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阻塞性呼吸睡眠暂停综合征与眼底病相关性的研究进展罗雪妮1谢学军2杨艺I程小芳I徐铭超1(作者信息：1：成都中医药大学眼科学院，四川成都，610072；2：成都中医药大学附属医院，四川成都,610072)作者单位：罗雪妮，女，医学学士，在读硕士研究生，通信地址：7号邮编：610072电话：邮箱：通讯作者：谢学军，女，医学博士，主任医师，硕博士生导师，邮箱：【摘要】随着生活方式的不断进步，由于肥胖、吸烟饮酒等导致的阻塞性呼吸睡眠暂停综合征的发病率日益上升，由此引起的一系列内科疾病逐渐引起大家的重视，尤其是该病对心血管系统的影响；近年来，该病对眼科疾病的影响也开始越来越受到关注，既往多研究证明，该病是多种眼底病的相关危险因素，如视网膜静脉阻塞、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、中浆，但缺乏该病与眼底病相关性的统一结论，现本文就该病与上述三种疾病相关性的研究进展作一综述。【关键词】阻塞性呼吸睡眠暂停综合征；视网膜静脉阻塞；非动脉炎性前部缺血性视神经病变；中心性浆液性脉络膜视网膜病变ResearchProgressontheRelationshipBetweenObstructiveSleepApneaSyndromeandFundusDisease(LuoXueni,XieXuejun2,YangYi1lChengXiaofang1,XuMingchao1(1.ChengduUniversityofTCMrChengdu,Sichuan,610072/2.HospitalofChengduUniversityofTCM,Chengdu,Sichuan,610072)AbstractObstructivesleepapneahypopneasyndromeisacommonclinicalsleepdisorder,whichreferstohypopneaorapneacausedbyupperairwayobstructionduringsleep,andleadstohypoxemiaandhypercapnia.Manystudieshaveshownthatthediseaseisanindependentriskfactorforretinalveinocclusion,non-arteritisanteriorischemicopticneuropathyandcentralserouschorioretinopathy.Thisarticlereviewstheresearchprogressontherelationshipbetweenthediseaseandtheabovethreediseases.KeyWordslObstructiveSleepApneaSyndrome;RetinalVeinOcclusionNon-ArIeriIiCAnteriorIschemicOpticNeuropathy；CentralSerousShorioretinopathy阻塞性呼吸睡眠暂停综合征(obstructivesleepapneasyndrome,OSAS)是一种由于呼吸中枢神经调节障碍以及上呼吸道阻塞引起，导致机体内环境呈现一种长期的慢性间歇性的缺氧和二氧化碳潴留状态，其主要临床表现以睡眠状态下常出现憋醒、打鼾及鼾声节奏紊乱、夜尿频多、晨起头疼不适、白天疲劳眠多和记忆力下降的一类症候群。研究显示，OSAS在中年人群中的发病率大约为9%15%u,而在合并高血压、糖尿病等内科基础疾病时，发生该病的概率更高，达到30%40%，OSHAS患者因为慢性间歇性的出现低通气和呼吸暂停，致使内环境呈现出一种慢性低氧、二氧化碳潴留状态，而引发一系列病理生理改变。关于该病的病因，有家庭聚集性和遗传性，一半以上的患者发现有鼻咽部解剖部位的狭窄，另外一种常见的病因为肥胖，大量研究证实，OSAS是许多内科系统疾病的独立危险因素，以循环系统最为常见，主要疾病有高血压、夜间低血压、动脉粥样硬化、脑卒中等。OSAS与眼底疾病的相关性已成为近年来研究的热点，现本文就该病与眼底疾病相关性作一综述。1. OSAS与缺血性眼病缺血性眼病(ISChemiCOPhthaImOPathy,IOP)是一种常见的眼部疾病，大部分发生于中年以上人群中，但近年来发病年龄呈现出一种日渐减小的趋势，它是指因为眼部血流低灌注引起眼局部缺血，临床特点主要为一过性黑暗、中度或重度视力下降，其包含的主要疾病有视网膜血管缺血及瘀滞性疾病、视神经缺血性疾病：视网膜动、静脉阻塞及其缺血性视神经病变等。已有多项临床研究显示，多种因素均可致使IOP的发病，总的来说可以分为局部因素和整体因素，局部因素如杯/盘比小，视盘拥挤以及视盘玻璃膜疣，整体病因包含代谢性疾病如糖尿病、心血管系统疾病如高血压等，且王敏等人发现一定数量IOP患者在此之前已出现脑部缺血性病变。