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2023指导唾液腺癌系统治疗的分子检测指标（完整版）唾液腺癌（SGC）是一组头颈癌，较为罕见，具有异质性，复发、晚期和转移性SGC对细胞毒性化疗和免疫治疗的敏感性较低。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括HER2上调，雄激素受体过表达，Notch受体激活，NTRK基因融合和RET变异,治疗结果显著改善。本文回顾了SGC精准治疗情况，包括当前的系统治疗选择，正在进行的临床试验和未来方向。背景唾液腺癌（SGC）是一组异质性肿瘤，起源于大唾液腺（腮腺、下颌下腺和舌下腺）以及散布在整个呼吸消化道的数百个小唾液腺。SGC可分为20多种亚型,包括黏液表皮样癌（MEC）,腺样囊性癌（ACC）,涎腺导管癌（SDC）,腺泡细胞癌（AciCC）,以及分泌性癌（SC）,不同亚型的临床行为差异很大。虽然每种组织学亚型都较为罕见，但SGC约占头颈癌的5%0局部SGC的治疗以手术和放疗为主，而无法手术、复发和转移性SGC对细胞毒性化疗敏感性较低治疗选择受限。类似地，免疫检查点抑制剂单药治疗在SGC中疗效不佳。因此,SGC的治疗具有挑战性。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括基因融合、突变和关键信号通路激活，SGC的治疗因此发生了巨大变化。本文回顾了SGC的临床管理现状，重点关注靶向治疗的未来方向。临床表现和评估唾液腺癌通常表现为可触及的肿块，可能与疼痛、面神经麻痹、淋巴结肿大、牙关紧闭、溃疡和瘦管有关。大唾液腺肿瘤初始评估首选超声（US）,尤其是腮腺浅叶肿瘤。当存在侵袭性特征，或肿块位于腮腺深叶、小腺体或舌下腺时，应进行对比增强MRl或CT用于进一步评估。初始评估很少使用PET-CT,因为恶性和良性肿瘤都表现出葡萄糖摄取，但当存在局部区域扩散或远处转移时，PET-CT可能在分期和监测中发挥作用。患者可发生淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯、面神经受累、颈部淋巴结扩散和颅底浸润，为预后不良预测因素。诊断时淋巴结受累多见于MEC和SDC,而远处转移，尤其是肺转移,多见于ACCeUS引导下细针穿刺抽吸（FNA）是首选的活检方法，尽管特异性差异很大，从MEC的63%到腺癌的85%不等。鉴于不同亚型之间的特征重叠且经常需要辅助检查，专业的病理审查对于精确诊断至关重要。局部SGC的治疗选择局部SGC的主要治疗方案为手术土放疗，无论亚型如何。手术包括腺切除术和广泛的局部切除，目的是切缘阴性。如果诊断时存在淋巴结转移，则需要进行同侧颈部清扫。建议对大多数ACC进行辅助放疗（RT）,基于研究显示，早期患者总生存期（OS）改善，晚期患者局部控制改善。在非ACCSGC中，术后放疗获益仅限于具有高风险特征的肿瘤，包括pT3-T4,切缘（接近）阳性、血管或神经周围浸润、多发淋巴结转移和淋巴结包膜外侵犯。回顾性研究显示，部分患者获益于辅助放化疗，正在等待NCT01220583.NCT02776163和NCT02998385的随机数据。对于无法手术的疾病，可以考虑根治性放疗，但ACC和非ACC的长期控制率分别为50%和20%含粕根治性放化疗目前仅限于姑息性或探索性使用。局部治疗后局部区域控制率很高，一项单中心回顾性研究显示，5年后，只有7.2%的患者原位复发。然而，43%的患者发生远处转移，最终需要全身治疗。无法手术.复发或转移性SGC的管理：侧重于精准治疗黏液表皮样癌黏液表皮样癌（MEC）是最常见的SGC亚型，好发于腮腺。MEC具有特征性的影像学表现，表现为边界明确（低级别）或浸润性（高级别）肿块,与沿面神经扩散到颍骨乳突部有关。MEC由表皮样细胞、黏液分泌细胞和中间细胞组成，组织学分级可预测预后。5年OS从低级别/局部MEC的98%到高级别/转移性MEC的25%不等,疾病复发可为原位复发、局部淋巴结扩散或远处转移（肺部最常见）。高级别或转移性MEC通常采用化疗单药或联合治疗，包含顺钳、氟尿喀咤和/或紫杉醇，但临床显著缓解率较低，且持续时间较短（表1）。一项Ib期试验使用帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性SGC,包括10例腺癌患者和3例MEC患者，客观缓解率（ORR）为12%,中位缓解持续时间仅为4个月，令人失望。