2023胃癌精准智能微创外科范式和技术系统的探索与展望（完整版）.docx

2023胃癌精准智能微创外科范式和技术系统的探索与展望（完整版）摘要随着精准和智能医学时代的到来，胃癌微创外科诊断与治疗观念正从以往单纯追求手术效果向以患者为中心，以更安全、更微创、更高效、更人文循证决策的综合治疗模式转变。笔者对近年来精准智能外科的发展动态和技术革新进行评述，结合团队的工作和成效，提出胃癌精准智能微创外科新范式的发展方向。相信在未来，人工智能、荧光显像、手术导航、光学活组织病理学检查等技术的进步会为胃癌微创外科带来新生命力。关键词胃肿瘤；精准医疗；微创外科；人工智能；可视化现代外科学的宗旨是实现患者健康获益最大化，要求干预方式从传统经验依赖模式向现代精准智能微创模式转变。而精准外科理念的源启和迭代，已引发以现代科学和传统外科深度融合为特征的创新外科范式和技术体系的革命。胃癌是目前世界范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。我国每年新发胃癌患者人数占全世界43.9%,总体预后不佳1o传统的外科范式已制约现代胃癌外科的发展。现代胃癌微创外科的创新范式将以人工智能、荧光显像、光学跟踪、图像处理、混合现实、光学活组织检查等为现代技术代表，从单纯的肿瘤切除上升至智慧化、可视化、系统化的精准智能医学层面。胃癌的治疗目标也从单纯追求手术切除的物理效果转变成提高胃癌的诊断精度、提升胃癌的治疗效果、改善患者生命质量等多维度考量。一、智慧化智慧医疗是以人工智能技术为基础，以自动化、信息化为表现的精准高效医疗服务体系，也是传统医疗卫生信息化的革命性升级。因此，胃癌智能外科的实现首先依赖于全面智慧化诊断与治疗体系的建立。根据2017年中华人民共和国国务院印发的新一代人工智能发展规划，我国已经将人工智能定为未来科技发展的重要战略方向，其相关应用的快速普及在我国各行各业都有重要体现。近年来，人工智能已广泛应用于医学领域，特别是深度学习技术，在医学图像识别领域表现出超越人类科学家的分析能力，具备在未来辅助临床医师实现精准诊断、个性化医疗的潜力2o(-)早期胃癌智慧化诊断方法：蒸蒸日上目前临床实践中，早期胃癌的标准诊断方式为内镜检查，包括白光内镜、放大内镜、放大内镜联合窄带成像技术(magnifyingendoscopywithnarrow-bandimagingzME-NBI)和EUS等检查。然而，目前人工胃镜检查的方法存在很多缺陷，前期研究结果显示：内镜检查的误诊率可达7.2%,其中73%误诊是因检查者的主观错误所致，经验不足检查者的漏诊率可达20%40%34o联合人工智能技术与内镜检查有利于早期胃癌的识别、鉴别诊断和浸润深度预测。HiraSaWa等5在较大样本的数据集(2639例患者的13584张胃镜检查图片)进一步提升卷积神经网络(convolutionalneuralnetworks,CNN)模型的预测能力,其检测早期胃癌的总体灵敏度达92.2%,阳性预测值为30.6%;而在肿瘤长径6mm的亚组中,检测灵敏度达98.6%(70/71Horiuchi等6使用ME-NBl技术获取的1492张早期胃癌图用口1078张胃炎图片进行CNN模型训练,在由151张早期胃癌图片和107张胃炎图片组成的独立测试集中取得0.853的准确度，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.954、0.710、0.823、0.917,平均阅片速度为51.83张/s(002s张Zhu等7运用790张胃癌内镜检查图片进行训练，并运用另外203张图片进行CNN模型验证，发现在判断浸润深度上模型的受试者工作特征曲线下面积(areaundercurve,AUC)为0.940,其准确度(0.892比0.715)和特异度(0.956比0.633)明显优于内镜医师。