郑奕楠原稿YKL-40与神经系统疾病的相关性的研究进展.docx

郑奕楠原稿YKL-40与神经系统疾病的相关性的研究进展郑奕楠卜2,关雪莲"，付兆鑫2(1.佳木斯大学附属第一医院神经二科，黑龙江佳木斯，154004；2.佳木斯大学临床医学院，黑龙江佳木斯，154007)摘要YKL-40也被称为几丁质酶3样蛋白l、38-kDa肝素结合糖蛋白或人类软骨糖蛋白39。它是一种由人骨肉瘤细胞系体外分泌出来的糖蛋白，由于其所包含的nh2端氨基酸酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)、亮氨酸(L)和分子量为40kda而命名，大量研究表明YKL40作为一种炎症因子，与神经系统疾病关系密切，目前有研究表明，YKL-40与缺血性脑卒中，阿尔兹海默症，脑胶质瘤，帕金森病等神经系统疾病关系密切。本文就YKL-40与神经系统疾病的相关性进行简述。关键词YKL-40;炎症；脑胶质瘤；缺血性脑卒中；阿尔兹海默症中图分类号TQ文献标识码A文章编号1007-1865(2021)收稿日期作者简介郑奕楠(I995-),女，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究生，主要研窕方向为脑血管病的发病机制。*为通讯作者。关雪莲*(1972-),女，黑龙江省佳木斯人，硕士，主任医师，教授，硕士研究生导师，现任黑龙江省中西医结合神经内科专业委员会委员，研究方向：脑血管病的发病机制。ResearchprogressonthecorrelationbetweenYKL-40andnervoussystemdiseasesZhengYinan12,GuanXueLian1*,FuZhaoxin2(1.TheFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154000；2.ClinicalMedicalSchlofJiamusiUniversity,Jiamusi154007,China)YKL-40isalsocalledchitinase3-likeproteinI,38-kDaheparin-bindingglycoproteinorhumancartilageglycoprotein-39.Itisaglycoproteinsecretedbyhumanosteosarcomacelllineinvitro,namedforitsnh2aminoacidstyrosine(Y),lysine(K),leucine(L)andmoIecuIarweightof40kda.AlargenumberofstudieshaveshownthatYKL-40,asaninflammatoryfactor,iscloselyrelatedtonervoussystemdiseases.Atpresent,studieshaveshownthatYKL-40isassociatedwithischemicstroke,Alzheimer'sdisease,glioma,Parkinson'sdiseaseandsoonInthispaper,thecorrelationbetweenYKL-40andnervoussystemdiseasesisbrieflydescribed.YKL-40也被称为儿丁质醐3-样蛋白1、38-kDa肝素结合糖蛋白或人类软骨糖蛋白-39。它是一种由人骨肉瘤细胞系体外分泌出来的糖蛋白，由于其所包含的nh2端氨基酸酪氨酸(Y).赖氨酸(K)、亮氨酸(L)和分子量为40kda而命名，这种糖蛋白能够在迅速增殖和分化的组织中高度表达出来IL1992年Johansen等人首次在人类的骨肉瘤细胞株MG63中提取出大量的YKL-40蛋白。在很多正常组织中也有大量的YKL-40的表达，常存在于中枢神经系统、肝脏、肾脏，胃肠道，生殖系统，骨骼等部位。随着近几年对YKL-40的研究逐渐深入，大量研究表明其与神经系统疾病关系密切，本文对其研究进展进行简述。