中枢神经系统药理学讲解（2023年）.docx

中枢神经系统镇静催眠药苯二氮草类巴比妥类药动学口服吸收快而完全；再分布；脂溶性高；主要经肝药酶代谢;蛋白结合率高口服或肌注均易吸收，吸收后迅速分布于全身，脑和肝脏较高；脂溶性高（硫喷妥钠），易通过BBB,作用发生快作用机制BZ药物与BZ受体结合后易化GAB&受体，使氯离子通道开放频率增加，突触后抑制效应增强。增强GABA介导的Cl内流，使CI通道开放时间延长，强化GABA引起的抑制性突触后电位，增强GABA效应药理作用及临床应用1、抗焦虑：小于镇静剂量。常选用地西泮和三理仑对持续性焦虑一长效对间歇性严重焦虑一中效、短效2、镇静催眠：对FWS影响小、安全范围大，不引起麻醉、依赖性小3、抗惊厥：子痫、破伤风、小儿高热等4、抗瘢痫：地西泮为癫痫持续状态首选药5、中枢性肌肉松弛作用6、治疗痣症1、镇静、催眠：易产生耐受性及依赖性，又可诱导肝药酶活性而影响其它药物的代谢，故己不作为镇静催眠药常规使用2、抗惊厥：用于小儿高热、破伤风脑炎等引起的惊厥3、抗癫痫:用于强直痉挛性发作和部分性癫痫发作。常用苯巴比妥4、麻醉前给药：硫喷妥钠不良反应1、总的来说，BZ药物，毒性小，安全范围大。2、治疗量时连续服用副作用有头晕、乏力，10倍量：嗜睡3、大剂量可引起共济失调，震颤4、过量急性中毒可致昏迷、呼吸抑制、呼吸衰竭6、长期用，产生耐受性、成瘾性，突然停药，可出现戒断症状。1、催眠剂量，次晨可出现困倦、头昏、嗜睡后遗效应；中等剂量，可轻度抑制呼吸。2、巴比妥类药物能使肝药酶活性增高，加速巴比妥类药物代谢，可产生耐受性、依赖性、成瘾性。3、突然停药易出现反跳现象。中毒及解救1、洗胃：用1：5000高铳酸钾溶液、生理盐水、温开水2、促进毒物排泄：静滴生理盐水、利尿脱水、碱化尿液3、解除呼吸抑制;4、防止并发症采用催吐、洗胃、导泻呼吸中枢兴奋药及NaHCo3、乳酸钠碱化血液、尿液，促进药物排泄1、苯二氮卓类及苯二氮卓受体拮抗剂：长效类：地西泮、氟西泮、氯氮卓中效类：硝西泮、艾司噗仑短效类：三嗖仑、奥沙西泮2.抗焦虑作用：作用部位主要在边缘系统，低剂量地西泮抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元活动的发放和传递。持续性焦虑用地西泮、氟西泮（长效类），间歇性严重焦虑选用一效类及短效类，如硝西泮、三嘎仑、奥沙西泮巴比妥类苯二氮卓类作用机制：增加CI-通道的开放时间增加C1-通道的开放频率镇静+催眠+抗惊厥+麻醉+（硫喷妥钠）-抗焦虑-+抗癫痫与惊厥药【苯妥英钠】不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围正常脑组织扩散药理作用及机制1 .抗癫痫作用：大发作好，小发作无效降低神经细胞膜对Na+和Ca2+通透性，抑制Na+和Ca2+内流，并延迟K+外流，从而延长不应期，降低兴奋性，稳定神经细胞膜；增强GABA功能，稳定突触后膜，使CI-内流,抑制高频放电。2 .治疗外周神经痛：三叉神经痛疗效好3 .抗心律失常：对洋地黄中毒所致心律失常疗效好不良反应1 .局部刺激：因碱性较强（pH=10.4）,对胃肠道有刺激性，口服可引起恶心、呕吐、食欲减退等症状。不宜肌注，静注可致静脉炎。2 .牙龈增生：发生率约20-60%,久用者常见。3 .神经系统：血药浓度过高可出现急性中毒症状。如眼球震颤、眩晕、精神紊乱、昏迷等，故应严格控制剂量。4 .造血系统：可干扰叶酸的吸收及代谢，导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血。药物相互作用苯妥英钠为肝药筋诱导剂，能加速多种药物代谢，使其疗效下降。苯妥英钠可被肝药醐代谢，（如异烟肺、氯霉素）肝药酣抑制剂合用时，血药浓度t，疗效增强；与（苯巴比妥、乙醇）肝药酶诱导剂合用时，血药浓度L疗效J。【苯巴比妥】（phenobarbital）-具抗癫痫、镇静、催眠作用。优点起效快、广谱、有效、低毒和价廉。为大发作首选药。-其机制：降低病灶内细胞膜兴奋性，抑制病灶异常高频放电。限制癫痫病灶异常放电的扩散，增强脑内GABA含量。【卡马西平】对精神运动性发作首选药，对大发作也有效。主要抑制神经细胞膜外Na+的通透性。