艾司氯胺酮对胸腔镜肺叶切除术后持续性疼痛的影响.docx

艾司氯胺酮对胸腔镜肺叶切除术后持续性疼痛的影响李铁军李秋畅邢丹丹王雪儒吴多志海南省人民医院麻醉科,海口，570311【摘要】目的探讨围术期输注艾司氯胺酮对胸腔镜肺叶切除术后持续性疼痛的影响。方法择期行胸腔镜肺叶切除术，随机分为对照组(C组)和实验组(S组)。S组将总量2.0mg/kg的艾司氯胺酮稀释至20ml,手术期间以0.2mg/kg/h泵注，剩余药液加入术后静脉镇痛泵中继续注射。C组泵注相同容量的生理盐水。在术后1月、3月以MCGilI简易疼痛量表评估患者术后疼痛情况。结果术后1月、3月VAS>3分的患者分别占36%、3.4%,VASNI分的为100%、97.7%,两组比较差异无统计学意义。S组出院时和术后1月VAS评分、术后3月疼痛分级指数中的感觉项及情感项评分要明显低于C组。其余参数两组比较差异无统计学意义。结论用术期50h内泵注总量2mg/kg艾司氯胺酮，可改善胸腔镜肺叶切除术后1月疼痛评分，但不能降低PPSP发生率。【关犍字】艾司氯胺丽；胸腔镜肺叶切除术；术后持续性疼痛TheefficacyofEsketamineforPersistentpost-surgicalpainafterThoracoscopiclobectomy1.I,11e-jun.LIQiuchang.XINGDandan,WANGXueru,WUDuozhiDepartmentofAnaesthesiology,Thepeople'sHospitalofHainanprovince,Haikou570311,ChinaAbstract:ObjectiveThecurrentstudydescribestheprotocolaimingtoevaluatetheeffectofesketamineforPersistentpost-surgicalpain(PPSP)afterThoracoscopiclobectomy.MethodsAsingle-center,prospective,randomized,controlled,double-blindstudyisdesignedtoevaluatetheeffectofesketamineonPPSPinpatientsundergoingThoracoscopiclobectomy.PatientswillberandomlyassignedtotheEsketamineGroup(GroupS)andControlGroup(GroupC)inaratioof1:1.GroupSpatientswillreceivethetotalamountofesketamineis2.0mg/kg,with0.2mg/kg/hduringtheoperation,andaddingtheremainingesketamineintoPCAaftersurgery.WhileGroupCpatientswillreceivethesamevolumeofnonalsaline.PPSPwasassessedusingthevalidatedMcGilISimplePainScale.TheprimaryoutcomesweretheprevalenceofclinicallysignificantPPSPat1and3monthsaftersurgerjf,definedasapainscoreonthenumericratingscaleof4orhigher.ResultsIntotal,100patientswererandomized,with9excludedfromanalysisand2,and2lossestofollow-upat1and3monthsaftersurgery,respectively.TheprevalenceofclinicallysignificantPPSPat1.and3monthsaftersurgeryare36%and3.4%基金项目海南省卫生厅科研基金资助项目（编号：20A200166）:通信作者：吴多志，Email:respectively.VS1atIand3monthsaftersurgeryare100%and97.7%respectively