1 YKL-40的分子结构YKL-40又叫作人类软骨糖蛋白39或几丁质能-3样蛋白1,属于18糖基水解酶家族，其分子量为40kDa,基因位于染色体q32.1上，包含383个氨基酸长肽、7948个碱基对和10个外显子闺。YKL-40虽然可和不同长度的壳多糖结合，但不具备壳质酶活性。人YKL-40蛋白的三维晶体结构展现出典型的糖基水解酹家族18的折叠特征网。它由两个球形区域组成，其中较大的球形区由8个B桶状结构构成；较小的球形区由6对反向平行的B链和1个插入至7和Q7的Q螺旋构成681。YKL-40可以被多种细胞分泌出来，其中包括单核细胞、中性粒细胞、软骨细胞、血管平滑肌细胞，活化的以及分化晚期的巨噬细胞均能够分泌YKL-40i9-10,o2 YKL-40的生理学功能虽然有许多学者不断开展了对于YKL-40的研究，但是其生理功能和作用尚不明确。有学者认为YKL-40的表达受多种细胞因子调控，包括白介素-6、白介素-8、白介素-IB、干扰素-Y及肿瘤坏死因子-等，通过调节炎症介质的产生、细胞增殖、组织重构，诱导生长因子B转化，促进纤维化的发生。NiShikaWaI等人研究发现，YKL-40参与血管的发生和形成，可以调节血管内皮细胞的形态，血管内皮细胞在YKL40的刺激下激活并释放血管生成因子，参与血管平滑肌细胞的粘附、运动和增殖作用。YKL-40对细胞生长有促进作用，有学者认为YKL-40通过介导ERK1、ERK2以及AKT磷酸化刺激细胞有丝分裂，参与细胞间的信号转导从而刺激滑膜细胞、关节软骨细胞和成纤维细胞等细胞的生长；还有学者认为YKL-40启动了由PI-3K和MAPK介导的信号传导通路，在肿瘤坏死因子-和白介素6刺激下，YKL-40以剂量依赖型方式，促进细胞生长。YKL-40是一种抗凋亡因子，当细胞受到缺氧、损伤等不利因素的损害时，YKLYO刺激ERK1、ERK2和AKT发生磷酸化，进而刺激MAPK信号通路，最终通过细胞增殖来发挥抗凋亡的作用1。3 YKL-40与神经系统疾病的相关性3.1 YKL-40与缺血性脑卒中的相关性缺血性脑卒中是指由于颅内或颈内动脉的闭塞，导致由该动脉供应的那部分的脑组织缺血坏死，导致了各种神经细胞的损伤，是我国致残致死率高的重要中枢神经系统疾病，急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6-70.8%l,7,oYKL_40作为一种新型的炎症因子，被证实与缺血性脑卒中有着紧密的联系。XUl网等人研究发现在急性脑梗死的患者中，血清YKL-40的含量较健康对照组明显升高(178.58±127.78ng/mlvs45.09±31.41ngml,p<0.05),且与病变的严重程度呈正相关,其机制可能与炎症有关，坏死的脑组织局部聚集了大量的炎细胞和巨噬细胞，以及小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，都可以导致YKL-40的产生。KjaergaardI等人的前瞻性研究发现在健康人中，血清中YKL-40的含量相对较高的人群中，日后罹患缺血性脑卒中的风险显著升高。ParkI2。1等人研究发现急性脑梗死患者在发病第二天时血清YKL40的含量达到高峰，从发病第三天开始下降，且与预后相关，预后不良的患者，血清YKL-40的含量相对较富。3.2 YKL-40与阿尔兹海默症的相关性阿尔茨海默病(AIZheimer'sdisease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，是老年痴呆症中最常见的一种发病形式。其特征包括认知、定向、判断、推理、记忆能力衰退，并产生强烈的爱、悲伤、愤怒和疲惫感，随着神经系统紊乱和并发症的逐渐严重，患者最终失去自主生活能力L目前的研究认为阿尔兹海默症是由于B-淀粉样蛋白(AB)的沉积、tau蛋白的聚集，蛋白磷酸酶的异常表达，遗传因素，机体衰老等多种因素导致的一种神经元变性疾病悭2习。LlorenS等人研究发现阿尔兹海默症的患者的脑组织中，存在YKL-40阳性星形胶质细胞，通常位于B-淀粉样蛋白斑块周围以及周围有B-淀粉样蛋白血管病的血管中，它们也随机分布在大脑皮层和白质中。