首选药:强直阵挛性-大发作复杂部分性-精神运动型失神性发作-小发作癫痫持续状态苯妥英钠、苯巴比妥卡马西平乙琥胺地西泮丙戊酸钠不作为小发作首选药一一有肝脏毒性硫酸镁口服与注射区别：口服：导泻和利胆；注射：（1）镇静、抗惊厥（2）用于高血压危象过量用静注氯化钙消除抗精神病药抗精神分裂1.四条多巴胺通路：（1）中脑-边缘系统（2）中脑-皮质系统（3）结节-漏斗部（4）黑质-纹状体（一）吩嘎嗪类【氯丙嗪】一一抗精神分裂机制与阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的D2样受体有关药理作用1、中枢神经系统抗精神病作用：大剂量不引起麻醉。阻断中脑一边缘，中脑一皮质系统的D2受体镇吐作用：小剂量选择性阻断延髓催吐化学感受器触发区的D2样受体；大剂量直接抑制呕吐中枢对体温的调节作用：冬眠合剂（氯丙嗪+异丙嗪+哌替噬）。抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵。加强中枢抑制药作用2、自主神经系统：阻断-肾上腺素R；阻断M胆碱受体3、内分泌系统：阻断结节一漏斗处DA通路的D2受体，催乳素分泌增加，引起乳房增大及泌乳不良反应1.一般不良反应：嗜睡、困倦、无力等中枢抑制作用，还有口干、便秘、心动过速等阿托品样作用，鼻塞、体位性低血压等阻断作用，iv可引起血栓性静脉炎。2 .锥体外系反应P267：为长期服用氯丙嗪治疗精神病产生的副作用，表现形式分为药源性帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍和迟发性运动障碍。前三种反应的原因是氯闪嗪能阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体DA功能减弱而ACh功能增强，可用中枢性抗胆碱药（如苯海索）治疗；迟发性运动障碍是由于长期用药或大量用药导致DA受体增多，受体向上调节，使黑质-纹状体DA功能增强，应用抗胆碱药可加重病症。3 .心血管系统：体位性低血压常见，禁用肾上腺素（翻转作用）而用去甲肾上腺素或麻黄碱4 .过敏反应禁忌症：癫痫史、严重肝功能损害、肝昏迷者禁用（二）、硫杂慈类：氯普曝吨：镇静作用强，临床用于伴有焦虑、焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症（三）丁酰苯类：氟哌咤+芬太尼T神经安定镇痛状态，可进行小手术、内窥镜检查、造影第二代抗精神病药二苯二氮卓类1 .氯氟平，非典型性抗精神病药，可阻断D4和5HT4受体，可引起严重粒细胞缺乏症2 .嘎硫平：用于治疗精神分裂症或者精神异常的老年患者，锥体外系反应少（二）苯并异恶噗类：利培酮：急慢性精分（三）二苯丁酰哌咤类：五氟利多，长效口服抗精神病药抗躁狂症药抗躁狂症药：碳酸锂；抗精神病药如氯丙嗪等；抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠等；钙离子通道阻断药如维拉帕米等。抗抑郁症药抑郁缺乏5TIT和NA1、选择性5-HT重摄取抑制剂：氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、2、5-HT和去甲肾上腺类重摄取抑制剂：文拉法辛、米娜普伦、度洛西汀3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂：丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平、马普替林、安非他酮、阿莫沙平4、5-HT2受体拮抗剂：曲噗酮5、单胺氧化酣抑制剂：司来吉兰、吗氯贝胺6、其它类：米安色林【丙米嗪，TCA一一NA重摄取抑制剂治疗抑郁症首选药，奏效慢，有明显阿托品样作用（青光眼、前列腺肥大禁用）马普替林：为选择性NA摄取抑制剂，对5T1T的摄取几乎没有影响，有强抗组胺和弱抗胆碱作用一抗胆碱作用和心血管作用弱，镇静作用较强治疗神经性退行病药物抗帕金森综合症药帕金森病PD-DA合成减少一黑质-纹状体通路中多巴胺能神经功能I,胆碱能神经占优势一锥体外系功能失调多巴胺前体药（左旋多巴）、左旋多巴降解抑制药（卡比多巴、茉丝朋0、多巴胺受体激动剂（溟隐亭、普拉克索）、MAof抑制剂（司来吉兰）、COMT抑制剂（恩他卡朋、托卡朋）、中枢M受体阻断剂（苯海索）【左旋多巴】与卡比多巴合用：卡比多巴是多巴脱峻酶（AADC）抑制剂，不能通过BBB,可抑制LYOPa外周脱段反应，使更多的LYOPa进入中枢，增强疗效。