由此可以看出，早期胃癌在智慧化诊断的道路上正处于蒸蒸日上的阶段。(二)进展期胃癌智慧化治疗模式：日新月异我国胃癌患者以进展期胃癌为主，尽管目前高级别临床研究证据显示D2根治性切除术能显著减少局部复发并提高患者生存率，围绕这一手术方式展开的围手术期全程管理也对疾病的治疗起到至关重要的作用80笔者主要归纳围手术期治疗智慧化过程中的2个重要环节。1 .术前评估影像学术前分期对于评估胃癌的总体进展情况至关重要，直接影响外科医师的手术决策及术前管理。随着人工智能介入，术前影像组学预测模型日新月异，已经在肿瘤浸润深度、区域分割、淋巴结转移等领域表现出显著优于人类科学家的识别能力。例如Zhang等9基于3家不同医院160张CT检查图像样本和来自公共数据集201张CT增强检查图像所建立的肿瘤区域3D自动化分割和淋巴结转移分类的多任务学习网络，在执行分类任务的AUCx准确度、特异度分别为0.860、0.805、0.888,且AUC明显优于多任务全卷积网络(0860比0.785多任务CNN(0.860比0.767)和CMSVNetIter(0.860比0.730)3种现有模型9o2 .术后患者治疗效果预测进展期胃癌患者术后容易出现复发和转移。这与胃癌细胞的隐匿性及肿瘤异质性密切相关，而这一特性使其在影像学及病理学上都具有很强的欺骗性,导致医师难以及时发现肿瘤的相关证据。Song等10尝试基于CNN方法(DeepLabv3)建立用于辅助临床诊断的AI系统，其在试运行阶段对识别可疑肿瘤区域表现出稳定的诊断性能(AUC值为0.986、准确度为0.873、灵敏度为0.996、特异度为0.806),而且在1项真实世界的测试中，能够帮助初级病理医师提高诊断的准确度和稳定性。MUti等11在1项由10个队列组成的多中心回顾性研究中，使用深度学习方法建立基于HE染色病理学切片的微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)和EBV病毒状态预测模型，其中验证集(由5个队列组成)检测MSI状态的AUC为0.7230.863.这与Kather等12的结果类似。笔者团队在利用人工智能方法预测患者术后治疗效果方面也完成大量工作，发现基于CT.PET/CT图像的机器学习、深度学习CNN模型在预测患者无病生存时间、总生存时间、腹膜转移及肿瘤间质的微环境评估上具有优秀表现，而其中被第三方给予较高评价的包括用于预测化疗获益的Dells模型（2021版CSCO胃癌诊疗指南引用），无创预测术后腹膜复发的多任务深度学习模型（LancetDigitalHealth同期专题述评报道）及ISGC免疫评分模型（LancetOnCology专题报道并高度评价，国际权威媒体ReutersHealthlScience期刊网站AAAS等专题报道）13-18o随着人工智能算力的提升及算法的优化，智慧化诊断与治疗模型在临床上已拥有越来越广阔的前景。然而笔者认为：在应对新技术爆炸式发展同时，依然需保持清醒的头脑和医者的理智，即任何新型的人工智能模型在真正应用于临床前必须经过严谨论证和充分临床试验，一切以患者生命安全为前提，切忌滥用技术能力19O二、可视化尽管腹腔镜微创技术已经在近年来国内外高级别临床研究证据的支持下走到外科治疗的最前沿，但其本质依然是一种经验依赖型的手术治疗方式,在精准医学时代背景下仍然有其固有局限性。荧光显影、手术导航、光学活组织检查等分子影像在体可视化技术是当前最具有发展潜力的外科治疗创新，对目前胃癌外科治疗中淋巴结清扫、手术路径的规划都具有重要意义。