5%,坚持4年后进一步降到6%(P<0.001),证明长期坚持低碳饮食可以对血糖产生持续的有利影响10o一项针对采用极低碳水化合物饮食(碳水化合物摄入量<50gd)的1型糖尿病患者的在线调查结果显示，在经过平均2.2年的极低碳水化合物饮食后，受访者的平均HbAlC从7.15%降到了5.69%,期间受访者根据餐后血糖经验性地调整餐时胰岛素，根据空腹血糖调整基础胰岛素。该研究还发现每摄入10g碳水化合物，HbAlC将增加0.1%11.TIR通常指血糖在3.9-10.0mmol/L范围内的时间所占的百分比,可以作为糖尿病并发症的独立预测因子12,13。在一项随机交叉试验中，干预期间受试者根据医疗团队的建议和个人经验调整胰岛素的剂量，相较于标准饮食期间，低碳饮食显著改善了受试者的TIR(67.53±12.73%对74.33±12.85%zP<0.05)14o在另一项随机交叉试验中，患者均佩戴胰岛素泵并利用胰岛素推注计算器通过碳水化合物摄入量计算胰岛素剂量，相较于高碳水饮食，低碳饮食延长了TIR(72.0±10.8%对83.0±9.1%,P<0.05)15oSChmidt等16的研究纳入了使用胰岛素泵的1型糖尿病患者，干预前研究人员对胰岛素泵的设置进行了优化，干预中也为受试者提供胰岛素泵优化的建议在对受试者进行12周的低碳饮食干预后发现，低碳饮食与普通饮食相比虽然没能延长TIR(65.3±6.5%对68.6±8.9%zP二0316),但是缩短了低血糖的时间(3.6%对1.9%,P<0.001)Schmidt等16认为TIR没有延长可能归因于低碳饮食干预期间受试者碳水化合物摄入量相对较多，平均为98g,另外低碳饮食干预周期较长(12周)导致患者依从性较差。血糖波动性通常以变异系数(CoeffiCientVariatiOn,CV)表示，CV也是一项独立预测糖尿病并发症风险的指标17。即使是在血糖控制情况较好，TIR>70%的患者中，CV的增加也与全因死亡率的升高独立相关18。1型糖尿病患者的平均CV值约为37.2%,中国糖尿病患者的目标CV值推荐设置为33%约有一半以上的1型糖尿病患者没能达到这一目标19,20。3项随机交叉研究发现，相较标准饮食或高碳水饮食，CV值在低碳饮食期间显著下降(41.48%对36.18%,P=0.016;35.4%±5.7%对27.7%±3.6%,P=0.02;37.5%±3.6%对32.7%±3.2%,P=0.007)14z15z16o高碳水化合物饮食是导致急性血糖升高最主要的原因，因此低碳饮食有利于降低1型糖尿病患者的餐后血糖并维持血糖稳定性。1型糖尿病患者胰岛素的使用剂量与碳水化合物的摄入量紧密相关。然而1型糖尿病患者自行估算食物中碳水化合物含量时往往并不准确，高碳水化合物饮食更是加大了估算难度21,22。低碳饮食一方面可以减少碳水化合物的摄入，减小餐后血糖的波动，另一方面低碳饮食可以使碳水化合物计算更加准确，从而有利于1型糖尿病患者的血糖控制。二、低碳饮食减少胰岛素剂量低碳饮食可以减少1型糖尿病患者的平均胰岛素使用剂量(64.4±25.3)U/d对(44.2±16.5)dzP<0.059,且主要为餐前胰岛素的剂量。在2项随机交叉研究中，受试者高碳水饮食期间的每日碳水化合物摄入量分别为225g和246g,低碳饮食期间的每日碳水化合物摄入量分别为47g和98g,干预期间低碳饮食相较高碳水饮食均显著降低了餐前胰岛素的剂>(23.4±5.4)U/d对(66±18)U/d,(25.9±7.3)U/d对(15.1±4.4)U/d,均P<0,001,而基础胰岛素剂量在低碳和高碳饮食之间无显著差异15z16o在正常生理状态下，B细胞分泌胰岛素通过旁分泌调节龙田胞分泌胰升糖素以维持血糖稳定，补充外源性胰岛素只有在达到外周过量的情况下才能接近胰岛素旁分泌的水平23。