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2023支架相关性呼吸道感染的研究进展摘要气道支架置入是治疗中央气道狭窄的有效手段，可快速缓解患者气促症状,改善患者生活质量，但是其远期并发症常见，如支架相关性呼吸道感染、支架移位、肉芽生长等，目前临床医师对支架相关性呼吸道感染关注不足，本文就支架相关性呼吸道感染的诊断、类型及防治等方面进行综述，以期提高临床医师对本病的重视。中央型气道狭窄(centralairwayobstruction,CAO)是很多肺部良恶性疾病的常见并发症，分为腔内型、腔外型和混合型，可引起不同程度的咳嗽、呼吸困难等症状，严重时出现呼吸衰竭。气道支架是使用不同材料制作的中空管道，根据患者气道狭窄的情况选择长度、直径和形状合适的支架置入，可快速缓解气促症状，改善肺功能和生活质量1o支架相关性呼吸道感染(stentassociatedrespiratorytractinfection,SARTI)是气道支架置入后的常见并发症2,和患者的预后密切相关，严重时可危及患者生命，但是临床医师常常更关注支架移位、支架断裂、肉芽生长等局部并发症的处理，忽视了支架相关性呼吸道感染的诊断和治疗，本文就近年来支架相关性呼吸道感染的相关研究进展综述如下。一、支架相关性呼吸道感染概述气道支架置入是呼吸道感染的危险因素，且支架相关的呼吸道感染增加患者的死亡风险3,4O气道支架置入导致呼吸道感染可能和以下因素有关5,6,7,8:（1）支架影响气道黏膜纤毛正常摆动,气道廓清能力下降，分泌物无法顺利排出，黏液滞留，甚至形成黏液栓，容易继发感染。（2）支架周围或者远端气道病原微生物定植增加，甚至形成生物被膜，如果脱落可引起呼吸道感染。（3）支架断裂、管腔内肉芽组织或者肿瘤生长阻塞气道导致引流不畅，继发感染。支架相关性呼吸道感染在临床上和普通呼吸道感染很难鉴别，而且目前还没有明确的诊断标准，这可能也是其在相关的研究中容易被忽视的原因。支架相关性呼吸道感染（SARTI）的诊断应该符合以下条件2,4,9,10:（1）患者出现发热、咳嗽、痰量增多、咳黄脓痰等感染症状，可伴有气促或肺功能下降；（2）胸部影像学检查或者支气管镜检查提示存在肺炎或者支气管炎，且病灶主要累及支架周围或者支架远端的呼吸道；（3）呼吸道感染需要应用抗感染药物治疗或者取出（更换）支架；（4）支架周围或其远端的呼吸道标本微生物学培养阳性也支持支架相关的呼吸道感染（需排除定植在诊断支架相关性呼吸道感染时，如何判断呼吸道感染和支架相关是难点，目前的诊断方案提出了解剖位置的相关性，即支架周围或者其影响到的远端的呼吸道发生的感染，却没有提出时间上的相关性，即支架置入后呼吸道感染发生的时间节点。文献报道支架置入后发生呼吸道感染的中位时间为2564d3,4,9,10oHusain等11发现有患者在支架置入后48h内出现了呼吸道感染，国内的研究显示支架相关性呼吸道感染最早可出现在置入支架后45d9,10,提示支架置入早期即可导致呼吸道感染，需要引起临床医师注意。支架置入和支架相关性呼吸道感染发生的时间关系比较复杂，受到患者的年龄、S5出疾病、支架种类等因素的影响，还需要更多的临床研究进行探索。二、支架相关性呼吸道感染的类型近些年来随着材料科学的发展、工艺技术的提高，气道支架的种类也越来越多，临床上应用较多的主要包括金属支架（银钛记忆合金、不锈钢支架）和硅酮支架等1o研究发现气道支架表面生物被膜内的优势菌群和支架的类型密切相关,且和肺泡灌洗液检测出的微生物有很高的一致性12,提示不同种类的支架导致的呼吸道感染有不同的特点。1.金属支架相关性呼吸道感染：金属支架根据有无被膜，可分为覆膜支架和裸支架，裸支架刺激肉芽增长，容易支架内再狭窄，多短期内植入。目前应用最广泛的是自膨胀金属气道支架（SEMAS）13z可通过硬质支气管镜放置，也可通过可弯曲电子支气管镜在患者镇静的情况下置入，适用于良恶性病变导致的中央型气道狭窄，尤其是在治疗不规则中央型气道狭窄时优势明显。