肠道菌群与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究进展.docx

肠道菌群与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究进展王首糠综述，何海武审校(海南医学院第二附属医院呼吸内科，海南海口570100)摘要：人体的微生物菌群在维持机体内环境稳态和机体的免疫系统中均起着重要作用。近几年，由于微生物代谢组学分析的发展，肠道微生物菌群和呼吸系统疾病之间的关系受到越来越多的关注和重视。而慢性阻塞性肺疾病(ChronieobStrUCtiVePUImonarydiSease,COPD)在呼吸系统疾病中占有重要部分，其发病机制复杂，具有高患病率、高致残率，并且仍具有不断上升的趋势，对全世界形成重大的疾病负担。“肠-肺轴”的提出更为慢阻肺发病机制的研究和治疗手段提供了新的思路和方向，而本文将重点介绍肠道菌群与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展。关键词肠道菌群；肠道微生物；慢性阻塞性肺疾病；肠-肺轴中图分类号R562.2【文献标识码IAResearchprogressontherrelationbetweenintestinalmicrobiotaandchronicobstructivepulmonaryShoukang1HEtnentofRespiratoryMedicine,TheSecondAffiliatedHospitalofHainanMedicalu,Hainan570100,China.AbstractHumanmicrobiotaplaysanimportantroleinmaintaininghomeostasisandimmunesystem.Inrecentyears,duetothedevelopmentofmicrobialmetabolomicsanalysis,therelationshipbetweengutmicrobiotaandrespiratorydiseaseshasattractedmoreandmoreattention.Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isanimportantpartofrespiratorydiseases.Itspathogenesisiscomplex,withahighprevalenceanddisabilityrate,anditisstillontherise,whichformsasignificantdiseaseburdentortheworld.The"gut-lungaxis"providesnewideasanddirectionsforthestudyofthepathogenesisandtreatmentofCOPD.ThereviewwillfocusontheresearchprogressofthecorrelationbetweengutmicrobiotaandCOPD.KeywordsGutITiircobiotaJntestinalmicrooganism;ChroniCobstructivepulmonary;disease;Gut-lungaxis慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、可以预防和治疗的慢性气道疾病，其主要表现为持续存在的气流受限以及相应的呼吸系统症状。COPD有多种致病机制，各种机制复杂，并不完全清楚，包括吸烟吸入有害气体或吸入空气中有害的微小颗粒物，导致氧化应激和气道炎症反应，同时蛋白酶/抗蛋白酶失衡也参与慢阻肺的形成机制。因慢阻肺具有高患病率、高致残率，并且仍具有不断上升的趋势，对全世界形成重大的疾病负担，是一个重大的社会公共卫生问题。