目前主流观点一是认为OSAS致使机体内环境出现低氧血症及高碳酸血症，而引发一连串生理病理改变，包括氧化应激和相关炎症、血管损伤、自主神经和代谢系统的紊乱，具体来说有下列几种机制：I)体内长期的慢性低氧状态可以促进活性氧和促使氧化应激的形成，而过多的活性氧可以破坏生物分子、改变细胞功能，致使血管内皮的功能出现缺损，引起动脉硬化；2)OSAS患者睡眠过程中反复出现的低氧和二氧化碳潴留状态、频多唤醒反应和呼吸睡眠正常状态失去平衡，导致体内红细胞计数、红细胞体积分布宽度一定程度的升高，红细胞数量变多使血浆黏度和全血黏度升高，血液变得更加粘稠，增加血管阻力，更易产生血栓，发生血管性疾病的概率升高；3)参与炎性反应的细胞因子、白细胞、中性粒细胞高表达，是导致OSAS患者全身炎症反应的基础，也会导致全身血管性疾病的发生；4)OSAS患者血小板形态及功能的变化，是血栓前状态、动脉粥样硬化性疾病的重要指标，提示患者可能处于血液高凝状态%二是由于OSAS引起动脉粥样硬化、糖尿病、血液高凝状态、高血压等多种并发症，而进一步致使IOP的出现。1.1. OSAS与视网膜静脉阻塞视网膜静脉阻塞(retinalveinocclusion,RVO)是临床多见的眼底血管病，能引起各种眼盲并发症，大部分发生在中年以上，随着年龄的增长，RVo的患病率有所升高，据统计，近十年来在中年以上人群中RVO的患病率是0.86%1.63%,眼别常为单侧，双侧发病较少，且发病常有先后顺序，很少同时受累，分支静脉阻塞的患病率为0.77%,而中央静脉阻塞相对较低，患病率为0.13%l,本病主要体征是沿视网膜静脉走行的部位出现视网膜浅层出血，或可出现黄斑水肿，视网膜静脉迂曲怒张，伴行的动脉管径变细，出现白鞘。2009年LerouxGM通过病例报告的形式发表了3个RVO伴OSAS病例，首次提出OSAS可能是导致RVO发病的相关因素之一，并且OSAS可能导致RVO病情加重.AgardEM等在一项前瞻性研究中发现，约有91.5%的RVO患者中存在中度至重度睡眠障碍，经多变量分析得出OSAS是RVO的独立危险因素。KwonHJ13等一项对19例BRVO患者的研究中发现，42.1%的人存在睡眠障碍，且二者的严重程度成正比。HuonLK”切等一项针对5965名睡眠障碍患者和29669名正常对照的研究表明，睡眠障碍患者的RVO的患病率提高了1.94倍。现有研究认为，OSAS可能为RVO的独立危险因素，但尚缺乏更高级循证医学支持。目前关于OSAS引起RVO的机制，主要有以下两个方面：1)OSAS引起低氧、高碳酸血症和交感神经系统激活，低氧环境使视网膜中央动脉扩张，对伴行的视网膜中央静脉产生一定的挤压性，严重影响了视网膜血液正常运行；高碳酸血症引起头部血管扩张，升高了颅脑和脑脊液压力，导致视盘水肿、静脉压升高，同时降低了视网膜循环速率；激活的交感神经刺激动脉血压升高，以上几种因素均影响眼底血管的血流动力学变化，从而导致RVO的发生2)0SAS患者慢性的长期的缺乏足够的氧气环境，导致活性氧和炎性因子产生，提高了血管内皮细胞组织因子的表达释放，由此促使形成外源性凝血途径和血小板聚集，导致患者机体血管内处于高度凝滞状态，引起RVOl。1.2. OSAS与非动脉炎性前部缺血性视神经病变非动脉炎性前部缺血性视神经病变(non-arteriticanteriorischemicopticneuropathy,NAION)主要累及视神经的筛板前区，常常表现为视盘水肿，它是50岁以上人群视盘水肿的最常见原因，其发病机制是由于供应视乳头前端和筛板区的小血管即睫状后短动脉的小分支发生循环障碍，引发视乳头局部供血不足产生视神经营养障碍，为第二位常见视神经疾病，NAION发病年龄多位于5070岁年龄段，且多合并有全身其他内科疾病，主要表现为单眼视力下降，无眼部疼痛症状,没有先兆视物模糊，伴随有视盘局部或全部水肿，边界较为模糊，视盘颜色淡白，盘沿可有线性出血。该病在我国每年的发病率约l16000,在美国每年新患该病人数达到至少6000例MU8】。在2002年，MOjonl等首次对NAION患者中OSAS的患病率进行了一项病例对照研究，结果显示，在17名NAION患者中12名被诊断出患有OSAS,患病率达71%,而对照组只有18%,他们提出OSAS与NAloN之间有很大联系。KPalombir201纳入一项27例NAION病例对照研究发现，在病例组当中OSAS的患病率为89%,与一般人群相比，NAION患者发生睡眠呼吸暂停的风险比是4.9(p<0.01),且呼吸睡眠暂停的发生率比造成NAIoN的其他危险因素(高血压、糖尿病)高1.52倍。LiJ)的一项随访研究对NAlON患者OSAS的患病率进行了大致的量化分析，结果显示，NAION组和对照组的患病率分别为30%、17.8%,并且得出NAlON患者OSAS的患病率是普通人群的2.62倍。ArCiaH进行的一项病例对照研究，共纳入病例组20人均确诊NAlON,对照组20人为有相似危险因素如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化，但无OSAS,结果显示，OSAS组和具有相似危险因素的对照组的患病率分别为85%、65%,经统计学分析发现两组患病率差异无统计学意义(P>0.05),尽管如此，作者仍强调两组的患病率均较高，这可能与两组的危险因素相似有关，研究表明，OSAS本身不是NAlON的危险因素，但对机体血管内皮有影响，是NAION的促发因素。HuonLK"的一项meta分析显示，OSAS患者与非OSAS患者相比，NAION组为OR值为3.126(p=0.000),提示OSAS与NAION之间存在较高的相关性。