阿霉素镇痛作用的实验和临床研究进展.docx

阿霉素镇痛作用的实验和临床研究进展周佳妮I张娟弘温春蕾I陈佥P(L浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州310053；2.浙江省中医院大学附属第一医院麻醉科，浙江杭州310053)摘要阿霉素作为常用抗肿瘤药物，同时具有神经毒性的特点，在临床上常用于治疗带状疱疹后神经痛、三叉神经痛等神经病理性疼痛，并取得了良好效果。本文详细介绍了阿霉素对神经细胞产生毒性的作用特点以及其在治疗疼痛方面的临床应用进展。关键词阿霉素；作用特点；神经痛；癌痛；颈源性头痛AbstractDoxorubicin,asacommonanti-tumordrug,hasthecharacteristicsofneurotoxicity.Itiscommonlyusedinthetreatmentofpostherpeticneuralgia,trigeminalneuralgiaandotherneuropathicpain,andhasachievedgoodresults.Inthispaper,thetoxiccharacteristicsofadriamycinonnervecellsanditsclinicalapplicationinthetreatmentofpainwereintroducedindetail.Keywords:Adriamycin；actioncharacters；neuralgia；cancerpain；Cervicogenicheadache1.阿霉素简介阿霉素(Adriamycin)又名多柔比星(DoXorUbiCin)是一种葱环类抗肿瘤抗生素，通过插入DNA的碱基对之间而作用于细胞核，从而抑制了DNA定向信使RMA的合成，其常作为化疗药物用于诱导多种恶性肿瘤的缓解。早在1977年，Cho等发现静脉注射阿霉素后实验动物的感觉神经元出现病变，几十年来随着国内外学者深入研究阿霉素的神经镇痛机制和作用特点，阿霉素的临床应用范围由传统的全身性输注治疗癌症，向局部注射治疗带状疱疹性神经痛闺、三叉神经痛等典型神经病理性疼痛进一步拓展，近年来也在舌咽神经痛、顽固性癌痛等难治性疼痛中有所进展。本综述对阿霉素神经镇痛的特点及临床镇痛应用及进展进行阐述。一、阿霉素的作用特点及研究进展1.阿霉素的神经毒性作用早已有学者归纳，故仅简述以便理解。(一)逆行性轴浆转移作用阿霉素对外周神经发挥作用并不通过血液循环，而是采用逆行性轴浆转运的形式。阿霉素静脉注射可以到达并蓄积于大鼠背根神经节(dorsalrootganglionDRG)组织，明显减轻大鼠的疼痛反应叫(二)对神经元的高度选择性及自限性阿霉素的逆行性轴浆转运具有高度神经元选择性和自限性，只有在神经元死亡后才能进一步只发生在与其接触的神经元轴突内，而不影响附近未接触的神经元及轴突，传输距离通常不超过一个胞体，不会引起中枢系统损害。（三）延迟效应阿霉素对神经元产生破坏时有一定延迟作用，大约在1周左右起效。A.KONDO等在大鼠坐骨神经注入阿霉素后发现，DRG小神经元在第7天才开始消失，表明阿霉素起效需要一定过程。(四)阿霉素神经毒性的剂量-效应关系在上述作用特点的基础上，如何选择最合适的阿霉素剂量成为临床工作者更为关心的问题。0.33%浓度的阿霉素经椎旁、坐骨神经、三叉神经节注射后神经元未见明显异常，当浓度为0.5%、0.75%或1.0%时则可见神经节细胞明显水肿，以线粒体和内质网为主要病理学改变，随着时间推移，还有可能出现神经节细胞核固缩、崩解,细胞器消失,部分细胞轻度水肿等表现。低剂量阿霉素能导致背根神经节凋亡,凋亡率随着剂量增加而升高,到达一定浓度后凋亡率下降,并且坏死与凋亡通信作者张娟共存,其作用机制与氧自由基的产生有关的，o.5%及以上浓度还会导致不同程度的运动障碍U。总体来说，阿霉素浓度越高越显示其破坏性，但同时产生感觉障碍和运动障碍的可能性也越高。2.