目前，对慢阻肺发病机制的复杂性，在精准医学层面上对其有深刻的认识，随着相关检验技术比如二代测序(next-generationsequencing,NGS)的不断完善，使肠道微生物群在慢阻肺发病过程中的调控作用成为新的研究热点问题。本文将重点对肠道菌群跟COPD之间的相关联系以及最新的研究成果进行综述。1肠道菌群到目前为止，在与宿主相关的微生物生态系统中胃肠道的研究最多，主要原因为胃肠道中的微生物种类及数量多，且其中的微生物均可通过粪便来分析，其获得较为容易。肠道中既含有肠道微生物又有由生物产生物和宿主产生的代谢产物，肠道微生物的总量可达IOH个，微生物的总质量超过LOkgI2叫已明确的在肠道内定植的微生物有数千种，基因组数超过人体基因组数的100倍，被称为人体的“第二个基因库不一项研究发现，肠道微生物群落的构成中97.6%为细菌，2.2%为古细菌，病毒以及真核生物分别为0.2%和0.01%,而且肠道菌群主要由拟杆菌门、放线菌门和厚壁菌门构成。把这些肠道菌群大致分成3类:一、共生菌;二、条件致病菌；三、致病菌。肠道微生物在生命初期就开始定植、发育，其组成受多方面影响，包括饮食、地域、年龄、宿主的基因型、分娩的方式、抗生素的使用以及肠道环境的变化等，并逐渐形成相对平稳的生态系统亿叫肠道菌群不仅在食物的消化、吸收、组织的生长发育、增强宿主免疫力、抵御病原体等方面具有很大作用，而且跟心血管系统疾病、内分泌相关性疾病、消化相关性疾病以及神经系统相关疾病等多种疾病有关。肠道菌群不是稳定不变的，而是存在动态演变的过程。当宿主被微生物感染或者触发免疫应答时，消化道中正常菌群的种类、数量以及比例容易发生改变，正常的生理功能随之发生变化，即肠道菌群失调，菌群之间的动态平衡被打破最终导致疾病发生。肠道菌群通过免疫应答反应影响宿主造成疾病的发生,而且随着肠道菌群的改变其疾病状态随之发生变化。2呼吸道菌群呼吸系统时时刻刻都在与外界进行着气体交换，所以也是一个早期有微生物定植的器官。对呼吸系统菌群的相关研究当前仍为初始阶段,而呼吸道内纤毛的定向摆动和宿主自身免疫功能均可起到抵抗病原体的作用，以前研究人员认为健康的肺脏是无菌的，但是得益于医学科学技术的不断发展，科研工作者使用16SrRNA测序技术发现在健康人的肺脏中也一样可以检查出微生物群落。研究发现在肺脏中较常见的细菌群落主要有放线菌属、梭杆菌属、厚壁菌属、变形杆菌属以及拟杆菌属等。存在多种因素影响呼吸道菌群的组成，包括呼吸道的解剖结构、性别、年龄和宿主的自身免疫功能等“叫Charlson等研究从上呼吸道到下呼吸道通过支气管镜从健康人群中分别取样的过程中，发现其微生物的生物量从上呼吸道到下呼吸道明显降低，而且口腔和鼻子的微生物群与肺部的微生物群类似。这说明下呼吸道的菌群来自上呼吸道，且最有可能是通过微量吸入。正常人在睡觉过程中，很容易微量吸入来自上呼吸道的分泌物，而有些微生物则沿呼吸道膜表面直接迁移至下呼吸道。健康的人肺微生物组是短暂存在的，这些微生物可以被正常的肺防御机制消除。而肺部微生物的清除主要通过支气管上皮黏膜纤毛的运动、咳嗽以及宿主的自身免疫功能。在机体健康状态下，区域的生长条件一般不能满足细菌的大量生长繁殖，导致细菌的数量相对较少。炎性反应使气道的血管通透性增加，能够为细菌的繁殖提供大量营养物质，比如氨基酸、维生素、碳源和铁等。而炎症反应损伤上皮细胞，从而造成基底膜的基质暴露，促进细菌黏附。肺微生物组在维持肺内稳态中发挥着重要用，慢阻肺病人的呼吸道内常常定植流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌，在重度慢阻肺病人呼吸道中，一般定植有肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌。肺部菌群也并不是稳定不变的，而是随着呼吸系统在健康和疾病之间相互转换,其肺部菌群也发生动态变化,这种动态变化与呼吸系统慢性疾病的发生发展密切相关。