药动学Jdopa穿过血-脑屏隙进入中枢时亦依赖于芳香族氨基酸转运载体。若同时伍用多巴脱峻酹抑制剂（卡比多巴），可减少外周DA生成，使L-dopa大量进入脑内。药物作用与临床应用1、抗帕金森病：进入中枢，在纹状体内的L-芳香氨基酸脱峻酶作用下转化成DA,补充纹状体DA不足。其特点为：轻症（年轻）效疗好重症（老年、体弱）。对肌肉僵直和运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差。起效慢对抗精神病药物所诱发者几乎无效。剂量个体差异较大，应从小剂量开始。2、治疗肝昏迷：L-dopa在中枢可部分转化为去甲肾上腺素，恢复中枢神经系统功能，促使肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能不良反应（1）早期反应：胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲不振、与DA兴奋CTZD2受体有关）心血管系统：发生体位性低血压（原因不明）。引起心律失常，心动过速、心绞痛。这是由于DA及LYopa的某些代谢产物可激动心脏的B受体所致。（2）长期反应精神症状：此时最好的方法是减量或更换非经典安定剂如氯氮平治疗运动异常：长期服用发生率高，高龄患者出现头颈前后、左右不规则扭动，年轻患者出现舞蹈样异常动作。开-关现象：长期服药后，部分出现症状快速波动，重则出现“开一关反应"（Onpffresponse）。“开”时活动正常或几近正常，而“关”时突然出现肌强直性运动不能等PD症状。症状波动的发生与帕金森病的发展导致多巴胺的贮存能力下降，此时病人更依赖于L-dopa转运入脑的速率以满足多巴胺的生成。为减轻症状波动，可使用卜dopa及多巴脱蔑酶抑制药缓释或用多巴胺受体激动药或加用MAo抑制药（司来吉兰）等，也可调整用药方法，即改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少药物剂量等。药物相互作用1 .VB6是AADC的辅能，能加速LYopa在外周组织转化为多巴胺，降低疗效2 .利血平可耗竭黑质-纹状体内的DA,降低疗效3 .抗精神病药如氯丙嗪，阻断中枢DA受体，降低疗效【苯海索】抑制黑质-纹状体通路ACh的作用，恢复纹状体通路中多巴胺能神经与胆碱能神经之间的平衡。治疗老年性痴呆症药治疗老年性痴呆症药P301：多奈哌齐（AD最常用，中枢性胆碱酯酶抑制剂）、加兰他敏（易逆性抗胆碱酯酶抑制剂）、占诺美林（M胆碱受体选择性激动剂）、美金刚（非竞争性拮抗NMDA受体）镇痛药中枢抑制类药物镇痛药：激动阿片受体（属G蛋白偶联受体），引起突触前膜电压依耐性钙离子通道失活一初级感觉神经传入递质释放I;也可作用于突触后膜，激动阿片受体，开放K+通道，促进K+外流一神经细胞膜超极化。最终可阻断外周伤害性刺激信号向中枢神经系统的传递。1、阿片碱类镇痛药：吗啡、可待因2、人工合成镇痛药：哌替咤、曲马朵、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛3、其它镇痛药：罗痛定镇痛强大，易成瘾，麻醉品管理1【吗啡】一！“药动学口服后消化道吸收快，但首关效应显著；少量通过血-脑屏障进入中枢，但足以发挥中枢性药理作用。药理作用（1）中枢系统作用：镇痛和镇静：对情感和体感均有抑制作用，而解热镇痛抗炎药对情感成分无效。对各种疼痛有效，对钝痛效果优于锐痛抑制呼吸：治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率变慢，潮气量减少。机制：降低延脑呼吸中枢对0）2的敏感性及直接抑制脑桥呼吸调节中枢两种机制镇咳：抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失催吐：兴奋CTZ,联和用药时催吐作用消失缩瞳：针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一体温：口受体T升体温，K受体T低体温（2）兴奋平滑肌胃肠道：便秘胆道：胆绞痛其他平滑肌：影响分娩，诱发哮喘（3）心血管系统：扩张阻力血管和容量血管，产生体位性低血压。