.TherewasnodifferencebetweenthetwogroupsintheprevalenceofPPSPorpain.ComparedwithGroupC,GroupShavealowerpainscoreatdischargeand1monthaftersurgeryandhavealowerscoreofsensoryitemsandemotionalitemsinthepaingradingindexat3months.Therewerenosignificantdifferencesinotherparametersbetweenthetwogroups.ConclusionIntraoperativepumpinjectionof2mg/kgesketaminesignificantlyimprovesthepainscoreatdischargeand1monthafterthoracoscopiclobectomy,butcan,treducetheincidenceofPPSPKeywords:Esketamine;Thoracoscopiclobectomy;Persistentpost-surgicalpain近年来，尽管对疼痛的研究有了显著进步，但术后疼痛仍难以得到充分地控制与缓解。持续存在的术后疼痛（PerSiStentPoSt-SUrgiCaIPain,PPSP）不仅增加相关并发症，而且可能导致康复延迟和慢性疼痛的发生口Z。研究发现，PPSP机制涉及多个方面，主要包括手术创伤、炎症反应、神经元重塑以及痛觉敏化等。然而，胸腔镜手术的普及（减轻手术创伤）、区域阻滞技术的实施（阻断伤害性刺激的传入）以及消炎镇痛药的广泛使用（减轻炎症反应），仅只能减轻术后急性疼痛的程度，而不能降低PPSP的发生率孙明因此，有学者认为中枢痛觉敏化可能是PPSP发生的最主要的原因之一。近年研究提示区叫围术期输注亚麻醉剂量的非竞争性2甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂能降低PPSP发生率，并且没有明显的心血管及中枢不良反应。但上述研究均是针对氯胺酮的，与氯胺酮相比，有更强受体亲和力和更高生物利用度的艾司氯胺酮，作为多模式镇痛的辅助用药，在理论上更具有吸引力。因此，本研究综合胸腔镜技术减小手术创伤、肋间神经阻滞控制疼痛、非雷体消炎镇痛药减轻炎症反应，探讨国术期小剂量输注艾司氯胺酮能否减少胸腔镜肺叶切除PPSP的发生率。方法1、一般资料经医院伦理委员会批准【医伦研（2022）151号】，并与患者签署知情同意书后，选择择期行胸腔镜肺叶切除术的患者，ASIIn级，术后自愿行镇痛治疗。排除标准：术前有阿片耐受、酗酒或长期服用镇痛药、镇静药、抗抑郁药者，有氯胺酮过敏或禁忌症者，有精神类疾病或其他原因无法交流者，妊娠及哺乳期妇女，术中出现意外情况（如大量失血）以及术后出现严重感染的患者。2、研究方案这是一项单中心、前瞻、随机、对照、双盲研究。将符合要求的患者通过计算机随机的方法1：1分配入对照组（C组）和实验组（S组）。术前随访时再次核实患者纳入及排除标准，记录基础特征，并使用疼痛视觉模拟评分（visualanaloguescale,VAS）评估术前疼痛状况。所有患者均禁食6h,不用术前药。入手术室后监测心电图、血氧饱和度。建立外周静脉通道及局麻下行楼动脉置管测压后，以舒芬太尼0.5ugkg.依托米脂0.3mgkg.罗库溟核0.6mg/kg、利多卡因L5mgkg行麻醉诱导。双腔气管导管置入后以纤维支气管镜定位。以2ml/h速度泵注试验液体至手术结束，剩余的药液加入静脉镇痛泵中继续输注。术中吸入七氟烷、泵注瑞芬太尼、丙泊酚、间断注射舒芬太尼及罗库澳钱维持麻醉。关胸前以0.33%罗哌卡因行手术相关区域肋间神经阻滞。术后行自控静脉镇痛（舒芬太尼3.5ugkg+右美托咪咤3ugkg+氟哌利多5mg至150ml,3ml/h输注，单次自控镇痛剂量为2ml,锁定时间为15min）。自手术结束每8小时静脉滴注凯纷50g°负责分组和配制试验药物的研究者不参与围术期麻醉实施及数据采集。试验液体S组艾司氯胺酮（批号：210207BL,江苏恒瑞医药股份有限公司），总量2.0mgkg,以生理盐水稀释至20ml,C组为20d生理盐水均以相同型号的注射器抽取，并以不含任何意义的标签标记。