TABLE1Treatmentoutcomesinrecurrent/metastaticsalivaryglandcarcinomaTumortypeTreatmentObjectiveresponserate%(n)Mediandurationofresponse(mos)AnyChemotherapy15-35Widely,ariablePembrolizumab612(3)3.9Nivolumab73.8to8.7(4)1.8-4.9ACCLenvatinib4143lL5(3)tol5.6(5)9.1-17.5Axitinib44-457.7(2)to9.1(3)5.5-5.7Apatinib464713.9(10)to33.8(22)12-17.7ALlOl4811.6(9)PendingHER2TCH49100(5)18Docetaxel+Trastuzumab5070.2(40)8.9Pertuzumab÷Trasiuzumab5160(9)9.2T-DMl5290(9)NotreachedAR+Bicalutamide±Goserelin5318(6)11Bicalutamide+TriPtOrdin"64.7(11)11Bicalutamide+Leuprorelinacetate5541.7(15)8.8Enzalutamides643(2)5.6Abiraterone5721(5)5.8NTRKfusionpositiveLarotrectinib5890.9(10)35.2Enirectinib5985.7(6)10Note.Objectiveresponseratesarereportedaspercentageswithabsolutenumbersinparentheses;absolutenumbersarenotprovidedforchemotherapyresponseasthisisampositeofnumerousstudies.Abbreviations:ACC,adenoidCySIiCcarcinoma;AR.androgenreceptor;IIER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor;NTRK1neurotrophict)osinereceptorkinase;RT.radiation;TCH.docetaxel+caoplatin-trastuzumab:T-DM1,ado-trastuzumabemtansine.表1.复发/转移性SGC治疗疗效超过50%的MEC具有独特的t(11;19)(q21-22;p13)易位，导致CRTC1-MAML2融合基因，组成性激活CREB介导的转录。虽然t(11;19)(q21-22;p13)检测可以辅助MEC诊断，但关于该易位是否能够预测生存数据相互矛盾。在MEC异种移植模型中zCRTC1-MAML2融合阳性细胞表现出对EGFR靶向治疗的体内敏感性，但尚未开展相关临床试验。只有个别病例报道了EGFR抑制剂对MEC患者的疗效。多达三分之一的MEC患者携带人表皮生长因子受体2（HER2新增，HER2阳性疾病的靶向治疗受到关注。此外,CDKN2A,TP53zCDKN2B,BAP1,PIK3CA,HRAS,BRCA和ERBB2变异发生率也较高。腺样囊性癌腺样囊性癌（ACC谩恶性SGC第二常见亚型,约占诊断病例的10%oACC好发于小唾液腺，局部浸润率高，偶尔可见不连续的神经周围跳跃性病变。ACC的预后较差，5年生存率为24%-45%o全身化疗方案，包括顺粕单药、顺粕加慈环类药物、顺粕加吉西他滨、CAP（环磷酰胺、多柔比星和顺笆）、紫杉醇、米托慈醍、长春瑞滨和表柔比星,缓解率较低。CAP是最常用的方案,一项ACC患者系统回顾显示，ORR为25%,持续时间从6到77个月不等。在最近的一项CAP试验中，ORR为14.3%,疾病控制率为85.7%,中位OS为23.4个月。长春瑞滨加顺粕的ORR更高，为35%,疾病控制率为87.5%,但中位OS较短，为16.9个月。这些方案毒性较高，限制了其使用。免疫检查点抑制剂疗效与化疗相似。例如，纳武利尤单抗治疗46例ACC患者的II期NISCAHN试验数据显示，6个月无进展率为33%,而非AcC患者为14%。然而，中位无进展生存期（PFS）仅为4.9个月。这些方案的疗效相似，因此其选择主要考虑副作用。抑制血管内皮生长因子（VEGF）的多激酶抑制剂（MKI）是ACe全身治疗的另一种选择，尽管获益不多（表1）。