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2023产后出血的止血支持（全文）介绍产后出血（PPH）通常定义为分娩后24小时内产道失血超过500mlo它是全球妊娠相关死亡的主要原因，约占孕产妇死亡的四分之一。根据一项系统分析，2015年全球孕产妇死亡估计数为275000例，其中34%是由出血引起的。这意味着全球每小时有超过10例死亡是由产科出血过多引起的。这些死亡大多数发生在低收入国家；然而，高收入国家的妇女也会死于产科大出血。在欧洲，大约13%的产科患者会经历PPH（500毫升）和约3%的严重PPH（500毫升）。此外，PPH与严重的并发症发生率相关，包括贫血、输血需求、凝血障碍、席汉综合征（产后垂体功能减退症）、肾损害和心理疾病，如抑郁症和创伤后应激障碍。积极管理第三产程和预防性使用子宫收缩药物是预防PPH最有效的策略，减少相关孕产妇死亡。在当前PPH治疗方法中，对一些重要主题缺乏共识,包括PPH定义和止血治疗途径。因此，在本综述中，我们旨在讨论其中的一些主题，并制定一个简单且临床相关的PPH定义，以及提供实用建议以支持PPH中有效的、目标导向的凝血治疗。产后出血的原因及病理生理学分析妊娠期子宫血流量在整个妊娠期增加，从妊娠前的约IoomlmirH至足月前的700mlmin-x约占总心输出量的10%,增加了分娩后大出血的风险。此外，还发生其他重要的生理变化，作为母亲产后失血和胎盘分离的预防措施。包括止血作用的深刻变化，如一些凝血因子（如FVIIIx血管性血友病因子）的浓度增加（VWF）和纤维蛋白原,以及抗凝剂和纤维蛋白溶解的减少，产生高凝状态。分娩时，失血受子宫肌层收缩、局部蜕膜止血因子和全身凝血因子控制，并且这些机制的不平衡可导致PPH0如果出血发生在胎盘娩出前至胎儿娩出后24小时内，则PPH定义为原发性；如果出血发生在娩出后超过24小时,则PPH定义为继发性。PPH风险因素包括产前出血、催产或引产、器械分娩或剖腹产、绒毛膜羊膜炎、巨大胎儿、羊水过多、母体贫血、血小板减少症或低纤维蛋白原血症、母体肥胖、多胎妊娠、先兆子痫、产程延长、胎盘形成异常和高龄。遗传性止血障碍和既往分娩PPH史也会增加风险。然而，据估计，约40%的PPH病例发生在没有任何风险因素的女性中，强调了对所有女性进行监测的重要性。PPH的主要原因可通过四个T分类：张力、创伤、组织、凝血酶和子宫收缩乏力是大多数病例的基础。凝血功能障碍可能使出血恶化，并导致大出血进展。它们代表了一种止血受损的状态，可能包括分娩前已知的缺陷或分娩期间或分娩后由于其他并发症而发展的缺陷。大出血中凝血障碍的原因包括复苏引起的高纤溶或稀释性凝血障碍。消耗性凝血病的特征是激活凝血级联反应，随后消耗凝血因子和血小板，在PPH中不太常见，但可能导致严重出血病例。凝血障碍的发作和机制取决于PPH的病因。在大多数PPH发作中（由子宫收缩乏力、创伤、子宫破裂引起）早期凝血障碍不常见，而诊断较晚或失血量被低估时的PPH可能与凝血障碍的明显早期发作相关。在约3%的PPH患者中发现凝血障碍的证据，其并发症发生率随出血量增加而增加。胎盘早剥和羊水栓塞（AFE）通常与凝血障碍的早期发作有关，其特征为弥散性血管内凝血和高纤溶。产后症状的临床定义出血PPH的定义因国家和指南而异，因此之前很难达成全球共识。表1总结了不同国家和国际指南中的PPH定义。PPH的定义通常基于失血量；这是因为历史研究试图确定风险最高的女性。