近年来关于阿霉素的基础或临床研究反复证实上述观点的同时，也提出阿霉素可提高机械痛域或热痛阈值，诱导背根神经节的氧化应激反应，降低蛋白激酶型和型的蛋白表达刈，降低血清中炎症因子白介素-6(IL-6)、血清白介素-IB(IL-l)以及肿瘤坏死因子-(TNF-Q)水平1闾，也进一步明确了阿霉素通过CadPaSe-3凋亡蛋白渠道对DRG产生凋亡作用:。三、阿霉素相比于其他传统镇痛药物的优势1 .无水乙醇多项研究表明，在并发症和远期疗效方面，阿霉素的表现优于无水乙醇皿闾。无水乙醇虽长期用于治疗三叉神经痛，但其疼痛缓解时间很少超过一年，若反复使用疗效持续时间短，并发症多网,有学者认为可能是无水乙醇诱发神经炎症前所致，造成神经纤维化，最终引起残留神经性异感或痛觉过敏。2 .辣椒素辣椒素贴片用于治疗三叉神经痛疗效可维持数月)，但其首次施用于外周神经末梢会产生烧灼刺痛感，甚至神经源性炎症反应，常迫使患者放弃治疗。3 .阿片类药物并不是所有患者都可以耐受阿片类药物相关不良反应，如便秘、恶心、呕吐、嗜睡、镇静。虽然阿霉素在静脉注射治疗癌症时也会引起恶心、呕吐、心脏毒性等全身性不良反应，但如果选择局部小剂量低浓度注射的方式，几乎可以避免其副作用。并且多项临床研究表明，阿霉素的使用可以减少阿片类药物使用剂量或者完全不需要阿片类药物。4 .抗癫痫药及钙离子通道阻滞剂阿霉素在神经病理性疾病中也发挥了优势，可以减少奥卡西平类抗癫痫药物、普瑞巴林类钙离子通道阻滞药的剂量，这些药物可能会引起患者嗜睡、头痛、头晕、匏视等反应，也更容易老年人的引起肝肾损害。四、阿霉素的镇痛应用及进展目前阿霉素应用于癌痛或神经病理性疼痛时常采用局部小剂量给药的形式，包括病人自控镇痛泵硬膜外途径(PCEA)及周围神经局部注射，给药方式的改变指向了更加精确的靶向治疗选择，极大了减少药物全身性副反应。阿霉素用于治疗带状疱疹性神经痛和三叉神经痛的报道较早，研究角度广；近几年在不同学科研究者创新与努力下，阿霉素的治疗领域进一步扩展至舌咽神经痛，椎体、肋骨转移性癌痛，胸膜间皮瘤，颈源性头痛、骨性膝关节炎等疾病。临床上阿霉素使用浓度在0.33-1.0%之间，剂量多为每个靶点0.3TinLX线/CT引导下穿刺以及注射阿霉素前予造影剂可有效避免误入血管、脊髓和其他组织内。1 .带状疱疹后遗神经痛(POSthCrPCtiCneuralgia,PHN)PHN是急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过一个月的后遗症，是水痘带状疱疹病毒破坏脊神经DRG所致，阿霉素可通过逆行轴浆转移作用于DRG。单纯的阿霉素椎间孔注射对于PHN患者疼痛缓解是有限的：一项多因素IogiStiC回归分析显示，伴恶性肿瘤等致免疫力低下的疾病、病程23个月的PHN患者或年龄65岁，阿霉素椎间孔周围注射疗效可能较差。近年来，为进一步提升疗效，临床上常采用阿霉素椎间孔注射与DRG脉冲射频/射频热凝的联合治疗方式，多项研究证明联合治疗相比单纯阿霉素椎间孔注射在减轻PHN患者疼痛，提高睡眠质量方面更有效，并且可以有效降低PHN相关炎性因子IL-I、TNF-的含量-。2 .三叉神经痛(trigeminalneuralgia)三叉神经痛以三叉神经分布区短暂、阵发性、剧烈电击样疼痛为特征，受累人群主要为中老年人，部分患者发展为顽固性三叉神经痛。除使用传统营养神经、镇痛药物、神经阻滞以外，目前在影像学辅助下的三叉神经射频联合阿霉素治疗方式疗效显著:见29并且联合治疗效果优于单纯射频治疗儆3,1,在术后1-6个月时间内仍取得较好的疗效，说明阿霉素治疗的远期疗效值得肯定,阿霉素局部注射用于治疗三叉神经痛创伤小、疗效肯定、便于在基层医院开展，但仍有面部感觉麻木等并发症和疼痛复发，如何减少并发症的发生，降低复发率是亟待解决的问题。3 .舌咽神经痛(glossopharyngealneuralgia)舌咽神经痛是临床上较为罕见的难治性神经痛,其年发病率约为0.7/10万，吞咽和讲话时可引发剧烈疼痛,可向舌根、耳后、下颌角等处放射,严重影响了患者的生活质量。