胰岛素离开胰腺后先到达肝脏，经过肝脏清除约50%后再进入外周循环,肝脏中胰岛素水平约为外周组织的23倍，但在皮下注射胰岛素时外周循环的胰岛素浓度更高24。因此,在1型糖尿病中要达到理想的血糖控制往往会导致医源性高胰岛素血症。高胰岛素血症在1型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制中占主导地位，机体将其作为一种应对血液中过多胰岛素的保护机制25,26,而高胰岛素血症和胰岛素抵抗这一对因果也可互相转化，形成恶性循环。高胰岛素血症还与心血管事件风险增加有关24。低碳饮食可以降低1型糖尿病患者对于胰岛素的需求，减轻高胰岛素血症。此外，高碳水饮食导致胰岛素的使用剂量增加，而高胰岛素剂量可使皮下胰岛素吸收率变化达30%,低碳饮食减少胰岛素需求，有利于降低胰岛素吸收率的变异性，从而帮助患者更好地控制血糖27。三、低碳饮食对体重及体脂的影响超重和肥胖在1型糖尿病患者中越来越多见28,29。胰岛素强化治疗被认为是导致1型糖尿病患者体重增加的主要原因，这可能与外周高胰岛素血症导致脂肪堆积有关30,31。低碳饮食通常被认为是一种有效的减肥策略,有5项研究报告了1型糖尿病患者在执行低碳饮食前后的体重变化。其中2项研究中,1型糖尿病患者经过3个月的低碳饮食后体重显著降低(77.4±10.6)kg对(75.5±10.9)kg,P=0.012;(77.6±15)kg对(74.9±13.9)kg,P<0.00110z16"旦在后一项研究中，到第4年的随访时,1型糖尿病患者的体重有升高趋势(76.7±14.6)kg,可能是因为此时仅剩不到50%的患者依然在执行低碳饮食。另外3项研究中患者在低碳饮食后体重均出现了下降的趋势(83.2±1T0)kg对(78.0±6.49)kg,(123.2±31.4)kg对(110.8±23.6)kg9,32,即使干预仅持续1周(75.2±11.7)kg对(72.9±10.3)kg15,不过在这3项研究中前后体重无统计学差异。有1项研究报告了低碳饮食对1型糖尿病患者体脂的影响，在3个月的低碳饮食干预后，受试者的总脂肪量有下降趋势(22.2±4.7)kg对(21.4±3.6)kg,P=0.054),女性型脂肪(gynoidfat)显著下降(4.2±0.9)kg对(4.0±0.8)kg,P=0.00216o四、低碳饮食在1型糖尿病儿童及青少年中的应用发病年龄轻是1型糖尿病的特征之一。在我国，新诊断1型糖尿病患者中起病年龄<20岁的患者约占34.7%,全年龄段1型糖尿病的发病率约为1.01/10万人，而014岁组的发病率约为1.90/10万人2。儿童及青少年1型糖尿病患者占了1型糖尿病总人群中相当大的一部分，这部分患者的糖尿病管理面临着相较成人1型糖尿病管理更为复杂的挑战。有回顾性研究发现在血糖控制方面，低碳饮食在1型糖尿病患儿中也显示出与成人患者同样优越的效果。与非低碳饮食的患儿相比，低碳饮食的患儿平均血糖更低(7.0mmol/L对7.9mmolLzP=0.02)、TIR更长(74.0%对66.5%,P=0.02)以及高血糖时间更少(17.0%对20.0%,P=0.04),2组的HbAlC无显著差异33。