随着金属覆膜气道支架的大量使用，临床上支架置入后继发的痰堵、咳嗽、发热等肺部感染相关问题也越来越多的被关注。金属支架置入的指征主要是恶性中央气道狭窄、恶性呼吸消化道屡以及肺移植术后的吻合口狭窄等，这些患者因为气道狭窄、放化疗及使用免疫抑制剂等因素容易发生呼吸道感染，所以呼吸道感染是基础疾病导致还是和支架放置相关值得研究。Grosu等3对恶性中央气道狭窄的患者进行对比研究发现，金属支架置入组的下呼吸道感染发生率是0.0057人-1d-1,未置入支架组的下呼吸道感染发生率是0.0011人-1d-1,金属支架置入是呼吸道感染的危险因素(HR3.76,95%Q:1.578.99,P=0.003),且支架相关的呼吸道感染导致患者住院率和病死率增加。Izhakian等14纳入57例肺移植术后金属支架置入的患者，设立57例对照组患者，两组患者在年龄、性别、基础疾病等方面无差异，研究发现金属支架置入组患者因肺炎住院的机会更高。可见无论是恶性W瘤还是肺移植的患者，呼吸道感染都是支架置入的并发症，且支架相关的呼吸道感染导致患者的住院率和病死率增加，提示呼吸介入医师对患者进行支架置入的评估应考虑到支架相关的感染风险。气道支架置入和支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病及气管插管等情形类似,改变了气道的正常结构，干扰了气管上皮纤毛的清除功能，气道保护能力下降，局部黏液滞留，容易出现微生物定植，而定植和感染通常有密切的关系。研究发现金属支架置入30d后约57%的患者会出现微生物定植15,常见的定植菌包括假单胞菌属、葡萄球菌属、不动杆菌属、克雷伯菌属和念珠菌等，假单胞菌属的定植随着支架置入时间的延长逐渐增加，且具有更高的耐药性14z15o支架微生物定植可能导致局部炎症反应、黏液滞留、肉芽增长，进而引起气道阻塞继发呼吸道感染，且支架生物被膜和肺泡灌洗液的细菌构成相似12,提示支架微生物定植和相关感染关系密切。目前的研究显示金属支架相关性呼吸道感染发生率为2.3%26.7%9z16z17,常常需要抗感染药物治疗或者取出支架，其常见的致病菌是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及白色念珠菌3,10,其中铜绿假单胞菌是最常见的致病菌。从上述研究可见金属支架置入后的致病菌和定植菌存在一致性，提示定植菌是支架相关性呼吸道感染的潜在致病菌，在机体免疫力下降时大量繁殖是导致支架相关呼吸道感染的重要原因。临床上考虑金属支架相关性呼吸道感染，经验性治疗时应覆盖铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等常见致病菌，其普遍的耐药规律还需要更多的临床研究结合患者的基础疾病等进行探索。2.硅酮支架相关性呼吸道感染：硅酮支架包括Dumon支架和Polyflex支架等，Dumon支架应用最为广泛，是良性气道狭窄的首选。硅酮支架需要在全身麻醉下应用硬质支气管镜放置，但是其材料Jl质应性好，组织相容性强，可以在介入治疗现场根据气道的狭窄情况进行个体化的剪裁，且无论放置多长时间均可以移除18z故临床应用广泛。硅酮支架对气道黏膜纤毛运动影响大，阻碍呼吸道分泌物的清除，黏液容易在支架内滞留，甚至阻塞支架191黏液滞留为微生物定植和生物被膜形成提供了条件，并可能进一步导致呼吸道感染。Zeng等20发现硅酮支架置入后黏液堵塞、呼吸道感染常见，64.3%的患者出现了黏液堵塞，需要定期在支气管镜下进行清理，约35.7%的患者在硅酮支架置入后1周内出现肺部感染，其中4例经过静脉抗感染治疗好转，1例因肺部感染未控制死亡。另一项来自韩国学者的研究却未发现硅酮支架相关的呼吸道感染21,该研究纳入的19例术后气道狭窄的患者因气管软化等原因放置了共计50枚硅酮支架，7例患者最后成功取出了支架,中位支架放置时间为7个月（122个月），另外12例患者因气管软骨缺失、软化等原因未取出支架，中位支架放置时间为16个月（2101个月），随访期间30%的患者出现黏液阻塞，未发生硅酮支架相关性呼吸道感染。