(-)淋巴结示踪：经久不衰已有研究结果显示：淋巴结转移的胃癌患者5年生存率显知氐于未发生淋巴结转移患者，而术中对淋巴结转移状态的精确判断有助于手术方式的选择和改进20O因此，改进术中转移淋巴结识别难的问题成为促进胃癌疗效提升的突破口，一直是外科研究中经久不衰的话题。近年来，以口引除菁绿为代表的荧光显影剂与近红外光成像技术的结合，实现了术中淋巴结精准定位及荧光实时导航。日本学者开展多中心临床研究，通过黏膜下注射染料和放射性示踪剂预测前哨淋巴结21o该研究证明前哨淋巴结导航技术应用于早期胃癌治疗中具有提高淋巴结清扫数目的优势21o口引D朵菁绿荧光示踪能显著提高胃癌D2根治术的淋巴结清扫数目和准确性，且不增加术后并发症22o纳米碳混悬注射液因其淋巴系统的趋向性也成为1种可用于淋巴结导航的方法。Tian等23在1项纳入312例行腹腔镜或机器人手术系统远端胃切除术治疗胃癌患者的回顾性研究中发现：纳米碳染色后淋巴结的检出数目显著多于常规治疗组，提示这一技术的广阔应用前景。笔者团队在可视化转移淋巴结方面的研究发现：基于铁蛋白天然结构所构建新型三靶向自组装探针在多种动物模型中可显著提高淋巴结检出效率(约为90.6%),有望作为指导临床胃癌转移淋巴结精准清扫的有效新手段，打破当前千篇一律大包围不彻底”的临床困境24o（二）手术导航：崭露头角腹腔镜手术是当前胃肠道肿瘤主要的手术治疗方式。然而由于腹腔血管走行复杂、解剖变异多且不能触诊腹腔内组织，淋巴结清扫引起的血管损伤目前已经成为引起手术严重并发症和非计划二次手术的重要原因。因此,准确确定腹腔解剖位置的变异与预判血管形变程度，进行精准手术规划和导航成为肿瘤外科治疗中的另一个难题，而目前已有的研究正在逐渐崭露头角。1 .荧光定位肿瘤的准确定位对于手术顺利实施至关重要，尤其对于早期胃癌而言精准的定位有助于施行保胃手术避免全胃切除25oPark等26报道关于术中胃镜检查对手术切除边缘充足性和预防非必要全胃切除术的影响：比较1084例胃癌患者的手术结果，包括体外胃切除术、不应用术中胃镜检查的体内胃切除术、同时使用胃镜和腹腔镜视野的体内胃切除术，根据内镜下应用荧光标记夹确定最有利切除边缘。该研究强调术中精确定位肿瘤的重要性，结果表明：术中胃镜检查引导组显示出更高的切缘安全性，并发现术中胃镜检查是阻止全胃切除术的独立影像因素26o另一种不需要触觉反馈或术中胃镜检查就能准确显示肿瘤定位的方法是在内镜下应用树脂共物引口朵菁绿荧光标记夹27JONamikawa等28报道在胃癌和其他胃肠道肿瘤中应用该技术，8例患者中，6例在浆膜表面可观察到术前应用标记夹的荧光信号，并清楚显示出预期位置。静脉注射口引D朵菁绿（5mgkg）可用于显示胸交感神经节和盆腔神经29Jo虽然使用该方法能够安全有效地检测闭孔神经、生殖股神经和胃下神经（检测率分别为100%.93.7%和81%）,但神经对口引除菁绿摄取的机制尚不清楚,未来对该机制的探索有助于开发神经特异性荧光探针。尽管口引口朵菁绿辅助术中荧光定位的可靠性和准确性还需要进一步明确，但该术中肿瘤定位方法具有非触觉、非侵入性的独特优势，有较大应用前景。2 .图像匹配和光学跟踪技术依据CT检查图像匹配方法对患者解剖坐标进行定位有助于将配准结果显示到虚拟的腹腔镜视图中，其解剖位置的配准平均误差为14mm,血管的平均误差为12.6mm30-310而该团队近期研究结果显示：使用数据库驱动误差补偿方法能够在不需要额外术中测量的情况下计算补偿变换矩阵，减少匹配误差32o笔者团队在国内较早开展腹腔镜手术导航方向研究，目前基于前沿学科交叉技术搭建腹腔镜胃肠肿瘤手术的智能导航系统，主要解决以下问题：（1）对目前国内外光学跟踪引导精度不足、图像引导配准起始变化参数无法最优约束等问题。该系统可有效提高腹腔镜手术中虚拟三维解剖与真实目标解剖的匹配精度。（2）针对腹腔镜手术失去触觉，腹腔脏器血管容易形变问题。该系统利用混合有限元实时形变模型,对血管在大形变和小形变条件下的蠕动和松弛过程进行计算，可提高手术安全性。