尤其WU等的Meta分析显示OSAS患者发生NAION的风险是正常人的6倍,在结合了其他相关危险因素后,OSAS组NAION的患病风险仍显著高于对照组,这提示OSAS可能是NAlON的独立危险因素。SunMH台的一项研究纳入了OSAS组8488名患者，对照组33952名患者(无OSA),比例约为1:4,OSAS组和对照组的NAION患病率分别为0.36%和0.2%,差异有统计学意义(p<0.01),经多变量分析后(p=0.019)仍有明显统计学差异,HR显著升高(L66；95%CI:1.08-2.55)o多因素分析显示，30-39年龄组间差异明显(p<0.01,HR:6.30；95%CI:2.28-17.40),提示OSAS与NAlON之间有明显的相关性,且OSAS会加速NAlON的进展。研究显示，OSAS很有可能是NAlON的独立危险因素。NAlON的病因有局部因素和整体因素两种，局部因素如生理性视杯缺如、小视杯、杯/盘比小，视盘拥挤以及视盘玻璃膜疣，视盘拥挤被认为是NAlON的危险结构视盘固，筛板前空间较为固定，经此穿过的近百万根轴突，在视盘局部发生水肿时，毛细血管更易受到挤压出现缺血；整体病因包含有糖尿病、不稳定的高血压、呼吸睡眠暂停等，可能是由于OSAS致使患者夜间血压上下浮动、颅内压升高、体内低氧状态，从而致使视盘缺血缺氧所致。2. OSAS与中浆中浆(CentralserousChorioretinOPathy,CSC)是一种视网膜脉络膜疾病，属于黄斑疾病，是由于局灶性的视网膜色素上皮屏障功能障碍，引起特发性的黄斑区神经上皮层局限性脱离。CSC的主要临床表现为急性期视力轻度或重度下降、视小为大、视物扭曲或伴色觉改变。在中国50岁以上的人群中，CSC的患病率为0.14%，台湾一项流行病学调查显示2001年2006年年平均发病率为0.21%。(男性为027%o,女性为0.15%。；P<0.001),男女之比为L74,发病最高的年龄段是35至39岁(0.30%o),其次是40至44岁年龄段(0.26%。)。1.evequeTK囹在一项回顾性病例对照研究中纳入了29例CSC患者，以问卷的形式进行OSAS患病风险的评估，病例组的平均年龄为47.8岁，对照组的平均年龄结构与病例组相仿，两组中男性占比均相同，调查显示，在CSC组中，有58.6%的人存在较高的OSAS患病风险，而对照组为31.0%,提示CSC患者OSAS的患病风险相较于其他成年人更高。BrodieFLM以问卷调查的方式，评估CSC患者OSAS的患病风险，共纳入CSC患者48例，在一般资料和基础疾病方面，CSC组与对照组之间无统计学显著差异,在CSC组中，最终有22例患者患有OSAS,患病率为45.8%,对照组21例，患病率是43.8%,经统计学分析，CSC组与对照组OSAS的患病率无统计学意义上的显著升高，尽管结果与之前的研究有显著差异，但作者分析这可能与未严格控制体重指数相关，因为体重指数也是OSAS的一个独立危险因素。2018年WUCY)发表的一篇Meta分析纳入6项研究,包含7238例患者，其中CSC组和对照组各为1479>5759例，结果显示CSC组发生OSAS的概率较非CSC组高(0R=l.56；95%CI:1.16-2.10)；李璐希一项病例对照研究共纳入100例研究对象，其中CSC患者50例(CSC组)，健康体检者50名(对照组)。两组纳入对象的平均年纪、体重指数比较,差异无统计学意义(P>0.05),诊断为OSAS者分别为36(72.00%,36/50)、13(2。00%,13/50)例,两组受检者OSAS发病率比较,差异有统计学意义(P=0.028、0.001.<0.001)0研究提示OSAS可能是CSC的独立危险因素。OSAS患者交感神经系统激活，导致血管内皮功能出现一定程度的缺损；此外，研究表明，慢性间歇性呼吸暂停引起激素调节中断，这可能导致皮质类固醇升高，致使血管对去甲肾上腺素和血管紧张素H反应性增加,血压升高引起CSCo在CSC的发病机制中，皮质类固醇增多和交感神经兴奋起到了非常重要的作用闽3. .总结与展望OSAS目前普遍认为是多种内科疾病的独立危险因素，但RV0、CSC等眼底病对该病的临床关注度尚显不足，另既往研究样本量较单一、样本量偏小，整体研究质量不高；OSAS临床诊断金标准为呼吸睡眠监测，该检测费用昂贵，既往有研究以问卷调查的形式进行该病的大致评估，可能导致诊断缺乏可信度；明确OSAS与眼底病的相关性，对疾病的预防和治疗都具有非常重要的临床价值。参考文献111Ferini-StrambiL,FantiniML,CastronovoC.Epidemiologyofobstructivesleepapneasyndrome.MinervaMed.2004Jun;95(3):187-202.PMTD:-21PartinenM.Epidemiologyofobstructivesleepapneasyndrome.CurrOpinPulmMed.1995Nov;1(6):482-7.doi:10.1097/00060-00009.PMID:.侯小丽,吴述光,郭悦鹏.艾塞那肽治疗肥胖2型糖尿病并发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征疗效观察J.