2023羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟的研究进展（完整版）.docx

2023羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟的研究进展(完整版)糖皮质激素在临床应用于有早产风险者的促胎肺成熟治疗，有效性已得到广泛证实。但经典的给药方式，即母体肌内注射，在促胎肺成熟的同时,可能给母体带来一系列不良反应，其中血糖升高最受临床医师关注。目前国外尚未有孕妇羊膜腔注射糖皮质激素的临床研究报道。现对目前羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟的应用情况，总结相关文献，对此方法的安全性及有效性进行分析。一、糖皮质激素在早产中的应用糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的一种苗体激素，具有调节物质代谢、抗炎和抗过敏等多种作用。1972年LigginS和Howie1首次通过随机临床试验证实，产前糖皮质激素治疗可明显降低新生儿发生呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)的风险。随后的一些临床随机对照试验2-3也证实了这一效果，此外还发现糖皮质激素可以减少新生儿脑室内出血的发生2。目前糖皮质激素已经广泛应用于临床，极大程度地降低了早产儿病死率及RDS的发病率,并减轻RDS的严重程度，改善早产儿的预后。1 .糖皮质激素促胎肺成熟的机制：糖皮质激素主要从3个方面促进胎肺成熟：(1)促进肺表面活性物质的合成及释放：降低表面张力、防止呼气末肺泡萎陷，稳定肺泡内压和减少液体自毛细血管向肺泡渗出4;(2)加速肺结构发育、改变肺组织形态：使肺泡间质减少、肺泡壁变薄，从而缩窄血气屏障，扩大肺泡腔，改善肺功能5;(3)加速肺抗氧化酶系统的发育成熟,改善肺泡功能6。2 .用药方法：目前国际上关于糖皮质激素的应用，主要参考美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth,NIH)及美国妇产科医师学会(AmericanCongressofObstetriciansandGynecologists,ACOG)的相关指南7-8。1994年NIH推荐对妊娠2434周有早产风险的孕妇进行糖皮质激素治疗,方法包括倍他米松12mg肌内注射，隔24h重复1次，共2次；或地塞米松6mg肌内注射，隔12h重复1次，共4次7o但对于疗程并无明确说明。2011年AeOG的指南基本沿用了NIH的观点，并且在疗程方面给出了较为详细的说明，即推荐对妊娠24-34周有早产风险的孕妇应用单疗程糖皮质激素治疗。在前次治疗已经超过145孕周不足32÷6周且1周内有早产风险的孕妇，可考虑施行1次补救治疗；但由于缺乏令人信服的证据，目前不推荐常规进行多疗程治疗8。国内临床上对血糖控制不满意的妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)患者常给予10mg地塞米松羊膜腔内注射,也取得了一定效果6。3 .对母儿的影响：单疗程糖皮质激素治疗对母体影响很小，主要不良反应包括(1)对代谢的影响：主要是引起母体血糖升高。几个小样本临床研究描述了肌内注射糖皮质激素后母体血糖升高的变化情况9-10。Kaushal等11及Mathiesen等口2提出了GDM患者促胎肺成熟治疗后的胰岛素调整方案。（2）对血液系统的影响：可引起孕妇血象的变化，主要是白细胞计数升高。（3）对内分泌系统的影响：对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用。以上影响均是暂时性的，停药后很快恢复口引。目前尚未发现糖皮质激素治疗对母体有长期不良影响。胎儿和新生儿方面，糖皮质激素的主要影响包括（1）引起一过性胎动减少、胎动时间缩短、呼吸样运动及胎心变异减少14。在临床上应引起注意，以免因错误判断而导致医源性早产。（2）单疗程糖皮质激素治疗不增加新生儿感染的发生率。