有几种测量失血量的方法，包括目测估计、重力铺巾测量和血红蛋白测量，但没有确凿的证据支持使用一种方法优于另一种方法是否会改善临床结局。每种方法都有相关的困难；然而，目测法几乎总是低估总失血量。PPH风险是一个相对概念，出血率、患者体型和个体失血耐受性等其他因素都与其发展相关。仅基于失血量的PPH定义可能具有误导性，更重要的是可能导致治疗延迟。由于妊娠期间血容量增加，孕妇可失血超过1000ml而不显示休克的临床体征。心动过速通常是唯一的体征，甚至在失血量高达总血量25-35%的情况下也是如此。这掩盖了出血的程度，也是产科出血临床评价非常困难的原因之一。此外，在一些产科单位，缺乏立即可用的实验室检查或血气分析是另一个可能造成PPH识别延误的困难。因此，需要多学科的方法来定义PPH,并应考虑监测身体状况，包括生命体征、临床症状、凝血和出血状态。PPH的临床定义不仅需要迅速识别PPH,还需要区分轻度出血和重度出血。因此，它界定了建议所涉及的情况，确定了开始治疗的时间，并有助于强调适当和充分的强化治疗。因此，PPH应定义为出生后24小时内累积失血量大于或等于1000ml或与休克/组织灌注不足的临床和/或实验室体征相关的任何失血。然而，失血量超过500ml时,应密切监测患者，并提醒产科和麻醉护理人员。d*cWf90T9th4100bp»«««OfManCMIvomr«M«"COMtrd.flc0fHb»2gd,cryUABtdatHMW0o4*laOowaMacttwE.fwMyp9tmao*(V.S")mmHgor2OK，o*>bMvln«Im»)CfCkeiviIamkMtoo4mmmvm(.g,bMec*u<<lpM<72)WocfcMc*W.IKuIVM0mMlOufteIdama«M»ml24h*(acawwvotfwr*9tfv*n*fllInepprvprMteft*orrestk9MW»sC4M*lp4<f*QctBdiMor.Vn)产后出血相关性凝血功能障碍的评估早期识别凝血障碍对于成功的患者管理至关重要。PPH期间的止血变化尚未明确，与其他类型的出血（如创伤）不同。例如，尽管失血量高达5000ml,但妊娠女性的凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间（aPTT）仍基本保持正常。标准实验室检查结果（SLT）评估PPH期间的凝血情况（例如部分凝血活酶、aPTTxClaUSS纤维蛋白原）通常需要约60分钟才可获得，提供历史信息，但PPH患者的凝血可能是动态的和不稳定的。此外，Clauss纤维蛋白原试验是PPH进展的预测标志物，而PT和aPTT的用处较小。在严重出血（如PPH）中，与其他凝血因子相比，纤维蛋白原在早期达到极低的血浆浓度。粘弹性试验（VET）,如血栓弹力测定（ROTEMzClotpro）和血栓弹力图（TEG）提供关于凝固开始速度、凝块生长动力学、凝块强度和血块分解。有证据表明TEG和ROTEMFIBTEM检测与PPH期间Clauss方法评估的纤维蛋白原水平具有中等程度的相关性，可用作识别低纤维蛋白原血症的替代测量。它们的主要优势在于可以比SLT更快地识别具有临床意义的低纤维蛋白原水平/0分钟内即可获得结果。5分钟时的TEG和FIBTEM振幅（A5）都可以可靠地检测纤维蛋白原水平2g/L,因此可提供非常快速和有用的凝血功能受损信息。然而，VET比SLT更昂贵，并且并非所有医院都提供。纤维蛋白原作为产后严重出血的预测指标分娩时纤维蛋白原的正常水平范围为3.5-6.5gL,显著高于非妊娠妇女（2.0-4.5gL）。