新乡医学院学报,2018,35(01):50-53.11OpremcakEM,BruceRA,LOmeOMD,RidenourCD,LetsonAD,RehmarAJ.Radialopticneurotomyforcentralretinalveinocclusion:aretrospectivepilotstudyof11consecutivecases.Retina.2001;21(5):408-15.doi:10.1097/00000-00002.PMID:.王敏,王升,陈小瑾,张娟娟,马文婷.缺血性眼病与缺血性脑卒中发生的相关性研究J.中华眼底病杂志,2012(02):177-178.blLavieL.Oxidativestressinobstructivesleepapneaandintermittenthypoxia-revisited-thebaduglyandgood:implicationstotheheartandbrain.SleepMedRev.2015Apr;20:2775.doi:10.1016j.smrv.2014.07.003.Epub2014Jul24.PMID:.蔡姗姗,周燕.OSAS与氧化应激及其相关并发症的最新研究进展J.临床医学工程，2012,19(10):1860-1862.段广志,李华.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与红细胞相关性研究J.中国老年保健医学,2018,16(03):120-123.侯赞,折宁宁.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与血液学指标相关性J.中国耳鼻咽喉头颈外科,2019,26(11):613-616.101SongP,XuY,ZhaM,ZhangY,RudanI.Globalepidemiologyofretinalveinocclusion:asystematicreviewandmeta-analysisofprevalence,incidence,andriskfactors.JGlobHealth.2019Jun;9(l):010427.doi:10.7189/jogh.09.010427.PMID:;PMCID:PMC.llLerouxlesJardinsG,Glacet-BernardA,LasryS,IloussetB,CoscasG,SoubraneG.Occlusionveineusertinienneetsyndromed,apnedusommeilRetinalveinocclusionandobstructivesleepapneasyndrome.JFrOphtalmol.2009Jun;32(6):420-4.French.doi:10.1016j.jfo.2009.04.012.Epub2009Jun11.PMID:.c,2AgardE,ElChehabH,VieAL,VoirinN,Coste0,DotC.Retinalveinocclusionandobstructivesleepapnea:aseriesof114patients.ActaOphthalmol.2018Dec;96(8):e919-e925.doi:10.1111/aos.13798.Epub2018Sep6.PMID:.KwonHJ,KangEC,LeeJ,HanJ,SongWK.ObstructiveSleepApneainPatientswithBranchRetinalVeinOcclusion:APreliminaryStudy.KoreanJOphthalmol.2016Ap1130(2):121-6.doi:10.3341/kjo.2016.30.2.121.Epub2016Mar25.PMTD:;PMCID:PMC.HuonLK,LiuSY,CamachoM,GuilleminaultC.Theassociationbetweenophthalmologicdiseasesandobstructivesleepapnea:asystematicreviewandmeta-analysis.SleepBreath.2016Dec;20(4):1145-1154.doi:10.1007/sl1325-016-1358-4.Epub2016May26.PMID:.151Glacet-BernardA,LerouxlesJardinsG,LasryS,CoscasG,SoubraneG,SouiedE>HoussetB.Obstructivesleepapneaamongpatientswithretinalveinocclusion.ArchOphthalmol.2010Dec;128(12):1533-8.doi:10.1001/archophthalmol.2010.272.PMID:.ChouKT,HuangCC,TsaiDC,ChenYM,PerngDW,ShiaoGM,LeeYC,LeuHB.Sleepapneaandriskofretinalveinocclusion:anationwidepopulation-basedstudyofTaiwanese.mJOphthalmol