2023胰腺癌的全周期管理.docx

2023胰腺癌的全周期管理摘要胰腺癌患者的预后极差。一方面迫切需要寻求便捷高效的早筛早诊新技术将胰腺癌的诊疗窗口前移，另一方面又需深入开展临床基础转化研究以期在胰腺癌治疗领域有所突破。为了改善胰腺癌患者的预后，有必要推进以疾病为中心的诊疗模式通过多学科团队的有机组合达成高质量防、筛、诊、治、康、访的全周期闭环流程管理，从本质上寻求改善患者结局的康复路径，真正为患者结局负责。本文总结了国内外在胰腺癌全周期管理各阶段的进展并分享该团队近10年的临床经验。胰腺癌的早期诊断率低，多数患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳，病死率居高不下，5年生存率不足8%,预计2030年胰腺癌或将成为美国第2位的致死性肿瘤1,2,严重影响人民群众健康。近年来，随着手术技术的提升、综合治疗手段的创新，胰腺癌手术风险大幅降低，但术后5年内复发率仍高达80%3o疾病的全周期管理是围绕预防、诊断、治疗、康复、随访的疾病全程进行科学化管理的理念，以期从本质上寻求改善患者结局的康复路径，真正为患者负责。我们总结了国内外在胰腺癌全周期管理各阶段的进展，并分享我们团队十余年来在胰腺癌诊疗过程中的经验。一、危险因素胰腺癌的病因尚未完全明确，已有大量研究结果提示胰腺癌的发病与多种危险因素相关，包括非遗传性因素和遗传性因素。非遗传性危险因素主要指环境因素（吸烟、饮酒等）和慢性疾病（糖尿病、肥胖和慢性胰腺炎等）4o流行病学数据提示，糖尿病、肥胖及慢性胰腺炎均是胰腺癌的独立危险因素。吸烟和饮酒均可能导致DNA损伤、炎症及组织纤维化，从而增加慢性胰腺炎和胰腺癌的发病风险5o研究结果显示，相较于非吸烟人群,吸烟人群的胰腺癌发病率大幅提高（32%比11%）;而酗酒人群的胰腺癌发病率则提高16倍。患病超过3年的糖尿患者的胰腺癌发病风险可能提高1.52.4倍4o我们团队一项纳入上海市42万例2型糖尿患者的胰腺癌发病风险队列研究结果显示，2型糖尿患者的胰腺癌发病风险为总人群的1.56倍，而2055岁组新诊断2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险是同年龄人群的6.7倍60另外，遗传性的DNA突变也是胰腺癌的危险因素。约10%的胰腺癌患者有家族遗传性。患有家族性癌症易感综合征（包括由CDKN2A突变引起的家族性不典型黑色素瘤综合征及STK11突变引起的黑斑息肉综合征遗传性胰腺炎及有胰腺癌家族史人群的胰腺癌发病风险显著增加。目前已证实，BRCA12xATM、PALB2等胚系突变与家族性胰腺癌发病密切相关，但遗传易感性的遗传基础尚不明确70二、早期诊断仅11%的胰腺癌患者在初诊时可行根治性手术,52%的患者在初诊时肿瘤已有转移8o胰腺癌患者长期生存与肿瘤大小和疾病分级密切相关。因此，提高胰腺癌的早期诊断率是改善胰腺癌患者预后的关键9L(一)高危人群的监测随访目前针对高危人群的随访主要集中在有遗传易感性因素的人群。既往研究结果提示,在高危人群监测随访期间初诊为胰腺癌的患者中，60%90%仍可行根治性手术，仅约20%的患者初诊时为晚期胰腺癌，极大地前移了胰腺癌的治疗窗口10J1o根据国际癌症协会胰腺癌学组在2019年提出的高危人群筛查建议，对于携带BRCAI/2、PALB2、ATM、MLH1/2/6基因突变的胰腺癌中风险人群，建议从5055岁开始监测随访；对于携带CDKN2A、Pl6、PRSSl及STKll/LKB1突变的胰腺癌高风险人群，建议从40岁开始监测随访。对于新发糖尿病患者，无论发病年龄多大，均应被列为重点监测人群8o(二)早期诊断的生物学标志物生物学标志物可用于癌前病变或癌症早期阶段的辅助诊断。临床上常用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物包括CA19-9.癌胚抗原、CA125等,其中CA19-9在胰腺癌的辅助诊断、疗效评估及复发监测中均可应用。但约10%的胰腺癌患者为LeWiS抗原阴性血型，CA19-9水平在整个疾病过程中均正常，需结合其他肿瘤标志物评估疾病12o随着检测技术的创新，胰液中相关癌基因突变（如TP53、SMAD4）13和血清中循环肿瘤细胞141外泌体61循环肿瘤DNA（CirCUIating-tumorDNA,CtDNA）15及细胞游离DNA（celI-freeDNA,cfDNA）15等生物学标志物被认为在胰腺癌早期诊断中具有应用前景。通过将16个基因的CtDNA和8个蛋白质生物学标志物结合的CancerSEEK血液检测方式，可对包括胰腺癌在内的8种癌症进行早期检测，灵敏度为69%98%16o一项基于将CfDNA甲基化用于多种肿瘤早期诊断的研究结果显示，其诊断不同分期肿瘤的灵敏度78%特异度99%组织溯源准确率可达93%170目前上述研究正处于临床模型的验证阶段。