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2023自体软组织替代材料在天然牙牙龈增量中的应用和研究进展（全文）摘要传统的膜龈手术中常使用上皮下结缔组织或游离龈移植治疗牙龈退缩和角化龈不足，但由于自体软组织移植瓣存在需要开辟第二术区、供区组织量有限和患者术后不适明显等缺点，自体软组织替代材料的研究受到广泛关注。目前多种不同来源的供体替代材料应用于膜龈手术中，包括富血小板纤维蛋白、脱细胞真皮基质及异种胶原基质等。本文就目前应用的几种类型的自体软组织替代材料在天然牙软组织增量中的应用及研究进展作一综述，以期为临床牙龈增量手术中自体软组织替代物的应用提供参考。近年来，牙齿的软组织健康及美观越来越受到人们的关注。牙周表型对牙周组织的长期稳定起着重要的作用。牙周表型的内容包括牙龈厚度、角化龈宽度和牙槽骨厚度，将其分为薄型和厚型【1】。薄型牙龈较脆弱，受到外界刺激时易出现牙槽骨吸收，牙龈退缩，而厚型牙龈则能更好地抵抗炎症和损伤。牙周软组织缺损包括角化龈宽度不足，牙龈退缩根面暴露，龈乳头退缩形成黑三角。软组织缺陷可引起美观问题、牙齿敏感、妨碍正常的菌斑控制等，常需要进行软组织增量手术，改善牙周软组织的质和量，从而恢复牙周组织的健康、功能和美观。常用的软组织增量手术包括游离龈移植术(freegingivalgraftrFGG)、上皮下结缔组织移植术等。这两种术式均需要从患者自身取软组织，常用的供区有上腭和上颌结节区域。开辟第二术区将伴随供区出血、术后肿胀的风险，增加患者术后疼痛程度。同时，自体软组织移植物大小受供区解剖条件限制，取自体软组织也增加手术的难度和时间。基于上述缺点，很多学者研究了其他软组织材料替代自体组织移植物，目前有一些自体软组织替代材料已经商品化。根据自体软组织替代材料的不同来源可分为以下四类：自体血衍生物；同种异体材料；异种材料；人工合成类材料。之前有学者对一些不同类型的自体软组织生物替代材料在治疗牙龈退缩中的应用进行综述2,3,本文根据不同材料来源进行系统分类，集中了不同学者的多项临床数据，针对上述不同种类自体软组织替代材料的组织病理学特点、材料优缺点、在天然牙牙龈增量中的临床效果及研究进展作一综述，以期为临床选择自体软组织替代材料提供参考。一、自体血衍生物富血小板纤维蛋白(platelet-richfibrin,PRF):PRF是第2代血小板浓缩物，由自体血液经过离心处理后加工成膜状，是由细胞因子、结构糖蛋白和糖链聚合成的纤维蛋白网络。PRF凝块被压成一层薄薄的膜，具有良好的可处理性能，很容易被龈瓣覆盖。且PRF是自体的无免疫原性的生物材料，制取简单，成本效益高。研究表明PRF膜是一种有效的生物愈合材料，血小板中的浓缩生长因子可以提高细胞因子的生物活性，从而促进牙周再生和创面愈合4】。PRF具有生物修饰剂，例如血小板白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-6、IL-8、IL-10、干细胞、嵌入纤维蛋白基质内的白细胞、血小板衍生生长因子、转化生长因子L胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子等，在伤口愈合过程中这些细胞因子的再生潜力已得到证实。PRF可以在手术后710d内释放生长因子和糖蛋白，不仅可影响免疫反应的调节，而且在血管组织愈合与合成过程的基质重塑中减少炎症反应和术后不适【5】。PRF也可作为根面覆盖材料治疗牙龈退缩。不同学者研究了PRF与结缔组织移植术(connectivetissuegraft,CTG)联合冠向复位瓣(coronalrepositionedflap,CRF)在治疗MillerI型和型牙龈退缩中的临床效果，比较两者在根面覆盖率、软组织增量、探诊深度、临床附着水平以及患者美学评分、患者舒适度评分等参数的区另(K表1)6,7,8,9,10,11,12表1PRF与CTG分别联合CRF在根面覆盖术中的效果比较手术例数PRF.CRFCTG÷CRF研究舍(年份)(月)根面趣S率(¾.x±)噌加的角化却学度(mm.x±«)增DO的角化SRSi度(mm,£士s)根面隧率(%.W±8)增加的角化S啊S(mm.E±s)塔旅的角化S脸度(mm,云士8)JankovicS?161(2012)156887±10.70.88±7192.0±15.51.44±0.ErefQAtiIIa(2014)221292.7±13.71.59±0.S393tl,8794.2±1241.68±0571.22±L87TunaIiW【8】22674.61a0.60±0.1474.13a-O.5O±O.19(2015)1276.63a53±0.1377.36a0.