可见,关于硅酮支架相关性呼吸道感染的发生率，相关的研究结果还不一致，这可能和入组的患者的基础疾病相关，比如前一篇文献纳入的主要是肺癌、毁损肺导致大咯血的患者，而来自韩国的研究纳入的是术后支气管狭窄的患者，不仅包括恶性肿瘤的患者，也包括结核、创伤等良性病变导致的狭窄，患者有相对良好的基础状况。目前针对硅酮支架相关性呼吸道感染的研究不多，多为回顾性研究，且缺乏对照。需要更多的临床研究关注硅酮支架相关性呼吸道感染的发生率、危险因素、致病菌及其耐药特征。3.不同支架相关呼吸道感染的对比研究:在同一项研究中对不同种类的支架进行对比研究，可更好地比较其支架相关呼吸道感染的发病率及致病菌特点等。OSt等4对硅酮支架、Ultraflex支架（金属）和Aero支架（金属）置入后的并发症进行了对比，出现呼吸道感染的中位时间是1个月（035个月）,主要表现为肺炎（68%）和支气管炎（32%）,硅酮支架导致肉芽生长和黏液潴留的风险更高，但是单变量及多变量分析显示只有Aero支架增加患者呼吸道感染风险（HR1.98,95%CI:1.03-3.81,P=0.041）,提示金属支架而非硅酮支架是呼吸道感染的危险因素。但是也有研究结果显示硅酮支架相关呼吸道感染高于金属支架，刘卫等22通过对104例支架置入的患者进行回顾性研究，发现呼吸道感染在硅酮支架、金属覆膜支架和金属裸支架中的发生率分别为69.80%（40/5953.85%（14/26）和26.32%（5/14,均P<0.05）,未发现年龄、性别和原发疾病对感染发生率的影响，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等是常见的致病菌。上述研究均为回顾性研究，结果可能受到选择偏倚等因素的影响。张洁莉等9通过前瞻性巢式病例对照研究的方法，对不同类型支架导致的呼吸道感染的发生率、病原体特点和危险因素等进行了分析。研究共纳入103例患者，71例（68.9%）患者放置Z形不锈钢支架，19例（18.4%）患者放置银钛记忆合金支架，13例（12.6%）患者放置硅酮支架。共计28例（27.2%）发生支架相关的呼吸道感染,不锈钢支架、银钛记忆合金支架、硅酮支架的发生率分别为23.9%（17/71136.8%（7/19）和30.8%（413zP=0.508）,进一步logistic回归发现女性是支架相关感染的保护因素，而年龄50岁是危险因素，最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。可见不同类型支架导致的感染在发病率和危险因素等方面有各自的特点，推测可能是支架本身材料特点的差异，导致感染发生的机制有所不同。硅酮支架管壁较厚，患者咳嗽时顺应性差，黏液不易排出，容易形成黏液栓并继发细菌定植和感染，金属支架黏液滞留相对较少。全覆膜或者部分覆膜的金属支架顺应性好，和支气管壁贴合良好，但是较硅酮支架更容易造成肉芽增长，导致气道分泌物排出不畅，继发感染风险增加。上述的国内研究显示支架相关性呼吸道感染常见的致病菌是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等9,22,但是作者未就金属支架和硅酮支架之间的病原学分布特点和药物敏感特点进行进一步对比分析。未来需要开展更多前瞻性的、大样本、病例对照研究来发现不同类型支架相关性呼吸道感染的特点。三、支架相关性呼吸道感染的防治支架相关性呼吸道感染的常规预防和治疗：鉴于支架相关性呼吸道感染和气道排痰能力下降、黏液潴留、肉芽生长等因素有关，日常可使用生理盐水、局部化痰药物（乙酰半胱氨酸抗炎药物雾化吸入治疗，促进痰液排出及减轻局部炎症；定期复查支气管镜，清理支架内肉芽及气道痰栓;继发感染时需针对敏感菌使用抗感染药物。