在PPH中，与其他类型的大出血一样，血浆纤维蛋白原水平比其他凝血因子更快地降至妊娠正常范围以下，并随失血量成比例下降。分娩或产后早期具有临床意义的低纤维蛋白原水平，即低于2gL是进展为重度PPH的良好预测标志物。尽管纤维蛋白原水平高于2gL似乎足以在PPH期间止血，但替代纤维蛋白原干预的确切阈值仍不清楚。因此，在分娩期间监测纤维蛋白原水平的重要性是显而易见的；然而，测量分娩前纤维蛋白原的益处尚不清楚。在后来发生严重PPH和出血并发症的妇女中，已确定产前纤维蛋白原水平较低，但差异可能不足以确定具有临床意义的阈值。相反，另一项研究发现产前纤维蛋白原水平是PPH的较差预测因子。通常在妊娠32-38周采集血样，但是该时间点可能太早而不能提供有意义的结果，因为纤维蛋白原可能作为正常止血过程的一部分仍在增加。低纤维蛋白原预测PPH的证据可能太弱，无法证明所有患者的常规检测是合理的；止匕外，这将增加分娩的医疗费用，可能在许多医院是禁止的。出生前纤维蛋白原水平较低不一定需要治疗，但遗传性低纤维蛋白原血症或异常纤维蛋白原血症需要专家多学科治疗。如果患者在其他方面情况良好，可能不需要治疗，但应高度警惕，并确保团队为异常或长期出血做好准备。如果怀疑胎盘早剥，应测量纤维蛋白原水平，并可能需要替代治疗。图中所示为一个决策树，其中包含接近分娩时的测试建议。产后出血患者的止血支持在大多数PPH病例中，出血最初是通过及时的产科措施来控制的，包括使用子宫紧张性药物、双手压迫子宫、切除保留的胎盘和宫内球囊填塞，手术缝合任何撕裂伤，同时复苏和治疗贫血和凝血功能障碍。在本篇综述中，我们将主要关注异常凝血的止血支持。凝血功能障碍的治疗应尽早与其他策略同时考虑，特别是对于凝血功能障碍风险较高的病因，如血管破裂或AFEo止血管理的主要目的是治疗高纤溶和恢复凝块的形成。在PPH的情况下，这包括使用抗纤溶药物，如氨甲环酸（TXA）以及作用于凝血级联的药物，如凝血因子浓缩物、新鲜冷冻血浆（FFP）和血小板，如图所示。氨甲环酸TXA是一种抗纤维蛋白溶解剂，通过抑制纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用减少出血，从而减少纤溶酶激活，进而减少凝块分解。WOMAN试验表明，已确定PPH的妇女分娩后3小时内给予TXA可降低继发于出血的孕产妇死亡率，并减少控制出血的剖腹手术需求。然而，使用TXA进行预防的证据有限。TRAAP试验显示预防性使用TXA后PPH的发生率轻微降低。第一个TRAAP试验表明，在阴道分娩的妇女中，当定义为至少500毫升时，预防性使用TXA并没有降低PPH的发生率;然而根据临床医生和其他子宫收缩药物的使用估计，TXA给药可减少超过500ml的失血量。最近的TRAAP2试验表明，在剖腹产病例中，预防性催产素和TXA给药可降低PPH的发生率,尽管继发性出血相关的临床结局（即失血、输血或使用额外的子宫收缩剂）保持不变。凝血因子补充使用凝血因子可以支持凝血强度的恢复和维持。纤维蛋白原是第一个下降到临界水平的因素，可根据有效性通过FFP.纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀来替代。FFP的纤维蛋白原水平约为2gL;因此，如果患者的血浆浓度高于2gL,则在PPH期间输注FFP可通过稀释进一步降低纤维蛋白原浓度。如果血浆纤维蛋白原浓度低于2gL,则需要通过冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物进行替代。