与肠道菌群相似，肺部菌群失调也促进COPD持续进展I。3肠一肺轴肠一肺轴通常指消化道和呼吸系统通过共生微生物对机体的免疫系统造成远距离的相互作用，也就是肠道菌群、呼吸道菌群和消化系统疾病、呼吸系统疾病之间的相互影响【。肠道和呼吸道都是黏膜免疫系统，虽然它们的功能和所处环境有差异，但均起源于相同的胚胎，其结构上也相似。肠道和肺部之间互相影响，也许是免疫细胞、代谢产物以及微生物的动态介导的结果1141O肠道和肺部通过微生物、免疫功能相互影响、双向调节。有相关研究发现，肠道菌群可以通过短链脂肪酸（Short-ChainfaHyaCids,SCFA）细菌脂多糖以及免疫细胞等来调节肺部的免疫反应，从而影响肺部微生物群的定植9）。宿主和肠道菌群之间存在密切的联系，宿主可以为肠道菌群的生长提供适宜的环境，而肠道菌群可通过调节宿主免疫力、保护肠道粘膜屏障、调节肠道神经信号传导、影响药物代谢以及营养物质的消化和吸收等维持宿主的健康状态。综合有关研究表明U&“肠-肺釉''假说作用机制可能为：一、各种原因造成肠道菌群失衡后会导致肠道内某些促进炎症反应的菌群成为优势菌株，同时也造成对机体有益的代谢产物减少（如SCFA）及促炎症物质增多；二、菌群移位和肠道粘膜屏障受损促使肠道粘膜上皮产生活性氧增多，消化道道通透性增加；三、促进炎症反应的肠道菌群及其代谢产物进入肠道粘膜固有层后，将使得免疫细胞与其相互作用增强，刺激肠道免疫反应使炎症因子表达上调。四、一方面通过循环系统使炎症因子到达肺脏导致炎症细胞聚集进一步启动肺部炎症级联反应；另一方面，通过肠系膜淋巴把炎症因子运输到肺循环导致肺损伤参与肠-肺炎症反应。肠道和肺脏之间的有关联系在人类跟小鼠的一些研究中都能得到验证,例如使用脂多糖来刺激小鼠的肺脏会使得小鼠肠道细菌数量明显增多“兀也有研究指出，肺炎会损伤消化道，使肠道上皮细胞生长繁殖速度减慢。然而肺和肠道之间的调节机制复杂，目前尚未完全清楚,考虑可能与宿主菌群和全身免疫状态的变化有联系。4肠道菌群与慢性阻塞性肺疾病的关系慢阻肺是一种小气道持续受限的慢性炎症性疾病，通常累及多个系统。有相关研究预测，由于吸烟人数的增加和人口老龄化，至21世纪60年代，每年死于CoPD,以及和CoPD相关联的病人数可能超过540万人l20UCOPD患者常患有肠易激综合征(irritablebowelsyndrome»IBS)或炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)等慢性消化系统疾病。即使很多患者没有呼吸系统相关疾病史，约1/3的IBD患者也会出现肺损伤表现，一般为炎症或肺功能受损)。在临床上很多研究均表明肠道菌群对宿主肺部健康的保持有着重要作用，肠道菌群对宿主肺部免疫反应的调节，即“肠-肺轴”,可能是慢阻肺的发病机制之一，并可能促进慢阻肺急性发作的频率U22Li等因研究发现COPD患者虽然通过吸入支气管舒张剂能提高患者的生活质量和减慢早期CoPD患者肺功能下降的速度,然而对CoPD病程的持续进展却无明显的逆转作用。说明了CoPD的持续进展,仅用单纯的肺部炎症机制来解释是行不通的，有少量研究报道肠道菌的群失衡与慢阻肺发病之间有着密切的联系324-26)。Bowerman等1研究发现，CoPD患者的肠道菌群与健康对照组的肠道菌群对比发现有多种菌群存在明显不同，更深入的研究发现前庭链球菌、链霉菌和链球菌等多种菌群与COPD病人的肺功能下降有联系。通过对慢阻肺急性加重期和稳定期病人研究发现肠道微生物群结构组成与宿主炎性因子及肺功能存在相关性，厌氧菌、双歧杆菌以及霍氏真杆菌等可减轻COPD患者炎症，而肠球菌、普雷沃菌-9、拉氏梭状芽胞杆菌等则与COPD患者急性加重和临床指标的恶化有关冽。Lai等冈通过小鼠在香烟烟雾暴露和粪菌移植实验，证实了消化道内菌群的改变可加速小鼠肺气肿的进展，而暴露于环境颗粒物会降低大鼠肠道中的SCFA水平并诱导肠道微菌群的转移和易位，这些改变和大鼠肺气肿的严重程度有关，验证了肺气肿的形成早于肠道SCFA的减少和菌群失调。