麻醉实施、术中数据采集则由另一名不知患者分组的高年资麻醉主治医生完成。两组间除使用的试验药液（艾司氯胺酮或生理盐水）不同外，其余均按标准流程进行。整个试验过程，麻醉医生、手术医生和患者均不知具体分组。3、观察指标记录术中各种药物总量及出入量。出院时评估静息时疼痛状况。在术后1月、3月依据MCGill简易疼痛量表对患者进行随访，评估术后疼痛。其中VAS标准：0分为无痛，10分为无法忍受的剧痛。术后由同一名不了解患者分组的研究者对患者进行术后随访。4、样本量估算因缺乏用于估算样本量的既往数据，也基于可行性考虑，暂定本研究总样本量为100例，每组50例。5、统计方法采用SPSS26.0软件进行分析。对变量进行正态分布检验。符合正态分布的计量资料以均数土标准差表示，非正态分布的计量资料以95%置信区间表示，计数资料以百分比表示。计量资料研究采用t检验。计数资料比较采用卡方检验。P<0.05被认为差异有统计学意义。结果共招聘100例患者，其中有2例（两组各1例）术中改为开胸手术，1例再次手术（S组），1例因呼吸衰竭转入ICU（C组），5例重置或调整闭式引流管（S组3例，C组2例）剔除研究。最终有91例符合试验设计纳入随访，其中S组45例，C组46例。两组患者出院时除S组VAS评分略有降低外（PV0.05）,其余指标差异无统计学意义（见表1）。随着随访时间的延长,失访率也逐渐升高，由术后1月的2.2%上升至3月4.4%及6月的12.1%o表1两组患者一般资料比较性别年龄身高体或麻醉时间（男/女）（y）（c）（kg）（ni）手术时向术后住院术后急性格出院VAS评分（in）（天）（例）Stfi(n=45)24/2157.6±12.2162.2±7.658.5±10.5M7±44Cfi(nM6)28/1858.7±11.7164.0±8.157.6±8.91S4±S6P0.4730.6630.2860.6710.482112±384.2±L5l(35.%>l.9±0.6!20±5S4.7±1.724(52.2%>2.2±0.60.4170.2SS0.1130.033VAS:疼痛视觉模拟评分91例患者中有40例（44%）出现术后急性疼痛，但组间差异无统计学意义（见表1）。所有患者术后疼痛强度均随时间的推移逐渐减轻。术后1月、3月及6月VAS评分>3分的患者分别为36%、3.4%和1.3%,而VAS评分Nl分为100%、97.7%、70%,但两组间疼痛发生率差异均无统计学意义（见表2）O术后最常见的疼痛类型在1月月是抬举术侧手臂时的牵拉疼及切口周边的胀痛，3月以后疼痛明显减轻，并变换为以切口周边一过性痉挛疼为主。这种痉挛疼无明显特征，持续约35s,疼痛强度约5-7分。与C组比较，S组术后1月VAS评分、术后3月疼痛分级指数中的感觉项及情感项评分明显降低（PV0.05）（见表3）.表2两组患者疼痛情况比较术后I月术后3月nVAS>3分VASMl分nVAS>3分VASMl分Sftl4313（30.2%）43（100%）431（2.3%）41（95.3%）C组4619（41.3%）46（100%）442（4.5%）44<100）P0.282I0.5760.151VAS：疼痛视觉模拟评分表3两组患者McGill简易疼痛量表随访结果比较术后1月术后3月势痛分级指数的惮定终痛分级指数的评定VASPPInVASPPIA感觉项B情感A感觉项B情项S组435.9±2.03.l±1.93.l±0.8,2.0±0.6433.1±1.32.1±1.82.0±1.01.2±0.8cm466.0±2.13.6±2.13.5±0.72.2±0.6443.7±1.23.3±2.12.2±0.71.3±0.6P0.7930.2720.0380.0560.0450.0090.2740.676VAS：痛痛视觉模拟评分：PPl(presentpainintensity):现有痛痛强度评分讨论迄今为止，从急性疼痛转变为PPSP是一个复杂且知之甚少的过程，但这一过程是慢性疼痛发生、发展的关键。研究表明”.，PPSP的发病率高达30%-50%,尤以开胸手术为甚。