2023糖皮质激素性骨质疏松症的诊疗规范.docx

2023糖皮质激素性骨质疏松症的诊疗规范摘要糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）是长期使用糖皮质激素相关的以骨强度下降和骨折风险增高为特征的骨骼疾病，是最常见的继发性骨质疏松症,严重影响患者生活质量。目前我国GIOP发生率高，防治意识不足，防治规范欠缺。为此，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验的基础上制定了本规范旨在提高临床医师的防治意识指导GIOP的规范诊治，改善患者整体预后。骨质疏松症（osteoporosis,OP）是以骨强度（骨密度和骨质量）减弱和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病【1。骨质疏松症分为原发性和继发性后者由影响骨代谢的疾病和/或药物所致其中药物以糖皮质激素（以下简称激素）最为常见。糖皮质激素性骨质疏松症（glucocorticoid-inducedosteoporosis,GIOP）是激素最常见的不良反应之一。激素引起骨质疏松的病理生理机制非常复杂，主要作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，导致持续性骨形成减少伴早期一过性骨吸收增加，骨结构受损，另外亦可通过降低性激素水平、升高甲状旁腺激素水平、减少肠道和肾脏对钙的吸收和重吸收、影响肌量和力学敏感性等途径间接对骨骼系统产生影响，严重者可致椎体、肋骨和骸部等部位骨折，严重影响患者生近年来，国内外学者在GK）P的流行病学、发病机制、评估体系和防治药物等领域取得了巨大进步。国内使用激素的风湿病患者的流行病学调查研究结果显示，服用激素的风湿免疫病患者骨量减少，骨质疏松的发生率超过80%,而约有1/3的患者从未接受过任何规范的防治【3】。为此，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验基础上制定了本规范，旨在指导GIOP的防治,以改善患者整体预后。一、GIOP的临床症状及特点【4】（-HIOP的典型症状1.疼痛:GIOP患者可有腰背痛或周身骨骼痛，负重增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走困难。2 .脊柱变形：严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折可导致胸廓畸形，影响心肺功能；腰椎骨折可改变腹腔解剖结构,导致便秘;腹痛、腹胀、食欲减低和饱胀感等。3 .脆性骨折：多数患者早期无明显症状，骨折后经X线或骨密度检查才发现已有骨质疏松。患者在轻创伤或非暴力情况下（如轻微跌倒或因其他日常活动）发生骨折即为脆性骨折。骨折常见部位为胸椎、腰椎、嵌部、模尺骨远端和肱骨近端。发生一次脆性骨折后，再次骨折的风险即明显增加。（二）GI0P的特点1.激素对骨密度的影响与使用时长相关：激素使用初期即可发生Gle）P,骨量丢失在第1年最明显，丢失约12%20%,以后每年丢失约3%2 .激素对骨密度的影响与使用剂量相关：激素剂量越大，骨量丢失越多，无论每日大剂量抑或累积大剂量均可增加骨折风险；同时需注意激素无安全阈值，即使小剂量激素亦可导致骨量丢失。激素按使用剂量分为（以泼尼松为例）：2.5mg/d为小剂量，2.5-7.5mg/d为中等剂量，7.5mg/d为大剂量,初始30mg/d或1年内累积5g为超大剂量，其他激素剂量与泼尼松剂量间需进行等效剂量换算。3 .GIOP骨折风险增高的部位：激素对松质骨的影响大于皮质骨,因此椎体更易发生骨折。一项绝经后妇女接受激素治疗后无症状椎体骨折的研究显示，激素治疗6个月的患者中，37%的患者发生至少一个椎体的压缩性骨折151。口服激素患者的椎体、骸关节及非椎体骨折的风险分别是非全身性激素治疗对照组的2.60倍、1.61倍和1.33倍【6】。4 .骨折风险与骨密度无线性关系：激素不仅影响骨密度，更使骨质量下降，故GlOP患者在双能X线骨密度仪（dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA）检测未发现骨质疏松时,即可能发生脆性骨折。5 .停用激素后骨量可部分恢复：当激素停用6个月后，骨密度可部分恢复，骨折风险下降；但骨丢失量很大（超过10%）则不能完全恢复，椎体变形和腰背痛可持续存在。二.病情评估及风险分层（一）病情评估工具LDXA:是目前临床和科研最常用的骨密度测量方法，主要测量部位是腰椎（腰椎14）和股骨近端，但腰椎骨密度常受腰椎退行性改变及腹主动脉钙化等影响。