以往，舌咽神经痛患者多在接受药物保守治疗或神经阻滞无明显效果后选择微血管减压等外科手术，但外科手术创伤大且容易复发。黄磐川八成信之固等利用阿霉素经茎突毁损舌咽神经，结果显示患者术后疼痛减轻明显，无支配区域麻木、肿胀等不良反应，适用于基层医院。因为阿霉素具有一定流动性，舌咽神经阿霉索毁损不要求非常精确的定位，但也需注意穿刺针误入伴行的颈内动、静脉的风险，通常可以通过影像技术引导、负压回抽或提前注射造影剂来避免。4 .顽固性癌痛/转移癌(CanCCrpain)晚期癌症患者的疼痛发生率可达60%80%,其中1/3的患者为重度疼痛。3%-6%的难治性顽固性癌痛患者在现有药物条件下不能有效缓解疼痛，并且药物也带来了便秘、呕吐、成瘾等副作用。导致患者自杀或违法使用麻醉性镇痛剂现象时有报道，并成为当今严重的社会问题，严重影响社会和谐。2017年难治性痛痛专家共识规定难治性癌痛介入时机：标准药物治疗1至2周后无法有效缓解，和/或治疗导致不可忍受的副作用。第四步介入镇痛技术包括神经阻滞、患者自控镇痛和植入式药物输送系统。(1)静脉给药阿霉素静脉注射用于可用于治疗各类癌痛及转移痛，如难治性激素性前列腺癌(H即C)及HRPC骨转移，乳腺癌上颌骨转移疼痛及肿胀。阿霉素单一用药或联合化疗都可以使患者疼痛程度下降，但也带来了心脏毒性、粘膜炎、囊泡反应、恶心、呕吐、食欲下降和胃酸过多等副作用，脂质体阿霉素也同样会引起手足综合征的和急性输注反应。仅为镇痛选择静脉途径给予阿霉素或许不是最佳选择。(2)椎间孔/背根神经节/臂丛注射癌症相关的躯体性神经痛虽然通常难以用药物解决，但疼痛区域通常较局限，寻求更为精准的镇痛方式，尽可能降低药物副作用成为疼痛或麻醉医生新的挑战。随着影像技术的发展，近年来分别有研究对晚期肝胆癌、肾癌、肺癌肋骨转移、胸膜间皮瘤、乳腺癌、膀胱癌等所致癌痛进行相应神经支配节段的阿霉素椎旁/背根神经节注射一财，其治疗剂量远小于化疗所用，但均取得了显著疗效，帮助痛痛患者提高生存质量。一名宫颈癌臂丛转移患者接受了CT引导下臂丛神经阿霉素化学毁损治疗，术后第二天疼痛明显缓解，右上肢和颈部活动度增加，且没有运动功能障碍)。另外，研究表明阿霉素联合射频治疗效果优于单纯阿霉素阻滞或射频治疗。虽然上述研究普遍存在样本量小，观察时间短等问题，但也提示我们阿霉素局部外周神经注射对于多种顽固性痛痛的治疗具有一定效果，且几乎没有全身性副作用，适用于老年或状况较差的患者，同时相对于鞘内泵其费用更低更容易被患者及其家庭接受，值得临床进一步研究、推广5 .颈源性头痛颈源性头痛患病率在1.0%-4.1%,是由颈椎及其组成部分如骨骼、椎间盘和/或软组织紊乱引起的头痛，目前认为其与颈2神经及枕大神经局部无菌性炎症及神经卡压有关。目前针对颈2背根神经及枕大神经，脉冲射频治疗广泛应用，但其缺点在于作用时间短复发率高，仅有约50%的患者在治疗后3个月疼痛有明显缓解网°脉冲射频联合阿霉素治疗颈源性头痛可以减少发作次数，缩短头痛持续时间，减少口服药物剂量，降低复发率，弥补脉冲射频维持时间短的缺点。但是目前缺乏单纯阿霉素阻滞C2背根神经节的研究，高位颈椎椎旁注射阿霉素的安全性也有待考证。6 .骨性膝关节疼痛骨性膝关节关节炎多发于老年人群，临床主要表现为关节活动隙碍、关节疼痛及肿胀，严重者甚至会出现关节变形。IL-8、TNF-是常见的炎症因子，积极参与骨性膝关节炎疼痛的发生及发展。有研究表明局部注射阿霉素5周后，膝关节疼痛、肿胀、活动障碍明显改善，IL-8、TNF-炎症因子表达水平降低。四、总结与展望综上，利用阿霉素快速逆行性轴浆运输、神经元高度选择性和自限性以及剂量-效应关系的特点，能很好的起到化学性切除感觉神经的作用，达到微创下治疗难治性疼痛的目的。虽然阿霉素作为化疗药物已经广泛应用于临床，但其止痛作用仍有较大研究空间。不同浓度、剂量、给药途径的阿霉索，其镇痛疗效、副作用、复发率有所差别，合理应用可减轻患者疼痛，改善患者满意度，值得临床进一步研究和推广。参考文献1 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