MKI仑伐替尼获批用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和子宫内膜癌，两项研究纳入了复发/转移性ACC患者接受仑伐替尼治疗,部分缓解率分别为11.5%和15.6%,中位PFS分别为9.1个月和17.5个月。MKl阿昔替尼获批用于治疗肾细胞癌，两项试验评估了阿昔替尼在ACC患者中疗效，发现8%-9%的患者部分缓解，50%-75%的患者疾病稳定。选择性VEGF2抑制剂阿帕替尼也在晚期ACC中得到了研究，ORR为13.9%-33.8%,均为部分缓解，大多为既往未接受过MKI治疗的患者。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对VEGF的抑制作用，是靶向特异性的，还是普遍的，尚不明确。NCCN指南纳入了仑伐替尼和阿昔替尼作为复发/转移性ACC的治疗选择。ACC中偶尔可见表皮生长因子受体（EGFR）突变，但在多项II期试验中，EGFR抑制单药治疗疗效不佳。与粕类化疗联合使用疗效更佳，ORR>40%oACC中最常见的分子变异和进展的主要驱动因素是核转录因子MYB过表达,可见于60%-80%的患者。这通常与t9）（q23;p23）易位导致MYB-NFIB融合癌蛋白有关。MYB抑制剂（如全反式维甲酸ATRA）临床前研究显示了体外结合，抑制了ACC肿瘤生长。然而,ATRA治疗复发/转移性ACC的II期试验显示，18名入组患者无人缓解，61%的患者疾病稳定,中位持续时间为3.7个月。有研究正在评估靶向MYB的其他机制，包括TetMYB疫苗加抗PD-1治疗的I期MYPHISMO试验（NCT03287427）,以及埃万妥单抗（MYB转录靶点MET和EGFR双特异性抑制剂）期试验（表2）。靶向其他MYB转录靶点（如MYC、BCL2和IGF2的疗法可能为MYB过表达ACC带来获益，但目前的体外数据好坏参半。TABLE2ActivecllnkalIriakinSaIiVafyghndcarcinomaTria!IdcntiflcrEhascInwstigationaltherapiesMolecularmarkersStatusAnri-cndrogenNCT01969578HBicalutamidc+Trip<ordtnR÷RecruitingNCTo394265311Goserelin÷PembrolizuinabAR÷RecruitingHER2-iaretedNCTOMO20791!A166HER2+NoirecruitingNCT037402561HER2urge<edCAR-THER2÷RecruitingNCT(M639219IlTrastuzumabderuxlecanHER2÷NotrecruitingNeTO4620187HAdjuvantT-DMlHER2+RecruitingNCroM(KM511T-DMIHER2÷NotyetrecruitingNC1XM7(M6611Ccralascnib*TrastuzumabdcruxtccanHER2÷RecruitingNTRKinhibitionNCTO2568267IIEntroctinibNTRK/ROS.ALKRecruitingNCT025764131IILarotncctinibNTRKRecruitingOthermoleculartherapyNCTO2O697X)Sclincxor.EGFW.HER2i.FGFRLCKlTtantl>AR.MatchedRecruitingNOTCHifMEKiaOrPBKiNCT0378l96ApGIl5±CubOPaaHnp53-RecruitingNCTO5010629119ING4ICarbopUtinRecruitingNCT(M2O%6OIlIxnvatinib-iPefnbroltzunubRecruitingNCTO429】300IlLutctiuml77PSMAPSMARecruitingNCTO5074丽IlAmivanUmabNotydrecruitingNCTO4910854HSunifatinibRecruitingImmunothrrupyNCTo3749460l/llIpilimumab+NiVolUnUb÷RTRecruitingNCTO336089011Ptmbrolizumab*DoccUxcIRecruitingNCT(Me9573511Pembrolizunub-IVmetrexedNoty«<recnugNCT0262806711PembrolizuinabRecruitingNCTO4259M11NeoadjuvantIorpaHmabNotye<recruitingNCT042499