胸腔镜手术(Video-assistedthoracoscopicsurgery,VATS)是一种微创手术，可明显减轻切口创伤，但VATS推广后PPSP的发生率无明显降低本研究结果显示，接受VATS的患者术后1月严重PPSP的发生率(VAS评分3分)约为36%,但存在疼痛(VAS1)的患者既使术后6月仍高达70%。提示在术后很长的一段时间内需要重视并防治PPSP.本研究结果显示，连续输注超过48小时的艾司氯胺酮组在出院、术后1月VAS评分以及术后3月疼痛分级指数中的感觉项及情感项评分要优于对照组，但术后疼痛评分3分的发生率在术后1月、3月两组差异均无统计学意义。这与AnWar等的研究结果不一致，他们在正中开胸心脏手术研究中发现，联合使用普瑞巴林(2次/天，共14天)和氯胺酮(0.1mg/kg/h,共48h)更显著降低心脏手术后PPSP的发生率(术后3月：2%VS34%,OR:0.041,95%CI:0.0009-0.28,P0.001；术后6月：0VS28%,OR:0,95%CI:0-0.24,尸0.001)。与本试验比较，AnWar等试验额外长时间合用普瑞巴林，而且单独使用普瑞巴林也能降低心脏手术后PPSP的发生率(术后3月：6%VS34%,OR:0.126,95%CI:0.022-0.5,P=O.008；术后6月：6%VS28%,OR:0.167,95%CI:0.29-0.7,P=0.006)oMcNicol等的荟萃分析结果也显示，氯胺酮静脉输注超过24h可预防术后3月(OR,0.75;95%CI:0.6-0.93)及术后6月(OR,0.7;95%CI:0.5-0.98)的PPSP。与本研究不同的是MCNiCOl等1的研究仅对PPSP进行定性分析(有或无)，没有对疼痛程度进行评估。与上述研究比较，本研究使用的艾司氯胺酮剂量偏小，这可能是阴性结果的原因之一。由于区分生理上可接受的术后疼痛和PPSP的界限比较模糊，VATS后PPSP发病率在各研究中也并不一致,因此本研究中以评分3分为界，对术后疼痛进行定性、定量分析。结果显示，患者术后平均疼痛强度随着时间的推移而降低，到术后3月时，疼痛评分均数略高于2分,PPSP评分3的发生率约为3.4机尽管添加艾司氯胺酮的围术期多模式镇痛方式未能降低VATS后PPSP发生率,但疼痛评分的降低(术后1月，与C组相比,3.1±0.8VS3.5±0.7,P=0.038)意味着疼痛有所改善。研究样本量过小和后期失访率过高是本研究存在的最大局限性。尽管术前登记了病患的多种联系方式，但6月后的失访率还是出乎意料，本研究也仅对术后1月和术后3月的数据进行分析。一项针对外科系统临床试验(RCT)完成情况的研究发现，约43%的试验因各种原因未能完成.。其次，应根据AnWar等研究，增加艾司氯胺酮使用剂量，可能更有利于探索艾司氯胺酮辅助舒芬太尼在胸腔镜肺叶切除术后PPSP的防治剂量。此外,仅根据McGiIl简易疼痛量表进行随访，指标比较单一，也可能是本研究阴性结果的原因之一。综上所述，围术期50h内泵注总量2mgkg艾司氯胺酮，在术后1月能改善胸腔镜肺叶切除术后疼痛评分，但不能降低PPSP发生率。艾司氯胺酮的药理学特性理论上有助于预防PPSP,期待多中心、大样本的临床试验进一步探索。参考文献：1ShanthannaH,TuranA,VincentJ,etal.N-Methyl-D-AspartateAntagonistsandSteroidsforthePreventionofPersistingPost-SurgicalPainAfterThoracoscopicSurgeries:ARandomizedControlled.FactorialDesign.International.MulticcntcrPilotTrialJ.JPainRes.2020,13:377-387.doi:10.2I47/JPR.S237058.eCollection2020.2JRichebeP.CapdevilaX.RivatC.PersistentPostsurgicalPain:PathophysiologyandPreventativePharmacologicConsiderationsJ.Anesthesiology.2018,129(3):59()-607.doi:I0.1097/ALN.2238.3 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