与健康对照组相比，COPD患者出现肠道菌群的丰度和多样性均下降，以普雷沃氏菌属占主导作用的的肠型改变，拟杆菌门相对丰度和肠道SCFA的减少。通过粪菌移植和烟雾暴露的小鼠实验验证了COPD患者肠道菌群失衡是加速疾病进展的因素1”2叫空气粗、细颗粒物和吸烟是COPD的重要病因，空气污染中的有害气体和有害颗粒和香烟烟雾可造成肠道菌群丰富度下降，菌群结构发生改变，其表现为梭状芽抱杆菌的数量增加、毛螺菌科细菌的数量减少，而随着环境暴露的改变拟杆菌门与厚壁菌门比例也发生改变【2叫而环境中的粗、颗粒物可通过呼吸作用沉积在上呼吸道，通过纤毛的运动和黏液的作用从呼吸道运送至消化道导致肠黏膜炎症的发生，引发紧密连接蛋白和肠道黏蛋白MUC2表达减少、炎性标志物表达明显增多等一系列变化，其也是炎症性肠病发病的机制之一303,在肺部菌群中CoPD患者与健康人群相比，其菌群多样性有所增加，菌群结构也有差异，包括放线菌门和变形菌门丰度增加，拟杆菌门和厚壁菌门的丰度减少，并且厚壁菌门与拟杆菌门的比例下降。这些菌群的改变也许也会导致肺部免疫发生变化，导致肺泡组织和细支气管受损，肺泡表面活性物质的合成减少，从而促进肺气肿的发生（3，短链脂肪酸是肠道微生物分解、消化食物所产生的代谢物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。主要通过两条途径参与调节宿主的免疫反应,包括直接抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因表达和G蛋白耦连受体传递信号，既使得肠黏膜发生局部免疫，又介导肠外T淋巴细胞的分化，维持辅助性T淋巴细胞（helperTcell,Th）lTh2,ThI7/Treg平衡，从而在人体免疫调节中发挥重要作用.水果、蔬菜和粗粮中含有丰富的膳食纤维，而高膳食纤维饮食可降低慢阻肺的发病率，其原因可能是膳食纤维可使肠道内SCFA的含量增加，从而对慢阻肺产生正向作用，降低其发病率3）。有相关实验通过在小鼠的饮食增加乳清肽使得肠道内的SCFA含量增加，也实验小鼠的肺气肿和肺部炎症起到抑制作用刈。在体外实验中发现，吸入周围环境颗粒物和香烟的烟雾会造成小鼠的脂肪酸浓度下降国】，同时吸烟产生的卷烟焦油也会使短链脂肪酸的产生减少Ml。SCFA容易受到消化道内菌群数量和菌群组成结构的影响，当肠道菌群失调时宿主的免疫平衡也会受到影响。也有相关研究指出，氧化三甲胺在血液循环中的浓度跟CoPD患者的长期全因病死率呈正相关3）,且氧化三甲胺通常在肝脏中合成，也是一种肠道菌群的相关代谢产物。综上研究把肠道菌群与慢阻肺的发生发展建立起密切联系,而其具体作用机制仍需要进行更加深入的研究。5总结与展望越来越多的研究证实到COPD患者存在肠道相关性疾病，肠道菌群通过“肠-肺轴”与呼吸系统之间有着重要的联系，其相互作用，相互影响。虽然当前对肠道菌群失调是CoPD发病或进展的原因还是结果尚未明确，但是有研究已证实肠道菌群失调以及其代谢产物（比如SCFA）的改变与宿主的全身免疫反应和COPD的发生发展有着密切的联系。然而肠道菌群的构成复杂，而目前对肠道菌群与宿主的相互影响仍处于研究的初始阶段，其相互作用机制复杂，任何肠道菌群的局部变化都会对宿主的健康造成影响。而对于“肠-肺轴”的研究也处于初始阶段，但其将是现在及未来研究热点。未来随着处理样本方法的更新、基因测序技术的不断提高，在本领域内也会取得重大研究进展。把肠道菌群当做新的研究方向,将会为慢阻肺的预防和治疗提供新的途径,为新型药物的研发提供新思路，对科学技术的发展具有重大意义。第一作者：王首糠，男，1995年8月出生，研究方向：慢阻肺&通讯作者，何海武，男，I960年1月出生，研究方向：呼吸危重症，医院感染，电子信箱：参考文献1 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