±0.229(2017)15674.4±3670.03±0031.13±0.6453.3±40.40.05±0.041.20±0.56MUftI等I101(2017)30651.1/36.91.21±0.250.38±1.9364.7±37.81.43i0310.32±0,80OncUU】(2017)16677.1±14.20.99±0.20l,10±1.1684.0±1630.85±0.211.73±1.17CUlhdogI序(12】(2018)226656.34±13.2b69.70tl5.3C1.86±0.49b1.78t0.42C0.19±1.6180.10±1».9235±1.02224±1.33注：PRF为富血J源纤维里白：CTG为婚献至的术；CRF为冠向复位羯;案示文献中无比感3B:a表示均值;示使用2层PRF联管CRF:(示使用4层PRF联CRF上述研究显示：在治疗牙龈退缩方面，PRF组在根面覆盖率和患者接受度方面与CTG效果相近，但CTG组角化龈宽度和厚度增加较多。在术前角化龈有限或缺乏的情况下，CRF联合CTG可获得更佳的临床效果9,io,11o与单独应用CRF相比，使用CRF联合PRF可以提高根面覆盖率，但角化龈宽度无显著变化12。在增加牙龈厚度方面，CRF联合CTG更具优势,PRF的效果还需要长期观察。二.同种异体材料1.脱细胞真皮基质(acellulardermalmatrix,ADM):ADM是来源于人体的冻干ADM,市面上也存在一部分异种ADMoADM是一种无细胞的非血管化材料，其中一面是用于上皮细胞迁移的基底层，另一面是多孔衍生基质，可容纳成纤维细胞和血管生成细胞的内生长，可使胶原纤维组织排列更密集和愈合更成熟。继1992年ADM首次被用于烧伤手术后，1994年ADM作为游离龈移植的供体材料用于牙周手术中13,其可在天然牙或种植体周围增加软组织厚度和角化组织的宽度114】。当ADM作为移植物用于根面覆盖时，能在根面形成与CTG类似的结缔组织和长结合上皮附着15。多位学者针对使用CRF分别联合ADM和CTG对牙龈退缩区行根面覆盖术的临床效果进行对比(表2)16,17,18,19,20,21，这些数据表明，ADM与CTG在根面覆盖率方面差异无统计学意义,长期稳定性也相当，但在角化龈增宽或附着获得方面,CTG更具优势，其原因是ADM仅作为周围组织细胞的支架发挥作用而CTG则能诱导上皮细胞角化。有学者证明在基线角化龈宽度2mm、牙龈厚度1.2mm时，ADM的牙龈增量效果与CTG相似22o在牙龈增厚和美观方面，ADM甚至较CTG更有优势5fi6o也有研究表明，CTG组完全根面覆盖率为46.6%,而ADM组为26.6%,前者几乎为后者的2倍，但因为样本量太少，这种差异并无统计学意义K20o由于ADM只有在与组织直接接触时才能进行血管再生，异体组织暴露可能影响根面覆盖。因此，在根面覆盖术中龈瓣应充分减张，利用无张力的冠向或侧向转位龈瓣完全覆盖ADM,可提高根面覆盖术的效果【23,24o表2ADM与CTG分别联合CRF在根面覆盖术中的效果比较研究春(年怫)手术例R段钿婀(月)ADM+CRFCTG+CRF根而就差窣(%.Z±«)噌演的角化战再度(mm,z±s)增M的(mm,Z±«)根曲曲差率(%,Z±4)噌加的角化演厚度(mm.2±)增加的角化S脸度(mm,Z±)lyebAh等修)(JOlS)667L7519l124.25±O.5O2.00±1.4158.25±21.565.25±1.50225±1.50MoSfenl熔【17】(Mi)68Z77±21.33*QamIQI66>98±23.600.80±1.266054,61±34.93O33±1.