471P>PSM101CAR-TPSMARecruitingNCTOSOoo»921!SinlilinubtChefnolbCraPyRecruitingAbbreViaHOnKAR.AfxlrogenreccplocALK.afwph!4icIympbomakinnr;CART.chimericantigenreceptorT-oeO;EGFR.cpttknalgrwthftorrv<cvptor:FGPKfibcbUstgrowthfactorreceptorHERXhumancpdcrmalgrowthfactorreceptori.inhbit>on;NTRK.neurotrophicC)TOSinereceptorIunase:PBK.PhMPhOirXHiM3kinMcPSMA.prostateKpcciftcmembraneAntigen;RT.radu(iontherapy：TI>MI.adocrastuwm*bCmanSnc.表2.SGC相关临床试验Notch信号通路异常也可能在晚期或复发性ACC中发挥重要作用，近四分之一的ACC患者具有Notch受体激活突变。最近完成的一项II期临床试验（NCT03691207）评估了AL101（一种选择性汾泌酶抑制剂）在Notch激活突变的晚期ACC患者中的临床疗效。早期结果令人鼓舞，在接受两种剂量水平治疗的77例患者中，总体疾病控制率为69%,包括9例部分缓解（11.6%井口44例疾病稳定（57.1%）。不幸的是，接受该药物治疗的患者腹泻（占所有患者的73%,11%为3级）和疲劳（占所有患者的49%,5%为3级）发生率较高，阻碍了其临床应用。针对Notch信号通路其他靶点的疗法尚未被证明有效。在ACC中，新靶点前列腺特异性膜抗原（PSMA）受到关注，PSMA是一种跨膜糖蛋白，最早在作为成像和治疗靶点在前列腺癌中得到研究。唾液腺毒性是靶向PSMA的放疗最显著的不良反应之一，发生率高达30%,经常导致治疗中断。这促使对唾液腺恶性肿瘤PSMA进行进一步研究，发现97%的良性肿瘤，77%的恶性肿瘤和59%的肿瘤相邻正常唾液腺免疫组化表达阳性。相应的影像学研究显示在局部晚期、复发和转移性患者中，93%的ACC患者和40%的SDC患者68Ga-PSMAPET-CT显示临床相关PSMA配体摄取。仅有一项小型回顾性研究报告了治疗获益数据，该研究中，6例SGC患者（包括4例ACC）接受了177Lu-PSMA姑息治疗，4例患者肿瘤相关症状迅速缓解，影像学评估显示，2例患者部分缓解，1例患者疾病稳定。有临床试验正在评估177Lu-PSMA放射配体疗法和靶向PSMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在SGC中的疗效（表2）。诞腺导管癌和腺癌涎腺导管癌（SDC）常见于大唾液腺，尤其是腮腺，约占所有唾液腺恶性肿瘤的5%基于苏木精和伊红染色进行组织学诊断，染色结果类似乳腺导管癌。SDC极具侵袭性：49%-72%的患者在诊断时已有区域淋巴结受累，4%-10%的患者有远处转移，其中肺、骨和淋巴结转移最常见。局部SDC的中位总生存期为48至79个月，广泛转移性SDC短至6个月。由于SDC较为罕见,相关前瞻性试验较少，因此SDC化疗疗效数据较少。销类治疗方案在病例系列研究中报告最多，包括卡粕加紫杉醇（ORR为39%）,卡的加多西他赛（ORR为50%）,顺粕加吉西他滨和CAPo检查点抑制剂很少使用，但可以考虑用于肿瘤突变负荷10mut/MB的SDCo由于与浸润性导管癌的组织学特征相似，需要注意，HER2是SDC的重要生物标志物，在36%-51%的SDC中发现上调。多项临床研究显示了HER2靶向治疗在该人群中的显著疗效（表1）。一项回顾性研究纳入了一小组HER2+转移性SDC患者，这些患者接受了6个周期的紫杉醇、卡钳和曲妥珠单抗治疗，随后接受了曲妥珠单抗维持治疗，分析发现，所有5例患者均实现客观缓解，中位持续时间为18个月。一项单臂II期探索了多西他赛和曲妥珠单抗治疗在57例HER2阳性晚期或复发性SDC患者中的疗效QRR为70.2%临床获益率为84.2%,中位OS为39.7个月。多篮子、开放标签、非随机MyPathWay研究纳入了15例HER2扩增和/或过表达的晚期SDC患者，接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗，ORR为60%o还有一项篮子试验探索了抗体-药物偶联物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2阳性唾液腺肿瘤的疗效QRR为90%。