纤维蛋白原浓缩物的优点包括易于给药、便于储存、纤维蛋白原含量标准化以及输血传播感染和输血相关急性肺损伤等并发症的风险较低。相比之下，冷沉淀物含有额外的凝血因子，如FVIILVWF和FXIII;然而，在给药前需要解冻，这可能会延迟治疗。与FFP相似，与纤维蛋白原浓缩物相比，冷沉淀物需要以更大体积给药以恢复纤维蛋白原水平。目前没有证据表明纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物对血浆纤维蛋白原水平高于2gL的患者是更有效的治疗方法。一项对PPH中纤维蛋白原替代治疗的系统性综述表明，没有足够的证据表明早期和系统性给予纤维蛋白原浓缩物可改善PPH的临床结局。FIB-PPH试验未发现证据支持对重度PPH患者使用纤维蛋白原浓缩物进行先发制人的经验性治疗，这可能是因为大多数患者在干预时纤维蛋白原水平正常。同样，0BS2试验的结果表明，纤维蛋白原浓缩物治疗对FIBTEMA5>12mm或纤维蛋白原浓度大于2gL患者的临床结果没有益处。值得注意的是，该研究对较低纤维蛋白原水平的把握度不足，因此，不能排除低于这些水平的影响。最近发表的FIDEL试验结果证实，纤维蛋白原浓缩物的早期和系统治疗确实改善了低纤维蛋白原血症，但没有减少失血量和输血需求。最近的一项随机分组初探性研究（ACROBAT）评价了PPH患者早期给予冷沉淀的可行性。初步临床结果显示，在任何时间点给予冷沉淀均伴有红细胞（RBC）输血、手术和重症监护病房入院的减少。最近的另一项回顾性研究表明，冷沉淀治疗组的输血需求高于对照组。然而，冷沉淀组的输液量较少。总体而言，需要进一步研究来评估PPH早期纤维蛋白原替代治疗的临床疗效和最佳剂量。其他因子浓缩物，如凝血酶原复合物浓缩物（PCC,人源性维生素K依赖性凝血因子H、VII、IX、X浓缩物）或重组活化FVII（rFVIIa）浓缩物偶尔用于PPH治疗。目前,PCC的给药尚未得到任何临床试验的证实，因此通常不推荐使用。欧洲药品管理局（EMA）于2022年5月批准rFVIIa用于治疗对子宫收缩剂治疗无反应的重度PPH,根据最近的一项研究，与标准治疗相比，接受单剂量rFVIIa的女性的相对风险降低40%产后出血的目标导向治疗使用方案或大出血协议来管理PPH可以帮助减少总体输血需求和出血相关死亡。在全国范围内实施标准化PPH管理（包括测量失血量和VET指导下的目标导向纤维蛋白原置换）与确定出血量100Oml的数量增加相关，这可能是由于对PPH的更好认识，但大出血2000ml的数量减少。FFP和RBC等血液制品的使用也有所减少。许多指南建议使用固定比例的FFP、RBC和血小板进行经验性血液制品治疗，尤其是在没有进行止血测试的情况下。但这些方案中有许多是基于创伤患者大出血的数据，它们对产科患者的适用性尚不清楚。此外，经验性输血包装在许多情况下会导致血浆制品和血小板的过度输注。相比之下,床旁检测（PoC）,如TEG和ROTEM等VETz可提供快速凝血评估，并可指导目标导向治疗纠正纤维蛋白原水平，从而改善PPH的结局。比较研究表明，与未进行导向治疗的患者相比，PPH女性患者的POC导向治疗可减少血液制品更换，并改善患者结局。建议的治疗方案根据失血量指导止血治疗的开始。失血量等于或大于500ml时应触发TXA输注并密切监测患者，包括初始SLT（Clauss纤维蛋白原）或VET（ROTEM/TEG）o该方案从关于基本患者管理的提醒开始,包括监测和维持体温、酸碱状态和钙水平。