(M39.84±40.61-0.77±1.27Aichelfnann-Redyes18)(2001)22665.9±46.71.2±1.374.1±3831.6±1.9NoVae119I(2001)9664.9a-0.63±0566.5«-1.26±088PaoIantoni涛201(2002)301283.33±11.401.03±0340.53±0.5188O±11.651.14±0441.93±1.03TSJ等(211(2qo2)71289.1a0.86a88.1a2.Ma汪：ADM为脱JS!骐质基质：CTG为婚S第织修相术：CRFf)SQJS:a/均值:多示文附:刑爆国对于不同术式对ADM效果的影响,不同学者比较了ADM结合改良冠向复位术和隧道技术在根面覆盖中的应用，改良冠向复位术改善牙龈退缩量为2.28mm,根面覆盖率为61.24%;隧道技术改善牙龈退缩量为1.93mm,根面覆盖率为56.07%,两组间差异无统计学意义25,26o提示两种手术方式均能有效提高根面覆盖率且可增加牙龈高度。Agarwal等127比较了ADM与FGG在增加角化龈方面的效果，发现两者术后角化龈宽度增加量相近,但ADM的术后收缩率(76%)显著高于FGG(49%),说明角化组织增加的可预测性较差，所获得的附着组织质量不稳定。组织病理学研究发现，ADM异体移植的非活力真皮基质缺乏指导覆盖上皮细胞分化的能力，ADM的移植结果组织类型类似于瘢痕组织，缺乏长期稳定性28。ADM的优势是能提供均匀的厚度，容易修剪与处理，术后疼痛小，无不良并发症；与宿主组织可完全融合，且在美学上也与周围组织相融合；可无限供应，可治疗一个或多个部位。在治疗牙龈退缩方面，需要严格选择患者和手术受区部位，且对手术技术也有一定的要求，这些均是手术成功和术后长期效果稳定的关键。在增加角化龈宽度方面，由于术后收缩率较高，需要过量增宽角化龈，增宽后的角化龈长期稳定性还需要进一步研究和观察。2 .活细胞构建物(livingcellularconstructfLCC):LCC是一种由人类异体成纤维细胞、角质细胞牛胶原蛋白和人类细胞外基质蛋白组成的组织产品，可用于治疗皮肤有创口的患者，包括静脉腿和糖尿病足溃疡、切除的烧伤伤口和皮肤切除手术的术后愈合29,30,31。由于皮肤和口腔黏膜伤口愈合的相似性，有学者认为LCC能增加角化龈宽度,且在颜色和质地方面可能比标准的FGG效果更好【3。】。LCC的作用机制尚未完全阐明，有学者推测它是通过生长因子的相互作用、基质沉积和降解提供反应性细胞来改善创面环境。LCC与自体组织不同，它不是保留原生组织的特征，而是通过调和改善继发性意向性愈合刺激患者自身的细胞再生出适合的组织132,33oLCC产生的细胞因子和细胞生长因子参与组织发育和伤口愈合【341。尽管是由异体细胞组成,许多研究表明LCC并不引起免疫反应13。，31,32,33,34o多项随机对照临床试验显示，LCC相较于FGG,其获得角化龈宽度的量少些，但在95.3%的患者中可获得2mm的角化龈,其获得的角化龈颜色和质地与相邻牙龈组织更协调，效果优于FGGo两种治疗方法在敏感性或疼痛方面差异无统计学意义35,36oLCC获得角化龈的宽度取决于基线时角化龈的量，可能是由于LCC主要刺激术区周围的牙龈细胞产生角化组织【37】。3 .人胚胎膜：主要有羊膜和绒毛膜两种，目前应用的羊膜和绒毛膜材料主要来自于同种异体人胚胎膜组织，是一种复合膜，是由多种细胞组成的半透膜状结构，其基质中含多种生长因子和蛋白酶抑制剂，可有效促进组织愈合，诱导组织再生，减少感染风险并抑制炎症，最早被应用于皮肤移植。(1)羊膜：人胚胎膜有很多特性，羊膜为胎盘的最内层膜，人类的羊膜含有丰富的生长因子和干细胞，具有抗炎和抗菌功效，能诱导上皮分化、减少疼痛，且免疫原性低37。羊膜也被用于口腔和颌面外科的许多动物和人类研究中，如引导组织再生、前庭沟加深、口鼻相通屡管闭合术、口腔黏膜缺损、根尖周手术、腭裂和药物引起的颌骨坏死等【38。Shah等39于2009年首次应用羊膜替代CTG治疗MillerI型与II型牙龈退缩，获得了良好的临床效果。Esteves等独报道了相关病例使用羊膜的完全根面覆盖率可达100%,放置羊膜的牙龈软组织与受体部位颜色匹配，治疗后6个月根面覆盖稳定，未见牙龈退缩复发，且发现牙龈表型的增强(从最初的薄龈型到厚龈型)，提示羊膜作为一种天然生物屏障可作为膜龈手术中的替代体材料使用。