其降压作用与吗啡促组胺释放，扩张血管有关。（4）免疫系统：免疫抑制作用临床应用剧烈疼痛，对内脏绞痛应与阿托品合用心源性哮喘：治疗作用机制：a.降低呼吸中枢对C02敏感性，使呼吸变慢b.扩张外周血管，降低外周血管阻力，减轻心脏前后负荷c.其镇静作用可消除患者的焦虑和紧张情绪。腹泻：可用阿片酊或复方樟脑酊，用于急慢性消耗性腹泻。细菌感染应同时服用抗菌药不良反应恶心呕吐，便秘、低血压等易产生耐受性和成瘾性急性中毒出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔缩小、血压下降甚至休克禁忌症：禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘等2.可待因T中枢性镇咳药，主用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽，与对乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛，如头痛、背痛，可引起便秘。烯丙吗啡：为阿片受体部分激动剂，如喷他佐辛美沙酮：脱毒治疗纳洛酮：阿片受体阻断剂。阿片类及其他镇痛药的急性中毒杜冷丁：哌替咤，与氯丙嗪、异丙嗪合用作冬眠合剂芬太尼：与氟哌利多（氟哌咤）合用产生“神经松弛镇痛作用”曲马多：我国二类精药，国际上唯一管制罗通定：与阿片受体及前列腺系统无关，与阻断脑内DA受体以及促进脑啡肽和内啡肽释放有关，安全性较高，久用不成瘾非麻醉药品有：喷他佐辛、曲马多、罗通定解热镇痛抗炎药【解热镇痛抗炎药】，（亦称非常体类抗炎药，NSATDs）,其中苯胺类不具抗炎和抗风湿作用，其他则有。NSAIDs解热、镇痛、抗炎的共同机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酬（COX）,使前列腺素PGS合成减少。药理作用和作用机制1 .解热作用：仅对内生致热原所致发热有效，机制是抑制了下丘脑COX,阻断PEG2合成，使体温调节中枢的体温调定点恢复正常。（与氯丙嗪比）2 .镇痛作用：抑制外周病变部位COX,使PGS合成减少而减轻疼痛，NSAlDS为治疗偏头痛的一线药物，对慢性钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏绞痛几乎无效。镇痛剂量不抑制呼吸、无镇静催眠作用，尚未发现欣快感和成瘾性。3 .抗炎作用：苯胺类除外，抑制炎症部位C0X-2,减少PGS合成。【阿司匹林】！药动学肝药酶代谢。lg时，一级动力学消除；lg时，先按。级动力学消除，后转为一级动力学消除。药理作用1 .解热镇痛：适用于感冒发热、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经、神经痛及癌症患者的轻中度疼痛2 .抗炎抗风湿：剂量较镇痛剂量大1-2倍，作用较强，治疗急性风湿性患者，还可治疗类风湿关节炎。3 .抗血栓：小剂量不可逆抑制血小板的COX,使血小板永久丧失合成TXAz的功能，产生抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。大剂量可抑制血管壁中PGh的生成，PGL是TXAz生理对抗剂，PGL减少使TXAz合成增多，促进血栓形成。4 .其他：降低结肠癌风险，预防阿尔兹海默病的发生，治疗放射诱发的腹泻，驱除胆道蛔虫(提高胆道酸度)不良反应1 .胃肠道反应：抑制胃黏膜PGL和PGE2的合成。饭后服药药片嚼碎+抗酸药CaCOB服用肠溶片2 .出血和凝血障碍：长期大剂量，抑制凝血酶原的生成，导致出血凝血时间延长，易引起出血。VK可预防。3 .水杨酸反应:指阿司匹林剂量过大(5gd)或敏感者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热，精神错乱甚至昏迷、惊厥。一旦出现应立即停药，加服或静注NaHC03,碱化尿液，加速药物排出。