2定量CT和外周骨定量CT:可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度，能较早反映GlOP患者早期松质骨的骨丢失情况亦可用于评估疗效。3.骨折风险预测工具（fractureriskassessment,FRAX）:是世界卫生组织（WHO）推荐的评估骨折风险的工具，亦是目前大多数GIOP指南推荐的骨折风险评估工具。其根据患者的临床危险因素及股骨颈的骨密度建立模型，评估患者未来10年骸部骨折及主要骨质疏松性骨折（椎体、前臂、髓部或肩部）的概率，适用于对具有一个或多个风险因素但未发生骨折的骨量减少者进行风险评估17】。但其亦有一定的局限性，（1）FRAX未考虑激素剂量和使用时长，易低估潜在GIOP患者的骨折风险。（2）FRAX不适用于40岁以下的接受激素治疗患者的骨折风险评估。目前国际普遍认可采用综合评估法（表1）对GIOP骨折发生风险进行分层【8,9】。因口服激素与骨折风险有剂量相关关系，故在已知激素剂量的情况下，可按下列方法依据每日剂量对FRAX进行校正：小剂量激素（<2.5mg/d泼尼松或等效剂量），骨折风险减少约20%;中等剂量激素（2.57.5mg/d泼尼松或等效剂量），骨折风险无须调整；大剂量激素（>7.5mg/d泼尼松或等效剂量）,骨折风险需增加约15%10。»1。皮廉激素（激素）治疗者发生骨质j松住骨折的风险分层IUWW240WO440W.（1）<TMS三三*T*ls-2.Si"250，等住E45UO8FRt（2）RAX（MffafMftfCiIla<S充必打宝僧回配0加具依±20H,SflUlWWMUmW9r三（3）fMX（塔用题正-10*8r）tt竽价0M±AMJt三MZ<3.（1）FftAX用量校正W信*4Ugr）主IMHBlUS港野行WiI2191中值毋折砒w三*三*5?（lMB三MiWie三210%）FRAX（MIBKmMUE）i<a*10MOMFWl¼-3%IcsaRSx7.Sgd使Rhs个月（1）NAX（掠IHflhC正）公估事"10«切盒华猥He毋行SU2<IOH.WWtFrfUt»««»*flPUfcB（2）,AX（M荆校正）i三<2*10三）ttrWF!lSl¼e三MlttiE:d>Z5-MWMXPW零*3t虹H0UuaIlHWRX3UISflL三W<Wt三l2«（二）评估时机建议在激素治疗开始后的6个月内进行骨折风险的初始评估，持续接受激素治疗的患者应每12个月进行一次再评估。临床骨折风险的初始评估和再评估流程见图1、28。制12个月遂行情床 卅折风用的网评砧I j I图1糖皮质激素（激素）治疗者临床骨折风险的初始评估I此相愉府'点Im2个”而用1次什密度I图2糖皮质激素（激素）治疗者临床骨折风险的再评估三、防治时机及管理原则虽然激素是引起继发性骨质疏松最常见的原因，增加了骨折风险，但由于激素具有强大的抗炎作用，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘或某些肿瘤疾病中均广泛应用，故临床医生在使用激素的同时，需提高防治GIOP的意识。（一）防治时机无论激素剂量高低及给药途径如何，建议对所有需要长疗程（3个月）激素治疗的患者行GIOP的预防和治疗。而对激素治疗前已有骨量减少、骨质疏松或脆性骨折病史者，应遵循中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）的治疗原则进行规范治疗【WI。值得注意的是，对老年风湿免疫病患者，发病前可能已经存在骨量异常，若使用激素骨质丢失进一步加快，骨折或再发骨折的风险显著增加，此时需更加关注骨质疏松性骨折的防治。（二）管理原则应早期、规范防治、定期评估、病情可控的前提下尽可能减少激素使用剂量和疗程。1 .早期、规范：激素对骨重建的影响在使用激素初期最为显著，因此早期、规范补充钙剂和维生素D及抗骨质疏松治疗，可有效阻止或减少骨质丢失，预防骨质疏松，甚至减少骨折的发生。2 .定期评估：在治疗前和治疗中均应充分了解患者的临床状况，如人种、年龄、性别、绝经、低体重指数（19kgm2）、既往脆性骨折史、脆性骨折家族史、烟酒史、跌倒史，以及激素使用情况及原发疾病控制情况等。不同地区的临床医师应依据实际情况选择DXAs定量CT或外周骨定量CT等定期检测患者骨密度，以了解骨密度基线值及骨量丢失速率。3 .减少激素使用剂量和疗程：激素是GIOP发生发展最根本的原因，因此在治疗风湿免疫病时尽快加用改善病情抗风湿药（DMARDs）,在病情可控的前提下尽可能减少激素的用量，缩短激素使用疗程。