上述的多项研究提示铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌是支架相关性呼吸道感染的常见致病菌，且可能存在耐药的情况9,14,15,22,提示临床治疗支架相关的呼吸道感染应经验性覆盖这两种致病菌。真菌在支架相关呼吸道感染中的致病性还不明确，需要更多的相关临床研究进行探索。新型支架减少支架相关性呼吸道感染：近些年出现的新型支架，如药物涂层支架、生物可降解支架等有可能克服现有支架的弊端，减少支架相关的呼吸道感染的发生率。（1）药物涂层支架：是将药物和载体按一定的配比制成涂层溶液,涂覆于支架上,药物可缓慢释放,作用于支架周围的组织，最初的药物涂层支架的目的是抑制肉芽生长等目的。Li等23发现银纳米粒子/聚乙酸覆膜支架和人气道上皮细胞有很好的组织相容性支架中缓慢释放的银纳米粒子有明显抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌生长的作用，进一步的动物实验也证明了该药物涂层支架可抑制细菌增殖，细菌负荷和肉芽增长呈正相关，提示银纳米粒子可能通过抑制炎症反应减少肉芽生长。雷帕霉素是大环内酯类的抗生素，也有免疫抑制的作用，Xu等24应用雷帕霉素涂层金属支架治疗8例先天性气道狭窄的患儿，其中1例患儿因脓毒症死亡，其余患者未发现气道相关的呼吸道感染、肉芽增长等。气道支架置入后肉芽生长可能和局部感染及炎症反应相关，因此选择具有抗炎、抗纤维化及免疫调节作用的广谱抗感染药物（雷帕霉素、多西环素、万古霉素等）制备气道涂层支架25,26,可以抑制支架表面生物被膜形成，减少细菌定植，抑制肉芽组织生长，降低支架相关的感染,是基础和临床试验值得探索的方向。（2）生物可降解支架：是基于聚己内酯、聚乳酸、聚对二氧六环酮等基础材料上研制的聚合物。相比常用的金属和硅酮支架，生物可降解支架有更好的细胞相容性，不会导致气管黏膜上皮细胞的坏死，推测其对气道黏膜功能影响较小，支架随着时间延长逐渐降解，肉芽增长和感染也会随之减少27oLischke等28应用聚对二氧六环酮（PDS）生物可降解支架治疗6例肺移植后狭窄的患者,PDS支架可维持机械支撑作用约6周左右，完全降解约需要15周。患者在支架置入后症状改善，未见出血、穿孔、移位等并发症，1例因肺栓塞猝死，其余5例在长达4年的随访中状况良好提示生物可降解支架安全、有效。Anton-Pacheco等29为4例严重气管支气管狭窄的患儿置入了13枚支架，均为含聚对二氧六环酮（PDS）的生物可降解支架，患儿的症状改善明显,经过540个月的随访,未见支架相关的呼吸道感染等并发症。生物可降解支架安全、有效、组织相容性好，在气道狭窄治疗有广阔的应用前景，理论上可降解支架并发症少于金属支架和硅酮支架，但是目前相关的临床研究有限，以病例报道为主，缺乏大样本的随机对照研究证实。理想的支架应当放置和取出都方便安全，既能够保持气道的开放，又不刺激肉芽生长，不会造成气管壁的侵蚀和穿孔，不影响气管黏膜的纤毛系统清除分泌物，然而目前临床上还没有这样的支架，药物洗脱的生物可降解支架可能会让我们离理想支架更近一步，二者的结合可进一步提高气道支架的安全性，减少其并发症，当然这需要大量基础和临床试验进一步证明。综上所述，支架相关性呼吸道感染常见，荟萃分析显示其发病率约为19%2,不同种类的支架导致的感染在发病率、致病菌和危险因素等方面存在差异，局部雾化吸入药物、支气管镜下定期清理痰液及肉芽组织可能减少呼吸道感染的发生，治疗上可经验性地覆盖铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，药物洗脱的生物可降解支架可能成为支架相关性呼吸道感染防治的重要方向。目前关于气道支架的研究更关注患者局部的并发症，如支架移位、支架断裂、肉芽生长、气管壁的侵蚀等，对于支架相关性呼吸道感染重视不足，当然这也和支架相关性呼吸道感染没有一个权威的诊断标准等因素有关，亟待相关研究，尤其是多中心、前瞻性、大样本的研究来指导临床上对于支架相关呼吸道感染的诊断和治疗。