Lananna等人研究发现由Chi311基因编码的YKL-40广泛存在于阿尔兹海默症的患者的脑脊液中,且随着年龄的增长和疾病早期而增加。并观察到当人类CHI3L1基因的变异会导致脑脊液中YKL-40表达降低，这种CHI3L1基因的变异的阿尔兹海默症的患者，疾病进展较慢，当敲掉AD小鼠的CH13L1YKL-40时，神经胶质细胞炎症反应降低，促进星形胶质细胞和小胶质细胞吞噬作用，并减轻淀粉样斑块的形成。Dichev等人网研究发现YKL-40在阿尔兹海默症的男性患者的血清中表现出比女性更高的浓度，此外，YKL40与记忆力呈正相关，与脑AB沉积呈负相关。3.3 YKL-40与脑胶质瘤的相关性根据美国脑肿瘤中心的统计数据，脑胶质瘤是最常见的成人原发性脑瘤，发病率为6.03例每10万成年人，恶性胶质瘤也是35岁以下成年人癌症死亡率的第二大原因29L虽然采取了积极的治疗手段，包括手术切除、放射治疗和化疗，高级别脑胶质瘤患者的预后仍然较差，尤其是最高级别的(WHoIV)脑胶质瘤，多型性胶质母细胞瘤(GliobIaStOmamultiforme,GBM)患者3031ShaO【32)等人的研究发现YKL-40在恶性胶质母细胞瘤中的作用于成胶质细胞瘤干细胞样细胞(GSC),以促进肿瘤血管化，从而加速肿瘤的生长和进展，因此靶向YKL-40可以补充常规抗血管生成疗法的不足。Gandhi网等人的研究发现在脑胶质瘤的患者的血液中，YKL40表达水平明显升高，且预后较差的患者，血液中的YKL-40含量相对于预后好的患者更高，YKL-40的含量还与肿瘤的进展有关，随着肿瘤的进展过程，其含量逐渐升高，脑胶质瘤的晚期血液中YKL40的含量远大于早期。3.4 YKL-40与帕金森病的相关性帕金森综合征(Parkinson,ssyndrome)是在1817年由JameSParkinSon提出的,他发现有部分患者出现了静止性震颤、运动迟缓、躯体僵直和步态不稳等症状，是一种长期慢性进展的神经退行性病变，到了疾病后期，患者丧失生活自理能力，生活质量严重下降。HanI34】等人的研究发现，YKLdO在帕金森综合征中主要发挥了炎症作用，帕金森病患者脑脊液和非典型帕金森病患者的脑脊液中的YKL-40的含量相比，非典型帕金森的脑脊液中YKL-40的含量明显升高，因此较高水平的炎症生物标志物与较差的运动功能和认知隙碍相关。张宁网等人的研究发现，在帕金森病的患者中，血清YKL-40的含量较健康对照组明显升高(4.23±1.31g/Lvs3.31±0.82g/L,p<0.05),早期患者血清中的含量较中晚期明显减少(3.34±0.79g/Lvs4.43±1.54g/L,p<0.05)。4小结综上所述，已经有大量研究表明，YKL-40与神经系统疾病有着紧密的联系，并且大多数与炎症有关，YKL-40的表达受多种细胞因子调控，包括白介索-6、白介素-8、白介素-1B、干扰素-Y及肿瘤坏死因子-等。在胶质瘤中的作用，与其促进血管产生有关。由于YKL-40在神经系统疾病中起着病理作用，因此可以作为靶向治疗的靶点。YKL-40也可以作为诊断疾病的指标之一，YKL-40作为一种炎性标志物，在一些疾病中已经作为一项鉴别疾病的指标，如帕金森病和非典型性帕金森综合征，在临床上己经开始使用。YKL40在神经系统疾病中的作用，目前研究还不是很广泛，因此其是否有更多不为人知的致病机制，仍然值得我们研究与讨论。参考文献1HolmgaardDB,MygindLH,TitlestadIL.PlasmaYKL-40andallcausemortalityinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseJj.BMCPulmMed.2013;13:77.2 Tang,Y.,etal.,UnintentionalPoisoninginChina,1990to2015:TheGlobalBurdenOfDiseaseStudy2015.AmJPublicHealth,2017.107(8):1311-1315.3 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