三、治疗策略选择目前推荐对胰腺癌采用多学科综合诊治模式，根据患者的身体状况、肿瘤可切除性及临床症状来合理科学地安排治疗流程。目前胰腺癌的治疗方式主要包括手术治疗、放疗、药物治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等介入治疗和支持治疗等。在患者首诊时，需完善影像学检查，明确疾病分期和局部病灶的可切除性。根据肿瘤是否有远处转移、腹腔大血管（肠系膜上静脉或门静脉是否受侵；腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉周围脂肪间隙是否受侵）情况将肿瘤分为可切除、交界可切除和不可切除12o目前，对于具有危险因素的可切除胰腺癌和交界可切除胰腺癌患者均推荐先进行新辅助治疗后再评估手术指征。四、外科治疗（一）外科手术原则包括：（1）无瘤原则；（2）标准切除范围；（3）安全切缘；（4）淋巴结清扫。具体内容可参考文献12o目前对于是否进行扩大淋巴结清扫仍有争议，既往多项前瞻性研究结果均提示扩大淋巴结清扫并未改善患者预后18,19,20,我们团队在2022年完成了胰十二指肠切除术行标准和扩大淋巴结清扫的多中心、前瞻性、随机对照研究，虽然标准组（中位淋巴结清扫数为16枚）和扩大组（中位淋巴结清扫数为26枚）的远期预后相当，其中3年总体生存率（27.16%比24.72%）和中位无瘤生存时间（17个月比12个月）差异无统计学意义，但扩大组在不增加术后并发症的同时可提供更为精准的肿瘤分期21L（二）微创胰腺癌根治手术度过了学习曲线的术者实施的微创胰腺癌根治手术，其术中出血、淋巴结清扫率、术后并发症发生率、围手术期病死率等均与开放手术相当，但对于肿瘤学预后，目前尚缺乏高质量临床研究数据22,23o我们团队通过对比700余例机器人胰十二指肠切除术和开放胰十二指肠切除术治疗的胰腺癌患者的生存数据，发现机器人手术组患者术后辅助化疗的完成率更高（73.5%比64.9%,P=0.043）,虽然两组总体生存时间无明显差异（31个月比26个月，P=0.077）,但机器人手术组无病生存时间更长（17个月比14个月，P=0.009）24o目前我们团队正在牵头开展全球首个机器人与开放胰十二指肠切除治疗胰头癌或壶腹周围肿瘤的多中心、单盲、随机对照临床试验(NCTO4400357),希望可以为微创手术的肿瘤学疗效评估提供高质量数据支持。(三)术后并发症管理胰腺术后的常见并发症包括胰屡、出血、胃排空延迟、胆屡、乳糜屡及腹腔感染等。其中胰屡是术后发生率最高的并发症。根据中国胰腺数据中心2022年发布的数据，胰腺癌术后生化漏的发生率为58.0%,B、C级胰屡发生率为28%25JO胰屡也是引起术后出血、感染等并发症，导致术后不良预后的主要原因。目前胰腺吻合方式主要分为胰腺空肠吻合和胰腺胃吻合两种，主流为胰腺空肠吻合，具体包括端端吻合和端侧吻合，后续学者提出的多个吻合方式均以此为基础进行改良。我们基于本中心的胰腺手术经验，在2016年提出胰管对黏膜全层紧贴式胰肠吻合术，将胰管与空肠浆膜面无间隙紧贴，明显减少了胰腺断面针眼漏，并显著减轻了胰腺断面切割力，临床应用数据显示，该种吻合方式的胰屡发生率仅约2.32%26o2022年国际胰腺外科研究小组将胰腺术后急性胰腺炎列为胰腺术后并发症并进行正式定义与分级：(1)术后高淀粉酶血症：术后血淀粉酶水平高于正常值上限(持续48h);(2)B级术后急性胰腺炎：特异的影像学检查图像有胰腺炎表现(胰腺肿大、间质水肿、胰周渗出积液、胰腺或胰周坏死等）和临床相关的治疗改变（药物治疗方案调整，如营养支持、抗菌药物等；内镜下或CT下介入治疗等）；（3）C级术后急性胰腺炎：单个或多个器官功能衰竭（至少48h1再次手术及死亡27o通过对本中心胰十二指肠切除术后患者进行大样本回顾性分析，我们进一步证实胰腺术后急性胰腺炎是胰十二指肠切除术后的一种独立并发症，可导致术后胰屡的发生,具有独特的临床转归280五、内科治疗随着治疗路径的革新和新型药物的开发，应用于不同分期胰腺癌的系统治疗不仅可延长患者的生存时间，也能改善晚期患者的生存质量。对于交界可切除和局部进展期患者，采用新辅助治疗可提高手术的RO切除率。目前已开展的针对可切除胰腺癌患者的术前新辅助联合术后辅助治疗研究结果提示，患者的生存获益超过单纯辅助化疗29;对于根治性切除术后的胰腺癌患者，推荐在术后48周开始辅助治疗，患者的中位总体生存时间最高可延长至54.5个月30;对于晚期胰腺癌患者，通过采用化疗联合靶向、免疫、放疗等系统治疗，不仅可延长生存时间，亦能减轻患者痛苦，少数患者的肿瘤甚至可实现降期，获得根治性手术机会31,320（一）化疗对于确诊为胰腺癌的患者，均应接受化疗。一线的治疗方案为以氟尿嚓咤为基础的folfirinox方案和以吉西他滨为基础的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合卡培他滨方案7,其他的化疗方案尚未显示出更好的效果。