（3）针对真实手术中存在的器官、血管相互遮挡，影响手术视野和操作问题，该系统结合图像信息遮挡边缘提取方法和基于特征点追踪的遮挡关系快速自动确定方法，将可形变的三维可视化虚拟模型重叠显示至真实的腹腔镜影像中，实现场景间遮挡的自动处理33-34o3 .虚拟现实和增强现实技术与传统手术方法比较，腹腔镜微创手术失去触觉优势。而随着计算机视觉辅助技术的发展，目前虚拟现实和增强现实等技术可对患者的脏器进行三维可视化，所获得的虚拟患者能较好地弥补该缺陷，对优化手术方案具有重要作用。尽管在胃癌的相关研究中未查询到此类技术应用报道，但在其他腹腔镜手术中已有前期探索研究出现。肝切除术中使用增强现实技术建立交互式3D模型也得到大样本临床数据验证，可提升手术效果；胆囊切除术中使用虚拟现实技术可降低胆道损伤风险35-36o因此,笔者认为：推进虚拟现实和增强现实视觉辅助技术在胃癌外科中的研究将是胃癌智能微创外科的重要研究方向。4 .高光谱成像(Kyperspectralimaging,HSI)HSl是一种用于图像引导的精准手术中相对较新的方法37-390通过评估不同的反射特性，HSI能够全面评估生理组织参数，如灌注、氧合和水含量，目前主要应用于整形外科移植、血管手术、慢性创伤和烧伤中的创面成像和创面管理4041o在腹腔手术中，HSl技术不仅能够识别解剖肝切除中确切的灌注性切除平面，在区分急性肠系膜缺血中的组织灌注和评估肾移植的存活率也有着重要的价值4245oKnospe团队的系列研究也发现HSI能够用于评估胃癌手术中吻合口的血运情况，尤其适用于远端胃切除术后残胃的血流灌注评估25o此外，适配腹腔镜手术的HSI成像系统（TIVITA®Mini）已投入临床试验，该系统克服了既往相机尺寸过大而无法应用于微创手术的难题,自2021年9月开始已经在莱比锡大学附属医院开展相关的研究25o因此，笔者认为：HSI技术在未来对胃癌微创手术中安全切除边缘、吻合口血运评估等方面具有巨大潜力。（三）微转移识别：防微杜渐随着胃癌精准化治疗时代的到来，研究者已经逐渐意识到任何残留的微小病灶都有可能带来疾病的复发或转移，只有明察秋毫，防微杜渐，才能从根本上阻止肿瘤细胞的蔓延，改善胃癌患者的总体预后。1.荧光检测口卯朵菁绿在未来应用还可能拓展至胃癌和食管胃结合部肿瘤（SieWert型、ID型）分期及腹腔镜检查过程中肝脏微转移检测。虽然传统成像技术（如CT检查）通常不能检测这些微转移，但它们在确定治疗算法的策略中发挥重要作用。胃癌或食管胃结合部癌吧除菁绿引导肝转移检测尚未得到充分研究，但在其他实体肿瘤中获得有希望的结果，值得进一步研究。vanderVorSt等46研究叫I珠菁绿显像技术在结直肠癌肝转移患者行肝切除术中的应用。研究者不仅发现转移病灶中口即朵菁绿的常见形态，即在肿瘤周围形成荧光环；还发现12.5%(95%CI为5.0%26.6%)其他隐匿性肝转移46o使用常规方式(如术前CT扫描检查、术中超声检查、术中肉眼观察和术中触诊)均未发现隐匿性肝转移病灶。PeloS。等47的研究也获得类似结果，联合应用吗除菁绿显像技术和术中超声检查检测肝转移，而不是单独使用术中超声和CT检查。3种影像学方法的差异在病灶长径3mm时最明显。联合使用术中超声+口引口朵菁绿显像技术最成功，检测出29个病灶,而单独行术中超声检查检出15个病灶(P=0.0328),单独CT检查检出9个病灶(P<0.0001X笔者认为：同时行术中超声检查和口引口朵菁绿显像技术可以提高术中探查的准确性，并显著提高肿瘤完全根除的机会。2多光子成像(multiphotonimaging,MPI)MPI是基于非线性光学和飞秒激光领域的进步，可以使用来自细胞或弹性纤维的双光子自体荧光和来自胶原蛋白的二次谐波产生信号的组合，提供关于活组织中组织结构和细胞形态的实时详细信息48o笔者团队基于MPl技术探索胃癌智能化外科治疗的系列研究已经取得成效。