4 .过敏反应5 .阿司匹林哮喘：某些哮喘患者服用阿司匹林或其他NASIDs后诱发的哮喘。是由于药物抑制COX,使PGs合成受阻，导致脂氧醐途径生成的白三烯增加，引起支气管哮喘6 .瑞夷综合征(Reye'sSyndrolne):病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。禁忌症胃溃疡、严重肝损害、维生素K缺乏症、血友病、低凝血前症、哮喘、鼻息肉、慢性尊麻疹药物相互作用阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。1、与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血。2、与肾上腺皮质激素合用，不但能竞争性与白蛋白结合，又有药效协同作用，更易诱发溃疡及出血。3、与磺酰臊类口服降糖药合用引起低血糖反应。4、与丙戊酸、吠塞米、青霉素、甲氨喋吟等弱碱性药物合用时，由于竞争肾小管主动分泌的载体，增加各自的游离血药浓度。【对乙酰氨基酚，扑热息痛】一一肝肾毒性1 .不具抗炎和抗风湿作用，对血小板功能和凝血时间亦无明显影响。2 .不诱发溃疡和瑞夷综合症，故A因病毒感染引起头痛发热，需NSAlDS时，首选。3 .阿司匹林敏感、消化性溃疡、阿司匹林诱发哮喘的患者可用来代替。双氯芬酸和蔡普生主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎(选填)吧味美辛：最强的COX抑制剂之一，主用于急性风湿性和类风湿性关节炎布洛芬：主用于风湿性和类风湿性关节炎，也用于一般性解热、镇痛主要特点;疗效与阿司匹林相似，而严重不良反应发生明显低于阿司匹林、口引躲美辛P312表重要8X1和8X2的特性比较COX-IC0X-2生虐固有的需经诱导瞧生理学：生理学:妊板时,PC生成增加保护胃防病理学:生成蛋白廉、PC及其献炎介削剂演节血小板聚集(TXAz)调节外周血管阻力(PGJi)调节胃血洗置分布(PGkPCE)质,引起炎症的性引垛美辛、阿司匹株、叱罗甘廉美酒苦廉龙美舒和、蔡丁美丽非选界性蔡普生、布洛芬、双氧芬酸的吗啡Vs阿司匹林吗啡阿司匹林作用机制激动阿片受体，激活脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，发挥镇痛作用作用于外周，抑制COX药理作用(I)中枢系统作用：镇痛和镇静：抑制呼吸镇咳催吐缩瞳：体温(2)兴奋平滑肌胃肠道：便秘胆道：胆绞痛其他平滑肌：影响分娩，诱发哮喘(3)心血管系统：减慢心率，降血压(4)免疫系统：免疫抑制作用1 .解热镇痛2 .抗炎抗风湿3 .抗血栓：小剂量4 .其他：降低结肠癌风险，预防阿尔兹海默病的发生，驱除胆道蛔虫(提高胆道酸度)临床应用剧烈疼痛，对内脏绞痛应与阿托品合用心源性哮喘腹泻1 .各种疼痛及癌症患者的轻中度疼痛2 .风湿病3 .预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死4 .其他：降低结肠癌风险，预防阿尔兹海默病的发生，治疗放射诱发的腹泻，驱除胆道蛔虫不良反应恶心呕吐，便秘、低血压等易产生耐受性和成瘾性急性中毒出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔缩小、血压下降甚至休克1 .胃肠道反应2 .出血和凝血障碍：3 .水杨酸反应4 .过敏反应5 .阿司匹林哮喘7.瑞夷综合征(Reye'ssyndrome):禁忌症分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘等胃溃疡、严重肝损害、维生素K缺乏症、血友病、低凝血酶症、哮喘、鼻息肉、慢性尊麻疹吗啡VS阿司匹林镇痛阿司匹林吗啡镇痛强度中等强大镇痛特点慢性钝痛有效各种疼痛有效作用机制主要作用于外周，抑制COX,使PGS合成减少主要作用于中枢，激动阿片受体临床应用慢性钝痛急性钝痛、锐痛成瘾性无有解热镇痛药Vs雷体类抗炎药抗炎解热镇痛药留体类抗炎药作用机制抑制COX,使PGS合成减少基因效应、与GRa结合发挥抗炎作用药理作用抗炎、镇痛、解热抗炎临床应用治疗急性、慢性炎症严重急性感染，防止某些炎症后遗症