推荐的一线治疗是1gTXA,一旦出现异常应立即给药，最迟在出血发生后3小时内识别出血。高纤溶难以测量，VET是不敏感的测量方法，仅检测大体异常；因此，所有PPH患者都应考虑将TXA作为减少纤维蛋白溶解的简单方法（考虑到他们的整体血液动力学状态）。接受高剂量（超过2g天）的患者需要谨慎。由于TXA73的潜在肾脏或致癫痫作用，特别是在先兆子痫患者中。纤维蛋白原浓缩物一般仅应在有纤维蛋白原缺乏证据时给予（即，FIBTEMA5<12mm或Clauss纤维蛋白原水平2gL）允许目标导向治疗。推荐的起始剂量为4g,这在一般妇女中应导致纤维蛋白原血浆水平增加约1gL如果VET不可用，仍应进行标准Clauss纤维蛋白原检查，但如果发生灾难性出血或疑似AFE或剥离，治疗临床医生可根据具体情况考虑经验性纤维蛋白原替代治疗。目前没有证据支持仅基于失血量的纤维蛋白原浓缩物经验剂量，因为之前的随机试验未发现失血量或输血需求有任何显著改善。如果出血持续或凝血功能障碍在纤维蛋白原浓缩后未完全纠正，或在大出血的情况下，FFP应作为大输血方案的一部分使用。此外，如果血小板计数较低，应考虑使用血小板浓缩物以维持血小板计数高于50x109Lo一致的建议是在75x109/L水平时输注血小板并维持该水平。在极少数情况下，如果出血持续，一些临床医生建议可以考虑使用凝血因子XIII浓缩物。已知FXIII可交联，从而稳定纤维蛋白有助于提高整体血凝块强度。最近的一项研究表明，在分娩开始时，随后发生PPH的女性的FXIII活性略低于未发生PPH的女性。最近的几项研究表明，尽管这些研究均与产科出血无关，但可在FIBTEM图谱中检测到FXIn缺乏。或者，可以施用冷沉淀物，因为它不仅含有纤维蛋白原而且含有高浓度的FXIIIe然而，并非所有国家都能获得冷沉淀。PPH中凝血酶生成通常较高，因此PCC或FVIIa浓缩物通常不被认为对止血干预有用。如上所述，EMA最近支持在子宫收缩剂未能控制出血时延长rFVIIa（诺和锐）在PPH中的使用许可。然而，作者主张rFVIIa应被视为PPH治疗的最后一线工具，需要进一步研究以确定其确切作用和安全性。建议在PPH>1000ml和/或输血后使用低分子量肝素预防血栓形成（出血停止后6小时）。PPH术后（出血后1-2天）应考虑补铁以帮助治疗相关贫血。总之，与大多数PPH指南相比，该建议方案的关键差异在于建议使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀替代纤维蛋白原，而不是FFP作为纤维蛋白原缺乏的一线治疗，因为它们代表了更浓缩的纤维蛋白原来源，可快速恢复止血。组织管理关键是要记住，在PPH治疗中，组织因素与临床方面同等重要。每家机构必须促进每个病例的完整和可靠的临床记录以便进行机构间的审计和基准制定。PPH管理应包括模拟多学科工作人员培训，以确保方案/检查表的实施。模拟培训已被证明可显著提高工作人员的知识水平。参与重度PPH病例的多学科团队所有成员的汇报会议不仅提供了进一步培训的机会，还提供了讨论进一步改善治疗程序的空间。结论早期发现和及时的产科治疗对于避免凝血障碍和严重PPH的发生以及相关的孕产妇并发症发生率至关重要。建议包括临床实践中用于快速识别PPH的共识和出血期间的管理建议。应制定标准化方案或大出血方案以降低并发症发生率/死亡率风险并改善总体临床结局。如适用，应使用VET指导PPH中的目标导向止血治疗。在PPH治疗中，组织因素与临床干预同样重要，并有可能改善患者结局。