（3）多疗程糖皮质激素治疗会导致胎儿生长延迟，包括出生体重和头围减小15-16。但动物及临床试验均未发现单疗程糖皮质激素治疗对胎儿生长造成影响口引。（4）动物研究显示，产前大量糖皮质激素暴露可影响后代神经系统发育，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈敏感性下降、血皮质醇水平升高，还可能与成年后心血管系统疾病、胰岛素抵抗和糖代谢紊乱相关17。多项前瞻性随机研究表明，单疗程产前用药临床效果肯定,长期随访未见明显不良反应6。二、妊娠期糖皮质激素的代谢特点1 .母体内的代谢特点：人体中糖皮质激素的代谢受IlB羟基类固醇脱氢酶（11-hydroxysteroiddehydrogenasef11-HSD）的影响。该酶有2个功能截然不同的同工酶，其中2型IlB-HSD是一种单相氧化酶,主要存在于肾脏，其作用是将皮质醇转化为无活性的氧化代谢产物18。妊娠期胎盘中2型1邛-HSD的活性很高，从而使胎儿免受母体高水平糖皮质激素的影响。可的松、泼尼松及甲基泼尼松在胎盘被2型IlB-HSD广泛灭活，很少进入胎儿体内，而地塞米松和倍他米松很少被灭活，可以活性形式经胎盘进入胎儿体内发挥作用。此外，地塞米松和倍他米松均属长效糖皮质激素，可以在给药后长时间维持一定的血药浓度，因此在妊娠期使用糖皮质激素促进胎肺成熟时应首选倍他米松或者地塞米松。2 .羊膜腔注射的代谢特点：羊膜腔注射糖皮质激素后，药物在胎儿及母体内的药代动力学特点尚不清楚，有待进一步研究。动物研究表明，羊膜腔注射可的松后，药物能够进入胎儿体内19,可能的吸收途径包括:(1)胎儿吞咽时，随羊水进入消化道；(2)经由胎曲台儿面的血管或胎膜吸收进入胎儿体内20-21；(3)胎儿呼吸样运动时，随羊水直接进入气管和肺组织。甚至有学者认为，羊膜腔注射药物后，药物可直接接触肺组织并发挥作用，几乎很少被全身吸收22-23。理论上，羊膜腔注射糖皮质激素后，药物不需要经过胎盘即可进入胎儿体内，不会被胎盘的2型IlB-HSD灭活,因此在药物种类上有更多选择。但是，一方面，糖皮质激素在胎儿体内需要维持一定时间才能发挥促胎肺成熟的作用；另一方面，羊膜腔穿刺属于手术操作，存在一定风险，且不便反复进行，因此应以长效糖皮质激素为首选。布地奈德是一种吸入型糖皮质激素，其全身作用小，常用于治疗呼吸系统疾病。有研究尝试在动物羊膜腔内注射该药物以减少不良反应22,但目前仍缺乏更有说服力的效果及安全性评价。肌内注射用药剂量大,药物贮存在孕妇体内，通过胎盘输送给胎儿，对母体的不良影响较大。而羊膜腔注射后，药物可直接作用于胎儿,所需药物剂量较小,且较少进入母体,故母体全身不良反应较小。三、羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟的效果评价1 .对母体血糖的影响：理论上，羊膜腔注射糖皮质激素的剂量小，且药物不直接进入母体血液循环，对血糖影响较小。因此，国内临床上常对血糖控制不满意的GDM患者进行羊膜腔给药。但目前缺乏羊膜腔注射后母体血糖变化的循证医学资料。国内小样本研究表明，在糖耐量异常的孕妇中，羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟对血糖的影响小于肌内注射24-25。2 .促胎肺成熟的有效性：国外羊膜腔注射糖皮质激素促胎肺成熟目前仅限于动物实验，评价指标包括肺功能，如动脉血气、肺Jl朋Z性、肺通气效率、肺容量；肺表面活性物质含量，如羊水卵磷脂/鞘磷脂比值(IectinZsphingomyeIinzL/S)、羊水中表面活性物质结合蛋白(surfactantprotein,SP肺灌洗液中饱和卵磷脂以及利用免疫组织化学方法测定新生儿肺组织内SP的表达；以及肺形态学改变。(1)肺功能：研究表明，治疗2d后，羊膜腔注射倍他米松或布地奈德(2mg/kg,估计胎儿体重)改善肺功能的效果与母体肌内注射倍他米松的效果相似。治疗7d后，羊膜腔注射倍他米松对肺功能的改善效果减弱，与未注射组无明显差异，而羊膜腔注射布地奈德和母体肌内注射倍他米松仍可显著改善新生儿肺功能22。