(2)绒毛膜：绒毛膜具有抗炎、黏附和血管化的特点，其含有蛋白多糖胶原蛋白、层粘连蛋白等使其适合于牙周治疗。KothiWale等S"用绒毛膜代替CTG治疗10例患者21个位点的MillerI型牙龈退缩，6个月后根面覆盖率为(89.92±15.59)%,21个位点中14个位点达到完全根面覆盖,9个位点的牙周表型由薄型转变为厚型。Sezer等42】在下颌前牙牙龈退缩的5例患者中进行同口对照研究，一组为单纯清创后冠向复位瓣，另一组使用绒毛膜覆盖根面后冠向复位瓣，结果显示使用绒毛膜组牙龈厚度增加且探诊深度减小。在牙周手术中加入绒毛膜可以减小牙周袋深度，增加牙龈厚度，避免术后牙龈退缩，降低患者膜龈手术后第二术区的感染风险。羊膜和绒毛膜均为新型自体软组织替代材料，虽然二者在牙龈增量方面的效果得到了肯定，但相关研究仍较少，其临床效能和安全性还有待进一步的多中心、大样本临床随机对照试验的长期论证。4 .阔筋膜(fasciaIata):阔筋膜是一种来源于人大腿深筋膜组织的同种异体软组织移植材料，是一种可生物降解的天然组织，主要成分为水合胶原蛋白，由I型和I型胶原蛋白构建，结构致密，不含细胞成分，具有较高的弹性和柔韧性，因此抗拉强度强，与腱膜结构类似，有良好的弹性，易于修补43。目前，阔筋膜在根面覆盖术中的应用尚处于临床探索阶段。一项随机对照研究显示，应用阔筋膜作为移植材料进行根面覆盖，分别在术后3、6、9、12个月进行观察，并对受区进行评估，组织学结果证实阔筋膜构成了一个良好的成纤维细胞支架，可诱导牙龈增殖，并可为多颗牙的牙龈退缩提供根面覆盖替代材料44。Bednarz等45又做了进一步研究，在12例患者中应用隧道技术分别联合带有自体成纤维细胞的阔筋膜或CTG,针对多颗牙的牙龈退缩进行根面覆盖结果显示应用阔筋膜的愈合效果与CTG相似，两者均可获得有效的根面覆盖率。阔筋膜与受区结缔组织间相容性良好，术后12个月时阔筋膜完全被新生胶原纤维取代，与受体结缔组织连接紧密，无免疫排异反应。目前阔筋膜在根面覆盖术中应用较少，且缺少长期观察病例，尚处于临床探索阶段。三、异种材料作为自体软组织替代材料的异种材料多为胚胎动物胶原基质。异种胶原基质(xenogeneiccollagenmatrix,XCM):XCM是一种来源于猪的胶原膜材料，由一层起屏障作用的致密层和一层可提供宿主细胞附着、增殖及血管新生的富含疏松胶原纤维的多孔层构成，厚度为1.63.0mmo作为一个三维支架，XCM允许周围组织的成纤维细胞、血管和上皮细胞的生长和重新填充，最终转变为角化组织，显示了良好的愈合模式和临床效果。与标准的CTG相比，XCM在增加角化龈、保持龈缘健康和颜色质地方面取得了类似的临床效果。此外，XCM还显示出良好的可操作性能，大大减少了手术时间和患者的牙龈退缩复发率【46,47,482009年Sanz等146首次在膜龈手术中应用XCMo随后多项研究均显示，XCM与CTG相比，术后6个月的受区牙龈收缩率差异无统计学意义147,48,49,50,51,52。XCM与CTG组角化龈增宽术后临床评估显示了类似结果：两组患者牙龈软组织颜色与邻近组织融合，美学效果方面无明显差异；但在术后疼痛方面，XCM组术后疼痛显著轻于CTG组，XCM能显著缩短手术时长。当然，XCM材料种类众多，并不仅限于致密层及疏松层这样的双层膜结构，还有多孔且均一质地的XCM,如FibrioGide等，FibrioGide能通过智能化学交联提高体积稳定性，同时保持良好的生物相容性【53】。XCM用于治疗不同类型的牙龈退缩可获得较好的临床效果(表3)47,48,49,50,51,52表3XCM与CTG分别联合CRF在根面鬟盖术中的效剽眼研究者(年份)手术制数观审时间(月)XCM÷CRFCTG÷CRF*)角化(mm,z±)增加的S(mm,z±s)根面故言率(%.Z±4)»8加的角化总定度(mm,i±)培加的角化31片度(mm,±)根面端率(%,X±4)OekWegemundS【47128333±1.734±1.5(2016)633±1.791±1334±1.5-95±11McGuireSEcheyerI4812561.34±1.0783.50±23.01L26±1.61-97.00±9.18(2010)12Li±88.50±21.291