最后,一项I期试验评估了德曲妥珠单放-DXd）在HER2阳性非乳腺癌/非胃癌实体瘤患者（包括8例SGC患者）的疗效，一些患者显著缓解，其中包括SDC患者。因此，应对所有SDC和潜在其他SGC（如MEC）进行HER2状态评估，以考虑一线靶向HER2治疗。几项T-DM1、T-DXd和靶向HER2的CAR-T疗法用于晚期SGC的研究正在进行中（表2）。SDC中最常见的分子特征是雄激素受体（AR）表达，可见于80%的患者。一项II期试验纳入了复发/转移性或不可切除局部晚期SDC和腺癌，非特定类型（NoS）,接受醋酸亮丙瑞林联合比卡鲁胺AR阻断治疗，ORR为41.7%,临床获益率为75%,中位PFS为8.8个月，中位OS为30.5个月。一项回顾性研究支持这些结果，该研究评估了肿瘤完全切除后，比卡鲁胺、促黄体激素释放激素（LHRH）类似物单药或联合治疗作为辅助治疗的作用。与对照组相比，治疗组的3年无病生存期高20%。相比之下，在II期AIlianCeA091404试验中，恩扎卢胺单药抗雄激素治疗未达到主要终点证实缓解。雄激素剥夺疗法（ADT）由于毒性较低,是SDC和腺癌NOS的有吸引力的一线或二线治疗选择，联合治疗疗效优于单药治疗（表1）。一项对比一线ADT与粕类化疗的随机II期试验正在招募中。与前列腺癌一样,SDC一段时间后产生去势抵抗，在这种情况下最佳的二线治疗方案尚不明确。最近，一项阿比特龙加泼尼松用于ADT耐药患者二线治疗的II期试验显示，24例患者的ORR为21%,疾病控制率为62.5%0中位PFS仅为3.65个月，中位OS为22.47个月。其他研究领域包括靶向PSMA治疗。SDC患者很少携带TP53、PIK3CA和HRAS/NRAS突变，这些突变尚未被评估为治疗靶点。腺泡细胞癌腺泡细胞癌(AciCC)通常生长缓慢,预后较好，但可能发生高级别转化。绝大多数AciCC在诊断时为I期，10年OS为90%o有可能发生局部和远处转移，但不常见，远处转移常为肺和脑转移。对于低负荷疾病，可考虑局部消融治疗，包括淋巴结清扫术、转移瘤切除术和立体定向放疗。化疗方案通常为粕类化疗，却大相关数据来指导全身治疗。大多数AciCC含有t(4;9)(q13;q31)重排，导致NR4A3激活,这可能是该疾病的致癌驱动因素，尽管尚未有相关靶向药物。一些AciCCmTOR信号通路激活，提示该通路在ACieC发生中的作用。异种移植模型研究支持这一点，抑癌基因PTEN和APC失活后，WNT和mTOR信号通路激活,导致具有人类AciCC形态学特征的恶性肿瘤的发生。分泌性癌分泌性癌(SO又称乳腺样分泌性癌(MASC),其分子、形态学和免疫组化特征与乳腺分泌性癌相似。SC一种惰性肿瘤，较为罕见，好发于腮腺。SC预后通常较好，5年和10年OS为95%0SC可能发生远处转移，肺、肝和骨转移最常见。没有Se治疗指南，但通常可以参考AciCC数据，因为其生长模式相似。与乳腺SC类似，几乎所有的唾液腺SC都携带t(12;15)(p13;q25)易位,导致ETV6-NTRK3融合基因,对SC具有高度特异性。ETV6-NTRK编码组成性激活的酪氨酸激酶，可进行TRK抑制剂(如拉罗替尼和恩曲替尼)靶向治疗。一项拉罗替尼治疗TRK融合阳性癌症的II期研究显示，12例Sc患者的ORR为80%。对I期和II期试验进行的荟萃分析的结果与其一致，159例实体瘤患者接受了拉罗替尼治疗，79%的患者客观缓解，16%的患者完全缓解。三项I期和II期试验纳入了SC患者接受恩曲替尼治疗，对这三项研究进行的综合分析发现，7例SC患者的ORR为86%,与拉罗替尼相似。值得注意的是，该研究纳入了中枢神经系统转移患者，因此，对于有脑或脊髓疾病的患者，恩曲替尼可能是较优选择。拉罗替尼和恩曲替尼均已获得FDA批准用于治疗NTRK融合肿瘤（不限癌种）。RET变异的唾液腺癌MET和RET融合可见于少数SGC,覆盖不同的组织学亚型。ARROW和LIBRETTO-001研究分别表明了选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼在RET变异的甲状腺和非小细胞肺癌中的持久疗效。普拉替尼用于其他RET融合阳性癌症的疗效相关早期数据显示，ORR为53%,中位缓解持续时间为19个月包括1例SDC患者获得缓解。类似地，塞普替尼在不同癌种中表现出疗效，45例RET融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤（包括4例唾液腺癌）患者经塞普替尼治疗QRR为44%,中位缓解持续时间超过2年。