三、治疗方案依据初始治疗前病情评估及骨折风险分层，选择不同的治疗方案，见图3o图3糖皮质激素（激素）性骨质疏松症评估及防治流程图（一）存在低度骨折风险患者的治疗在初始治疗中，对存在低度骨折风险的患者，建议调整生活方式，补充钙剂和维生素Do1 .调整生活方式：均衡饮食，摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.81.0g/kg体重,并每天摄入牛奶300ml或等量的奶制品；体重指数维持在推荐范围内；戒烟，限制酒精摄入；定期进行承重或对抗性训练；适当接受日光照射；防止跌倒。2 .补充钙剂和维生素D:建议长期接受激素治疗的患者，联合使用钙剂和维生素D防治GIOPf每日补充元素钙（1OOO200mg）.维生素D（600-800IU）,维持25羟维生素D的水平20ngmlo老年人、肾功能不全及1-羟化酶缺乏者推荐选用活性维生素D加1,25双羟维生素D3（骨化三醇）和Ia-羟基维生素D（阿法骨化醇），前者推荐剂量为0.250.5gd,后者推荐剂量为0.51.0gdo碳酸钙的主要不良反应是胃肠道反应、便秘等，当出现不良反应时可改换为其他剂型钙剂。长期使用维生素D及其类似物应定期监测血钙和尿钙水平。（三）存在中高度骨折风险患者的治疗在初始治疗中，对存在中、高度骨折风险的患者，建议除补充钙剂、维生素D及调整生活方式外，首选双瞬酸盐类药物治疗；如双麟酸盐类药物治疗不耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬。在上述治疗时，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素防治GIOPo上述药物的使用方法、不良反应及注意事项见表2o«2防治Iel皮筋激索性骨质靛出症药物的用法用不良反应及注雳事及W用通用不反由> "IOOOThMMWtt<5LQ 9H9«0K600-400 IWdn»»B阿70m9<Wl. aU3l0mg. 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CXEIOO 1UM81<X: IMnfJlO IU “力.以便咫不叱3个月1 .双瞬酸盐类药物：是目前治疗GIOP的一线药物，强烈推荐存在高度骨折风险的患者使用。双瞬酸盐类药物与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能特异性结合至骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，具有改善骨密度及降低骨折风险的作用。常用的药物包括阿仑麟酸钠（70 mg次，1次/周，或10 mg次，1次/d , 口服）、利塞麟酸钠（5 mg次，1次/d ,或35 mg次，1次/周，口服）、伊班 麟酸钠（2 mg + 0.9%氯化钠注射液250 ml ,静脉滴注2 h以上，每 3个月1次）、嗖来瞬酸（含5 mg嘤来瞬酸的注射液IoomI ,静脉 滴注15 min以上，每年1次）。双瞬酸盐类药物总体安全性较好，耐受性良好，不良事件较少，服药过程中须监测有无下述情况：（1 ）胃肠道反应：应严格按照双瞬酸盐类药物的说明书服用，并慎用于活动性胃十二指肠溃疡及反流性食管炎者。服用激素者尤其需注意发生胃肠道副作用。（2 ）一过性发热、骨痛和肌痛等类流行性感冒样症状：多见于静脉滴注含氮双膝酸盐类药物者，症状明显者可用非苗体抗炎药或解热镇痛药对症处理。（3）肾功能：有肾功能异常者应慎用双麟酸盐类药物或酌情减少药量,肌肝清除率35ml/min者禁用。（4）颌骨坏死：对有严重牙周病或需行多次牙科手术者不建议新加用双瞬酸盐类药物，或至少停用双麟酸盐类药物3个月。（5）非典型股骨骨折：长期使用双膝酸盐类药物者（中位治疗时间7年），非典型股骨骨折风险轻微增加（3.2-50例/10万人年）。2 .特立帕肽：属于甲状旁腺素类似物（PTHa）,是目前促进骨形成的代表性药物。间断使用小剂量甲状旁腺素类似物能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。通常使用剂量为20gd,皮下注射。特立帕肽总体耐受性良好，临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。但因特立帕肽价格偏高且需皮下注射，故其应用受到限制。3 .地舒单抗：是特异性针对核因子-KB配体受体激活剂（receptoractivatorofnuclearfactorBligandzRANKL）的完全人源化单克隆抗体，能抑制RANKL与其受体结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收，增加骨量，改善皮质骨或松质骨的强度。