.09±1.6899.30±2.577arakisI49I(2018)861.75±50-4.00±1.83-ArocaI50J(2013)22120.30±0.82020±0.2671±21070±0.75050±0.3690±18CardaropolilfI511(2012)18121.23±0611.00±03294.23±11.681.27±0.651.23±0.47%.97±6.74McGuirefflScheyer521256-4.12±1.1789.5±19.2-4.18±L2297.5±104(2016)60-3.41±1.0677.6±29.2-4.12±0.88955±12.8注：XeM异种胶酬质；CTG为结需组织移Ifi木：CRF为近向复宓®；务示文献Q无比嫁以上多位学者的研究发现，XCM获得的根面覆盖率较CTG低，但术后观察时间超过12个月的研究仅1项，样本量较小，无统计学意义。在完全根面覆盖率方面，术后6个月时使用XCM与CTG差异无统计学意义。术后12个月时，CTG效果更佳。在角化龈宽度增量方面，术后3个月时XCM组与CTG组差异无统计学意义，术后6至12个月时,CTG角化龈宽度增量效果略优于XCM。从上述研究可初步得出，CTG的软组织增量效果略优于XCM组，长期效果更稳定。采用XCM的手术时间短，术后反应轻。但这些研究样本量小，随访时间短（最长60个月），尚需随访时间更长的高质量随机对照研究才能得到更可靠的结论。CTG不足时如多个牙位需软组织增量，可选择XCM替代CTG行牙周软组织增量。若考虑减少手术时间、减轻患者痛苦，临床上可考虑使用XCM代替CTG进行牙周软组织增量。四、人工合成材料人成纤维细胞真皮替代物（humanfibroblast-deriveddermalsubstitute,HF-DDS）:HF-DDS是一种人工合成生物膜材料，生物膜材料中的胶原纤维成分为宿主细胞的爬行、生长、增殖提供空间，多种生长因子可促进局部组织愈合和血管新生，可用于膜龈手术。McGuire和NUnn54于2005年在22例患者中分别采用HF-DDS和游离龈移植治疗角化龈不足，术后6个月时受区软组织收缩率为45.5%,根面覆盖率为56.7%（CTG组为64.4%）,角化龈宽度为1.26mm,游离龈移植术后6个月的收缩率为21.8%,角化龈宽度为2.57mmoHF-DDS非常薄，其厚度对术后角化龈宽度和根面覆盖水平均有一定影响，移植所用层数需根据患者具体情况和手术目的决定，并应注意对多层HF-DDS的固定。Wilson等55报道1o例患者应用HF-DDS和CTG治疗MillerI型和II型牙龈退缩的对照研究其中5例患者使用2层HF-DDS,5例患者仅使用1层。研究表明,使用多层HF-DDS的临床效果优于使用单层HF-DDSo虽然HF-DDS有一定的促血管再生活性成分，但其仍需被完全覆盖，尽量避免暴露，以减少感染风险，促进术区创面愈合。但HF-DDS研究样本量偏少，不同厚度的HF-DDS用于增加角化龈或进行根面覆盖也有不同效果，临床效果还需进一步验证。综上所述，目前CTG仍然是软组织增量手术中软组织来源的金标准，但各种替代材料已有广泛的临床应用和研究。在根面覆盖率方面，使用任何一种替代材料都与结缔组织移植差异无统计学意义，并且角化组织宽度、角化组织厚度均有增加，尤其角化组织宽度增量效果相对角化组织厚度更为显著。其中ADM和XCM在天然牙牙龈增量中应用较广，两者均有良好的可操作性，能减轻患者出血和疼痛，降低获取自体软组织的难度，节约手术时间。短期的根面覆盖率及牙龈软组织增量与传统CTG效果相近，但其远期临床效果可能不如CTG,对适应证选择和手术技术有一定要求。其他各种替代材料可在短期内取得与自体组织相似的临床效果，但文献证据不足，临床应用较少。各种替代材料在牙龈增量的长期稳定性方面还需要进一步研究。近期有研究发现，牙龈表型改良后短期（6个月）效果是决定长期龈缘稳定的重要因素，从而提示无论采用何种术式或材料，均需保证术后6个月时牙龈表型达到要求（角化龈宽度1.5mm,牙龈厚度1.46mmP未来理想的自体软组织替代材料除应具有良好的生物相容性、组织引导性、力学性能和性价比外，还应增加其组织生成和组织诱导特性，从而达到甚至超过自体软组织的根面覆盖效果。