随着基因检测技术的进步和小分子靶向药物的出现，目前已有研究者提出使用CtDNA等标志物辅助制定个性化一线化疗方案33o(二)放疗放疗是胰腺癌重要的局部治疗手段之一。有效的放疗结合同期化疗可提高局部胰腺癌的根治性切除率，对于不能耐受手术的患者也能有效延长其生存时间。晚期合并转移的胰腺癌患者，通过放疗可实现对于原发灶和转移灶的局部控制，缓解肿瘤的压迫和疼痛。但目前对于术后放疗的作用仍存在争议12o(三)靶向治疗约30%的胰腺癌患者具有可供治疗的活性突变34,基于分子检测的精准靶向治疗是目前胰腺癌治疗领域的重点方向。一项来自MD安德森的真实世界研究结果发现，相较于没有活性突变或具有活性突变但未接受匹配治疗的胰腺癌患者，接受匹配治疗的患者的总体生存时间可延长1年多35090%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，目前针对有EGFR扩增和KRAS基因野生型的晚期胰腺癌患者，推荐使用厄洛替尼联合吉西他滨36;对于携带KRAS基因G12C位点突变的患者,推荐使用AMG51037;针对G12D突变的小分子药物MRTX1133正在临床试验中38;NOTABLE研究结果提示，KRAS野生型的患者可从尼妥珠单抗治疗中获益39oPOLO研究结果提示，携带BRCA1/2基因突变的患者，可在循类治疗后选择奥拉帕利维持治疗40;亦有研究者指出，携带DNA损伤修复基因突变的患者可能从钳类化疗联合PARP抑制剂中获益41L（四）免疫治疗对于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的患者推荐使用免疫检查点抑制剂，但胰腺癌中仅2%的患者符合该指征34o近年来，胰腺癌的过继性细胞免疫治疗也取得了一些进展，研究热点包括嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-TIT细胞受体工程化T细胞（T-cellreceptorengineeredTcelllTCR-T）及嵌合抗原受体自然杀伤细胞。目前针对胰腺癌的CAR-T免疫疗法的抗原靶点包括癌胚抗原、HER2、MSLN,前列腺干细胞抗原和EGFR等420但细胞因子释放综合征等不良事件的发生使其在安全性方面仍存在争议43oKRAS在胰腺癌中的高突变率和保守的突变谱使研发具有广泛性的靶向新抗原TCR-T免疫治疗成为可能44o2022年NEnglJMed报道了1例晚期胰腺癌患者在接受了靶向KRASG12D突变的新型TCR-T疗法后肿瘤达到部分缓解（缩小72%）45o精准治疗和联合治疗作为未来胰腺癌过继性细胞免疫治疗的主要开发策略，可能成为胰腺癌治疗的新突破。六、随访随访项目一般包括血常规、生化指标、肿瘤指标（CA19-9、CAI25、癌胚抗原等胸部薄层CT扫描、上腹部增强CT检查等。对于胰腺癌根治性切除术后患者，随访的目的是尽早发现肿瘤的潜在转移复发并及时干预处理。建议随访频率为：术后第1年，每3个月随访1次；第23年，每36个月随访1次；之后每6个月随访1次。随访时间至少5年；对于晚期或合并远处转移的胰腺癌患者，建议每23个月随访1次，随访目的是综合评估患者的营养状态和肿瘤进展情况等，及时调整综合治疗方案。七、结语胰腺癌早期诊断困难，恶性程度高，临床诊疗决策复杂。采用全程化管理模式，通过多学科团队协作，科学制定个性化诊疗方案，以疾病为中心,真正从患者需求出发，不仅有助于提升患者的就医体验，更能从根本上改善患者预后。参考文献lSungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Coutries(J.CACancerJClin,2021,71(3):209-249.DOI:10.3322caac.21660.2RahibL,SmithBD,AizenbergR,etal.Projectingcancerincidenceanddeathsto2030:theunexpectedburdenofthyroid,IivecandpancreascancersintheUnitedStates(J),CancerRes,2014,74(11):2913-2921.DOI:10.11580008-5472.CAN-14-0155.l3HonselmanKC,PergoliniLCastiIIoCBetal.Timingbutnotpatternsofrecurrenceisdifferentbetweennode-negativeandnode-positiveresectedpancreaticcancer(J.AnSurg,2020,272(2):357-365.DOI:10.1097SLA.0000003123.