在一项病例报道中，1例5岁的男孩经过3个月的严格极低碳饮食(碳水化合物摄入量为30gd)后,HbA1C从10.9%下降到了4.8%34.此外，低碳饮食也减少了患儿的胰岛素使用剂量(0.6kg-1d-1对0.8Ukg-1d-1,P<0.001)33o儿童期和青春期是线性生长的关键阶段。生长激素(GH)/胰岛素样生长因子IQGF-1)轴对骨代谢起着直接或间接的调控作用。GH促进软骨细胞增殖,IGF-1促进软骨细胞肥大，从而促进纵向生长35,36。胰岛素是GH/IGF-I轴的主要调节因子之一。胰岛素缺乏导致肝脏GH受体下调，这一过程可以通过外源性胰岛素的补充逆转37。止匕外，胰岛素还可以促进IGF-1在肝脏的合成38。控制不良的1型糖尿病会减缓儿童及青少年患者的生长速度，而胰岛素强化治疗和良好的血糖控制(HbAlC<7%)可以改善生长受损,从而恢复儿童及青少年患者身高39,40,41,42。标准差评分(StandarddeviationscorezSDS)可以衡量一组值围绕平均值的离散程度，负SDS值表示低于平均,正SDS值表示高于平均,身高SDS及体重SDS可以用于衡量儿童及青少年的生长状况。关于低碳饮食是否会损害生长是许多家长所顾虑的问题。事实上，计划得当的低碳饮食可以为儿童及青少年生长提供充足的能量、蛋白质和微量营养素43。目前的研究发现低碳饮食并不会损害儿童及青少年的生长，低碳饮食患者和非低碳饮食患者的身高SDS和体重SDS并没有显著差异(-0.4对0.3,P=0.35;0.5对0.4,P=0.68)33o另一项包括极低碳水化合物饮食治疗1型糖尿病儿童的调查研究结果显示，即使是极低碳水化合物饮食也没有损害患儿的生长(身高SDS:0.26±1.21,n=107),且身高SDS与碳水化合物摄入及饮食持续时间均无相关性11。1篇包含6例1型糖尿病患儿的病例系列分析报告了低碳饮食后患儿出现疲劳、饥饿、体重减轻等不良事件44。我们注意到在这6个案例中，低碳饮食使患儿食物选择受限，尤其在学校配餐的情况下，患儿只吃很少的食物，总热量摄入限制或许才是患儿饥饿、疲劳及生长不良的原因44。因此需要注意，患儿在低碳饮食的过程中，需要合理搭配饮食，不可过度限制总热量的摄入。为了探究低碳饮食在1型糖尿病患儿中的应用情况，有研究在捷克最大的3个儿科糖尿病三级转诊中心诊断1型糖尿病的儿童或青少年的看护人发起问卷调查33。在完成问卷的624名受访者中39%有过显著减少碳水化合物摄入的经历(至少3个月)，其中113人(18.1%)声称自己执行的是低碳饮食(碳水化合物摄入量26%),但通过受访者自己报告的3d碳水化合物摄入量结果来看，只有36人(5.8%)目前正在执行低碳饮食(碳水化合物摄入26%),另有31人过去执行过低碳饮食,目前已经中断。该研究反映了有相当一部分患儿及家长(39%)有意向尝试低碳饮食,其中由患儿或家长发起碳水化合物限制的人数为89.5%,由医生发起的只占8.9%,有超过1/3的患儿及家长在开始低碳饮食前未与他们的医生沟通。受访者关于低碳饮食的信息一般来自于社交媒体，而社交媒体上低碳饮食的内容多数与减重及治疗2型糖尿病等相关，因此受访者通常缺乏关于1型糖尿病患儿执行低碳饮食的专业知识。事实上，1型糖尿病患儿及家长对于低碳饮食的相关信息和专业指导存在很大的临床需求。五、低碳饮食的安全性1型糖尿病患者平均每周经历2次有症状的低血糖发作，严重低血糖的年发生率约为1.01.7次45。低碳饮食是否会增加1型糖尿病患者低血糖的发生风险成了许多患者和医生所顾虑的问题。