这两款药物已获得FDA批准用于治疗RET变异的甲状腺癌和肺癌,也可考虑用于RET融合阳性SGC患者。结论和未来方向唾液腺癌是一组异质性头颈癌，由于对细胞毒性化疗和免疫检查点抑制治疗不敏感，几十年来一直困扰着肿瘤专家。分子检测更为广泛的应用揭示了唾液腺癌的分子特征，富含潜在可靶向治疗分子变异，但缺乏针对唾液腺癌的随机对照试验，阻碍了无法手术和转移性唾液腺癌全身治疗指南的制定。图1总结了治疗方案，需要指出，由于缺乏头对头比较研究，因此依赖专家意见。这些推荐取决于高手术量中心的病理专家审查，因为仅根据形态学难以建立准确的诊断。分子检测的另一个好处是可通过分子变异来证实病理诊断，目前，肿瘤特异性分子检测可以辅助诊断7种SGC亚型。FIGURE1Approachtotreatmentforrecunrent/metastaticsalivaryglandcarcinoma.Treatmentoptionsarelistedinorderofpreferencewheremultipleoptionsareavailable.ACC.adenoidcysticcarcinoma;AR.androgenreceptor:EGFR.epidermalgrowthfactorreceptor;HER2.humanepidermalgrowthfactorreceptorNTRK.neurotrophictyrosinereceptorkinase;SBRT.stereotacticbodyradiationtherapy;TKI,tosinckinaseinhibitor;TMB-H,tumormutationalburdcn*high.图1.复发/转移性SGC治疗方案由于发病率是SGC临床试验领域的一个限制因素，因此有一种统一的方法来使用资源很重要。重要的是，最佳策略可能需要重新评估最佳的患者分类方式。最新的WHO唾液腺肿瘤分类继续对疾病亚型进行了重新划分，使得难以与过去的治疗进行对照。如果患者检出的分子变异可见于多种亚型，不清楚怎样分类最好，是按分子特征，还是组织学特征，或者综合两者，后者可能导致罕见的患者群体。识别的许多治疗靶点在其他癌症中发生率较高，因此其他癌种数据的外推可为临床试验设计提供基础。例如，在HER2阳性SGC中，HER2靶向治疗在很大程度上是由乳腺癌经验驱动的。SGC的独特之处在于同一肿瘤内存在多个分子变异，目前尚不清楚这对靶向治疗疗效有什么影响。例如，SDC患者HER2和AR同时过表达是否会降低任何一种治疗的疗效？如果是这样，给予HER2和AR靶向治疗的顺序有多重要？其他疾病类型的数据不太能回答这些问题，单个分子SGC亚组的罕见性仍然是获取前瞻性数据的主要限制因素。设计SGC前瞻性试验的另一个挑战是许多组织学亚型（包括ACC）的惰性生物学。如果肿瘤不经治疗，自然病程可能不会出现RECIST可测量的病灶增大，那么在单臂试验中，疾病稳定是否归因于药物疗效？随着分子靶向疗法的普遍使用，这一点变得尤为重要，这些疗法可能产生有意义的抗肿瘤反应，但可能不会导致病灶显著缩小。一种潜在的解决方案是添加登记后6-12个月内出现RECIST可测量的进展作为纳入标准。这一规定可筛选出疾病生长较快的那部分患者，但试验前需要连续进行影像学检查，这可能是一大阻碍。另一种选择是疗效评估纳入肿瘤生长动力学。例如，几项研究评估了I期试验中，肿瘤生长速率（TGR）的疗效评估价值，即两次影像学评估间隔期间靶病灶REQST总和的变化。一项研究显示，在第一次RECIST疗效评估为疾病稳定的患者中，82%的患者TGR显著降低，在多因素cox回归分析中，TGR与PFS独立相关。这种方法需要进一步验证,对于防止较为惰性的疾病类型长期接受无效治疗，可能具有价值。最后，需要考虑免疫疗法在SGC治疗中的应用。虽然SGC对PD-1抑制剂单药治疗耐药，但检查点抑制联合化疗、靶向治疗或其他免疫疗法的疗效尚不明确。需要进一步研究SGC的免疫微环境，识别其他机制，探索更有效的免疫治疗方案。此外，正在进行的NCT03740256和NCT04249947CAR-T试验的转化数据有望进一步指导细胞疗法在SGC治疗中的应用。参考文献：WeaverAN,LakritzS,MandairD1UlanjaMBzBowlesDW.Amolecularguidetosystemictherapyinsalivaryglandcarcinoma.HeadNeck.2023May;45(5):1315-1326.doi:10.1002hed.27307.Epub2023Mar1.PMID:36859797.