在研究初期，首先运用MPl揭示胃癌中伴有浆膜浸润的胶原蛋白丢失和降解以及细胞和细胞核的多形性,并在盲法研究中发现EUS和MPI对T4期胃癌的灵敏度、特异度、准确度分别为70%和90%(P=0.029X66.67%和96.67%(P=0.003X68.33%和93.33%(P=0.001这证明运用MPI对有或无浆膜浸润的胃癌进行实时光学诊断可行。随后在早期和进展期胃癌中，笔者团队发现肿瘤微环境中的胶原蛋白特征分别是早期胃癌淋巴结转移和伴有浆膜浸润的胃癌腹膜转移相关的独立预测指标，且基于该特征构建的TACSGC模型有助于筛选从辅助治疗中获益的H、In期胃癌患者49-50o三、系统化目前胃癌的治疗已从单一手术模式转变为以手术为主的多学科协作综合治疗模式。在精准医疗时代，个体化治疗和多学科综合治疗的地位越显重要。(-)多学科诊断与治疗模式：群策群力多学科协作是由NCCN胃癌临床实践指南提出的诊断与治疗模式,是以患者为中心，由肿瘤科、胃肠外科、消化内科、病理科、影像科、营养科、心理科等科室的医护专家组成综合性的诊断与治疗团队，是胃癌系统综合化治疗的重要环节。经多学科协作诊断与治疗的胃癌患者住院时间缩短、并发症发生率和住院费用降低，透明化的诊断与治疗过程体现多学科协作的科学性和协调性，群策群力，提高工作效率。因此，应大力推广多学科协作诊断与治疗模式，让更多的患者受益。(二)免疫治疗：寻求突破以CheckMate649和KEYNOTE-811为首的2项全球性研究改写了晚期胃癌一线治疗的格局，奠定了以PD1、PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂疗法在胃癌治疗中的重要地位，也催生了与免疫治疗相关的多种治疗组合模式51o然而随着各项临床研究的推进，胃癌免疫治疗的耐药问题始终是压在研究者心中的大石头。因此，系统性明确免疫耐药机制，判断原发与继发耐药，寻找新的生物标志物及临床分组指标都将会是未来免疫治疗新的突破方向。1项对接受免疫治疗的晚期dMMR/MSI-H胃癌患者的回顾性研究结果显示：无腹膜转移患者与有腹膜转移但无腹水患者的无进展生存率和总生存率基本相似（2年无进展生存率为50.2%比61.4%;2年总生存率为56.5%比60.6%）,而有腹膜转移且伴有腹水患者的无进展生存率和总生存率总体交叉（2年无进展生存率为17.7%,总生存率为26.5%）52o这提示dMMR/MSI-H胃癌患者存在腹膜转移和腹水时接受免疫治疗的效果较差，应当进行临床亚组区分。此外，对帕博利珠单克隆抗体治疗无反应的MSI-H胃癌可能会自发产生亚克隆体细胞改变导致免疫逃逸,而Wnt连环蛋白通路的选择，的卬制剂联合基于NK细胞的免疫治疗方法，有望成为MSI-H胃癌PD-1抑制剂无反应患者的补充治疗53o笔者团队基于纳米技术提出双向诱导DNA氧化损伤强化胃癌天然免疫应答以及光热、光动力效应诱导细胞焦亡增敏免疫治疗的2项研究,为未来免疫治疗的进一步突破带来新视野54-55o四、结语胃癌是我国发病率、死亡率均高居前3位的消化系统恶性肿瘤，是全世界瞩目的东方肿瘤，是长期以来影响人民群众健康的重大问题。传统依赖大体肉眼外观和'直观粗放经验的外科范式一定程度上制约了胃癌外科的发展。破解胃癌诊断与治疗难题的策略和路径，是在临床工作的实践和改进中深度融合现代科学技术和传统外科精髓，从外科技术探索到外科理念革新进行转变。笔者认为：多模态人工智能诊断与治疗、分子探针引导、图像匹配指引、三维可视化辅助、光学技术显像等现代创新技术在肿瘤诊断与治疗上的应用是未来需要突破的方向，并将进一步促进胃癌精准智能外科范式和技术系统的建立和完善。