有临床研究发现低碳饮食时，患者处于低血糖(<3.9mmolL)的时间更短，约为高碳水饮食组的一半15。患者在低碳饮食后第3个月和第12个月自我报告的有症状的低血糖次数显著减少，从平均每周2.9次，分别减少到每周0.2次和0.5次46o也有研究发现，即使是极低碳水化合物饮食也不会增加低血糖的风险，在300名受访者中，在极低碳水化合物饮食前每年约有8人因低血糖住院，而采取极低碳水化合物饮食后，每年约有2人因低血糖住院(P=0.07)11o不过，一项关于儿童和青少年的回顾性研究则报告了更长的1级低血糖(3.03.8mmolL)范围内时间(8.0%对5.0%,P=0.05),但2级低血糖(低于3.0mmolL)范围内时间无显著差异(2.0%对1.0%,P=0.78)33o糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis,DKA)是一项可能危及患者生命的严重糖尿病并发症。在已确诊的糖尿病儿童中，DKA发作的发生率约为每年1%8%,并且最常由错过胰岛素注射引起47。DKA的发病机制是胰岛素缺乏、胰岛素拮抗激素水平升高，脂肪分解和生酮作用增强、肝脏和肾脏通过糖原分解及糖异生释放葡萄糖同时外周葡萄糖利用障碍，导致酮血症、代谢性酸中毒、高血糖及高渗透压48。低碳饮食限制碳水化合物的摄入，降低胰岛素水平,将脂肪作为主要能量,有升高酮体的作用。因此，低碳饮食对DKA风险的影响是患者和医生谨慎选择低碳饮食的重要原因。目前关甘氐碳饮食对1型糖尿病患者DKA风险影响的临床证据并不多。在一项随机交叉试验中,14名受试者进行为期12周的低碳饮食，低碳饮食时受试者平均血酮浓度为。2±0.1)mmolL,在此期间仅1名受试者因输液管移位发生了DKA16o另一项研究中10名受试者在1周的低碳饮食后，血总酮体浓度达到了(0.94±0.39)mmolL,未报道有DKA发生15。在关于1型糖尿病患儿进行低碳饮食的回顾性研究中无DKA事件报道33。在采用极低碳水化合物饮食的1型糖尿病受访者中每年约有4(1%)人因DKA住院，而在采用极低碳水化合物饮食前，他们中每年约有13(3%)人因DKA住院(P=0.01)11.从目前的临床研究结果来看,低碳饮食的安全性较好，可能有利于减少低血糖和DKA的发生，至少不会增加低血糖或DKA的发生风险。六、总结与展望本文回顾了目前有关1型糖尿病患者执行低碳饮食的研究，从已有的结果来看低碳饮食可以降低1型糖尿病患者血糖、减小血糖漂移以及减少胰岛素的用量；从安全性角度来看，患者在接受碳水化合物计数及胰岛素剂量调整相关的培训后，低碳饮食不增加1型糖尿病患者急性并发症如低血糖或DKA的发生风险，甚至有利于减少低血糖时间及严重低血糖的发生次数；对于儿童及青少年患者而言，搭配合理的低碳饮食并不会损害生长发育。通过以上研究可以看出，每天摄入碳水化合物100g时能够有效改善1型糖尿病成人及少儿的血糖，当进一步采取极低碳水化合物饮食即每天摄入50g碳水化合物时可进一步降低糖化血红蛋白，且并不增加低血糖等不良事件的发生。对于1型糖尿病患者而言，低碳饮食是一种颇具潜力的治疗方式。不过需要注意的是，目前关于低碳饮食治疗1型糖尿病的临床研究普遍存在样本小和研究周期短的问题，且缺乏在1型糖尿病患儿中开展低碳饮食的临床试验，因此对于是否可以将结论推广到更广泛的1型糖尿病患者群体以及对于长期低碳饮食或极低碳饮食可能产生的影响还需要在大样本人群进行长期随访才能得到更确切的证据。参考文献（略）