一项观察地舒单抗和利塞瞬酸钠治疗GlOP患者疗效的随机双盲双模拟的临床试验显示，24个月后地舒单抗组患者腰椎和骸部骨密度增加，优于利塞瞬酸钠组，而降低骨折发生率不劣于利塞瞬酸钠组。考虑RANKL在免疫系统中亦发挥一定作用，而目前尚无使用免疫抑制剂患者使用地舒单抗的安全性数据，因此该类患者需慎用。此外，地舒单抗的成本-收益比过高，亦限制了其临床使用。地舒单抗耐受性一般良好，主要不良反应是低钙血症，特别是存在维生素D缺乏症及肾脏损害的情况下。对易患低钙血症者，建议每次使用地舒单抗前及第一次使用后2周监测血清钙水平。另外地舒单抗可能引起严重感染，包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等，可能与RANKL在免疫系统中的作用有关。长期应用地舒单抗可能会过度抑制骨吸收，出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。其他不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等。存在高度骨折风险者，特别是已存在椎体骨折的患者，停用地舒单抗可能会增加多发性椎体骨折的风险。因此，如果考虑停止治疗，应改用其他抗骨吸收药物维持。4 .雷洛昔芬：是一种选择性雌激素受体调节剂，在子宫和乳腺组织呈拮抗雌激素作用，而在骨组织具有拟雌激素作用，能预防骨丢失，主要用于绝经后女性骨质疏松的防治。一项雷洛昔芬预防激素诱导骨丢失的随机对照研究显示，与安慰组比，雷洛昔芬可使GlOP患者椎体骨折发生率下降4.5%,但未达统计学意义，但在其他抗骨质疏松药物治疗存在禁忌时,亦可考虑使用雷洛昔芬防治女性GIOP112。雷洛昔芬总体安全性良好，但国外研究报告有轻度增加静脉栓塞的风险，故有静脉栓塞病史及有出现血栓倾向的患者，如长期卧床和久坐者禁用。肝肾功能减退、子宫出血及过敏者亦禁用。少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。5 .降钙素：是一种钙调节激素，能减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞功能，减少骨丢失并增加骨量。其突出特点是明显缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。降钙素有鞋鱼降钙素和鳗鱼降钙素两种，疗程根据病情及患者的情况而定，鞋鱼降钙素连续使用时间一般不超过3个月。降钙素总体安全性良好，少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。建议使用期限不超过3个月。（三）随访治疗在随访过程中，如仍需持续激素治疗的成年患者，抗骨质疏松初始治疗效果不佳时,如双瞬酸盐类药物口服治疗8个月后发生骨折，或骨密度显著下降（10%年），推荐在钙剂和（活性）维生素D治疗基础上，换用其他种类的抗骨质疏松药物（如特立帕肽、地舒单抗），若口服双瞬酸盐类药物不耐受或依从性差，可考虑静脉使用双瞬酸盐类药物。已停止激素治疗的成年患者，经评估为存在低度骨折风险，可停用抗骨质疏松药物，继续钙剂和（活性）维生素D的治疗；如评估为存在中度骨折风险推荐继续使用钙剂、维生素D和抗骨质疏松药物治疗；如评估为存在高度骨折风险，则强烈推荐在使用足量钙剂和维生素D外，加用抗骨质疏松药物治疗。（四）特殊人群特殊人群（如育龄期女性、接受超大剂量激素治疗的患者及器官移植患者）应根据年龄、骨折风险分层选择适当的GIOP预防和治疗策略。1 .育龄期女性：妊娠期间仅推荐口服钙剂和维生素D;无妊娠计划且使用有效避孕措施或无性活动者，如评估存在中、高度骨折风险，推荐除使用钙剂和（活性）维生素D外，优先选择口服双麟酸盐类药物治疗，若存在禁忌不能口服双瞬酸盐类药物，则应选择特立帕肽；而静脉使用双瞬酸盐类药物和地舒单抗，则有妊娠期潜在致畸风险，目前尚缺乏安全性数据。2 .接受超大剂量激素（初始泼尼松剂量30mg/d或等效剂量,累积剂量每年5g）治疗的成人患者：推荐双麟酸盐类药物联合钙剂和（活性）维生素D治疗，若不宜使用双瞬酸盐类药物治疗，可根据患者的年龄选择其他抗骨质疏松药物进行治疗。3 .器官移植成人患者：因使用多种免疫抑制剂，如同时使用地舒单抗可能导致感染加重，故目前暂不推荐使用地舒单抗。诊疗要点1.GI0P是激素所致的骨密度和骨质量下降及骨折风险增高为主要特点的骨骼系统疾病，是激素最常见的不良反应之一。2,规范GIOP的评估及危险分层、治疗时机和治疗方案，可降低骨折风险，改善患者预后。3 .重视激素使用过程中的GIOP的评估。4 .合理应用激素并预防GIOP,患者预后良好。