(4KleinAP.Pancreaticcancerepidemiology:understandingtheroleoflifestyleandinheritedriskfactors(J.NatRevGastroenterolHePatOI,2021,18:493-502.DOI:10.1038s41575-021-00457-x.5MomiN,KaurS,PonnUSamyMeetal.Interplaybetweensmoking-inducedgenotoxicityandalteredsignalinginpancreaticcarcinogenesis(J.Carcinogenesis,2012,33(9):1617-1628.DOI:10.1093carcinbgsl86.6ShenB,LiShengCS,etal.Associationbetweenageatdiabetesonsetordiabetesdurationandsubsequentriskofpancreaticcancer:ResultsfromalongitudinalcohortandmendelianrandomizationStudy(J).LancetRegHealthWestPac,2023,30:100596.D0kl0.1016j.lanwpc.2022.100596.7WoodLD,CantoMI,JaffeeEM,etal.Pancreaticcancer:pathogenesis,screening,diagnosis,andtreatment(J.Gastroenterology,2022,163(2):386-402.DOI:10.1053j.gastro.2022.03.056.8GogginsM,OverbeekKA,BrandR,etal.Managementofpatientswithincreasedriskforfamilialpancreaticcancer:updatedrecommendationsfromtheInternationalCancerofthePancreasScreening(CAPS)COnSOniUmULGUt,2020,69(1):7-17.DOI：10.1136gutjnl-2019-319352.9HurC,TramontanoAC,DowlingEC,etal.EarlyPancreaticductaladenocarcinomasurvivalisdependentonsize:positiveimplicationsforfuturetargetedSCreeningULPanCreaS,2016,45(7):1062-1066.DOI：10.1097MPA,0000000587.IOJVasenHfIbrahimI,PonceCG,etal.Benefitofsurveillanceforpancreaticcancerinhigh-riskindividuals:outcomeoflong-termprospectivefollow-upstudiesfromthreeEuropeanexpertcenters(JJClinOncol,2016,34(17):2010-2019.DOI:10.12JC0.2015.64.0730.HOverbeekKA,Levinkl,KoopmannB,etal.Long-termyieldofpancreaticcancersurveillanceinhigh-riskindividuals口.Gut,2022,71:11521160.DOI:10.1136gutjnl-2020-323611.12HeathCommissionOfThePeople'SRepublicOfChina.Nationalguidelinesfordiagnosisandtreatmentofpaneaticcancer2022inChina(Englishversion)(J.ChinJCancerRes,2022,34(3):238-255.DOI:10.21147j.issn.l000-9604.2022.03.05.13SuenagaM,YuJ,ShindoK,etal.PancreaticjuicemutationconcentrationscanhelppredictthegradeofdysplasiainpatientsundergoingpancreaticsurveillanceJ.CIinCancerRes,2018,24(12):2963-2974.DOI:10.11581078-0432.CCR-17-2463.14ZhUYYang7RVuQ,etal.Diagnosticperformanceofvariousliquidbiopsymethodsindetectingcolorectalcancer:aMetaanaIysisJ.CancerMed,2020,9(16):5699-5707.DOI:10.1002cam4.3276.15GrUnValdMWJaCObSOnRA,KuzeM,etal.CurrentstatusofcirculatingtumorDNAliquidbiopsyinpancreaticcancerJ.lntJMolSci,2020,21(20):7651.DOI:10.3390/ijms21207651.16CohenJD,LiL,WangXetal.Detectionandlocalizationofsurgicallyresectablecancerswithamulti-analytebloodtest(J.Science,2018,3S9(6378):926-930.DOI:10.1126science.aar3247.17LiUMC,OxnardGR,KIeinEA,etal.Sensitiveandspecificmulti-cancerdetectionandlocalizationusingmethylationsignaturesincell-freeDNAJ.AnnOnCOl,2020,31(6):745-759.DOI:10.1016j.annonc.2020.02.011.18KobayashiSrOtsuboT,NakanoH,etal.CompleteIymphadenectomyaroundtheentiresuperiormesentericarteryimprovessurvivalinartery-firstapproachpancreatodUodenectomyforT3pancreaticductaladenocarcinoma(J.WorldJSurg,2021,45(3):857-864.DOI：10.1007s00268-020-05856-w.19HironoS,KawaiM,OkadaKI,etal.CompletecircumferentialIymphadenectomyaroundthesuperiormesentericarterywithpreservationofnerveplexusreducesIocoregionalrecurrenceafterpancreatoduodenectomyforresectablepancreaticductaladenocarcinomaU.EurJSurgOncol,2021,47(10):2586-2594.DOI：10.1016j.ejso.2021.06.005.20ImamUraT,YamamotoYSugiUraTetal.Reconsideringtheoptimalregionallymphnodestationaccordingtotumorlocationforpancreaticcancer(JnnSurg0ncol,2021,28(3):1602-1611.DO):10.1245sl0434-02009066-5.(21WangW,LouV½×uZ,etal.Long-termoutcomesofstandardversusextendedIymphadenectomyinpancreatoduodenectomyforpancreaticductaladenocarcinoma:aChinesemulti-centerprospectiverandomizedcontrolledtrial(JJAdvRes,2022:S2090-1232(22)00213-2.DOI:10.1016/j.jare.2022.09.011.(22ZhangH,Lan×,PengB,etal.Istotallaparoscopicpancreaticoduodenectomysuperiortoopenprocedure?AMeta-analysis(J.WorldJGaStroenterOI,2019,25(37):5711-5731.DOI:10.3748wjg.v25.i37.5711.(23DaDongXJeIsenreichDM,GognaS,etal.Roboticpancreaticoduodenectomyprovidesbetterhistopathologicaloutcomesascomparedtoitsopencounterpart:ameta-analysis(J.SciRep,2021,ll(l):3774.DOI:10.1038s41598-021-83391-x.(24WengXSh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