分析原因，可能是羊膜腔注射倍他米松的剂量较小、代谢较快，因此在用药7d后效果不明显，而布地奈德全身吸收较少、代谢较慢，因而作用时间较长。有研究尝试通过加大药物剂量以达到更好的促胎肺成熟效果，但发现超高剂量倍他米松(8mg/kg)羊膜腔内注射72h后未能改善肺功能26。(2)肺成熟度：不同研究所得到的结论不尽相同。Gilbert等21报道,孕猴羊膜腔注射倍他米松和甲状腺激素(thyroxine,T4)72h后羊水中SP含量显著升高，且较母体肌内注射倍他米松和促甲状腺激素释放激素有明显差异。羊的羊膜腔注射倍他米松后，各项肺成熟度指标均无明显升高，但羊膜腔注射布地奈德7d后，肺泡灌洗液中饱和卵磷脂含量明显升高22,26。(3)肺形态改变：肺发育晚期的一个非常重要的形态改变是肺泡间质减少、肺泡壁变薄，从而使血气屏障缩窄，肺泡腔扩大，肺泡化过程加速。动物实验表明，母体肌内注射和羊膜腔注射倍他米松后，肺脏均出现上述形态变化，同时伴有肺功能改善，统计学分析显示两者具有相关性5。与国外情况不同，国内临床上已将羊膜腔注射糖皮质激素技术应用于临床,对象主要是有GDM或妊娠期高血压疾病等妊娠合并症的孕妇。目前临床上评价胎肺成熟度的方法较多，其中测定羊水L/S以及磷脂酰甘油含量这2种方法被认为是临床预测肺成熟度的'金标准二此外，羊水中板层小体的含量与前两者有很好的相关性，用于预测胎肺成熟度也有较高的敏感性和特异性。而羊水振荡试验由于简单易行得到临床的广泛应用，但存在不能定量和假阴性率高等缺点27。高羽等28统计了81例糖代谢异常孕妇羊膜腔内注射地塞米松前后胎肺成熟情况，结果显示，该方法可使胎肺成熟提前1周左右，平均孕周由39÷4周提前至38÷3周。李斯晨等29也得出了相似的结论。2项研究均以羊水震荡试验为判定胎肺成熟的指标。季芳等30对71例因妊娠合并症必须提前终止妊娠的孕妇羊膜腔内注射地塞米松Wmgr结果发现,注射后羊水L/S升高，且与注射前相比差异明显。但以上研究均未提及孕妇血糖控制情况，也没有根据血糖控制情况进行分组。刘建西等31对30例未足月单纯饮食控制血糖的GDM孕妇进行羊膜腔促肺治疗发现新生儿RDS发生率明显降低。任华和史玉霞32的研究则显示，血糖控制理想的GDM孕妇妊娠37周后,羊膜腔内注射地塞米松对新生儿结局无影响。但需要说明的是，目前国内文献大多为回顾分析，结论一般认为，对于血糖控制不满意的GDM孕妇羊膜腔注射糖皮质激素可有效促进胎肺成熟，且对孕妇血糖代谢影响小。但这一结论尚缺乏大样本随机对照试验的支持。3.对母儿的安全性：(1)手术风险：羊膜腔促胎肺成熟首先具有羊膜腔穿刺的手术风险，目前缺乏对妊娠晚期B超引导下羊膜腔穿刺的风险研究，可能的并发症有感染、胎儿损伤、诱发早产、胎盘早剥等。杨宇和张玉洁33报道,对66例孕妇进行超声引导下羊膜腔穿刺注射糖皮质激素后,无一例出现死胎、羊水栓塞、穿刺部位感染、胎盘早剥,穿刺24h内早产、胎膜早破。治疗前后胎心监护、雌三醇、生物物理评分差异无统计学意义。(2)用药风险：动物实验显示，羊膜腔内注射倍他米松后流产和胎儿死亡的发生率较对照组及母体肌内注射组高22o极高剂量倍他米松羊膜腔注射的试验也得到同样的结果26。肺标本的病理学检查还发现，羊膜腔注射倍他米松后，新生儿发生肺破裂、肺气肿、肺间质水肿有增加趋势，提示羊膜腔应用糖皮质激素可能对胎肺造成损伤5,22,26。有研究显示，采用羊膜腔直接给药的方法给药612min后胎心率基线明显降低,而胎心长变异、短变异和胎心加速增加34,但对慢性宫内缺氧胎儿是否引起耗氧量增加而对胎儿造成不利影响，仍需进一步研究。综上，动物实验结果表明，羊膜腔促胎肺成熟有一定效果，但并不优于母体肌内注射，用药的安全性有待进一步考察。目前关于糖皮质激素羊膜腔注射促进胎肺成熟的效果和安全性还缺乏临床试验的数据，国内虽有报道表明此方法安全有效，但这些试验多以泡沫震荡试验及早产儿RDS发生率评价治疗效果，缺乏更加全面、准确地评价胎肺成熟的指标。此外，羊膜腔给药后药物的代谢途径也需要进一步研究，为临床应用提供理论依据。参考文献1 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