.2012Jul;154(1):200-205.el.doi:10.1016/j.ajo.2012.01.011.Epub2012Mar30.PMID:.'1''MillerNR,ArnoldAC.Currentconceptsinthediagnosis,pathogenesisandmanagementofnonarteriticanteriorischaemicopticneuropathy.Eye(Lond).2015Jan;29(1):65-79.doi:10.1038/eye.2014.144.Epub2014Jul4.PMID:;PMCID:PMC.XuL,WangY,JonasJB.IncidenceofnonarteriticanteriorischemicopticneuropathyinadultChinese:theBeijingEyeStudy.EurJOphthalmol.2007May-Jun;17(3):459-60.doi:10.1177/700335.PMID:.1,MojonDS,HedgesTR3rd,EhrenbergB,KaramEZ,GoldblumD,Abou-CheblA,GuggerM,MathisJ.Associationbetweensleepapneasyndromeandnonarteriticanteriorischemicopticneuropathy.ArchOphthalmol.2002May;120(5):601-5.doi:10.1001/archopht.120.5.601.PMlD:.201PalombiK,RenardE,LevyP,ChiquetC,DeschauxCh,RomanetJP,P6pinJL.Non-arteriticanteriorischaemicopticneuropathyisnearlysystematicallyassociatedwithobstructivesleepapnoea.BrJOphthalmol.2006Jul;90(7):879-82.doi:10.1136/bjo.2005.087452.Epub2006Mar23.PMID:;PMCID:PMC.2ljLiJ,McGwinGJr,VaphiadesMS,OwsleyC.Non-arteriticanteriorischaemicopticneuropathyandpresumedsleepapnoeasyndromescreenedbytheSleepApneascaleoftheSleepDisordersQuestionnaire(SA-SDQ).BrJOphthalmol.2007:91(11):1524-1527.doi:10.1136/bjo.2006.113803MArdaH,BirerS,AksuM,IsmailogullariS,KarakucukS,MirzaE,GumusK,OnerA.Obstructivesleepapnoeaprevalenceinnon-arteriticanteriorischaemicopticneuropathy.BrJOphthalmol.2013Feb;97(2):206-9.doi:10.1136bjophthalmol-.Epub2012Nov30.PMID:.HuonLK,LiuSY,CamachoM,GuilleminaultC.Theassociationbetweenophthalmologicdiseasesandobstructivesleepapnea:asystematicreviewandmeta-analysis.SleepBreath.2016Dec;20(4):1145-1154.doi:10.1007/sl1325-016-1358-4.Epub2016May26.PMID:.2"WuY,ZhouLM,LouH,ChengJW,WeiRL.TheAssociationBetweenObstructiveSleepApneaandNonarteriticAnteriorTschemicOpticNeuropathy:ASystematicReviewandMeta-Analysis.CurrEyeRes.2016Jul;41(7):987-92.doi:10.3109/.2015.Epub2015Oct7.PMID:.RSunMH,LeeCY,LiaoYJ,SunCC.Nonarteriticanteriorischaemicopticneuropathyanditsassociationwithobstructivesleepapnoea:ahealthinsurancedatabasestudy.ActaOphthalmol.2019Feb;97(1):e64-e70.doi:10.1111/aos.13832.Epub2018Aug31.PMTD:.BerryS,LinWV,SadakaA,LeeAG.Nonarteriticanteriorischemicopticneuropathy:cause,effect,andmanagement.EyeBrain.2017Sep27;9:23-28.doi:10.2147EB.S125311.PMTD:;PMCTD:PMC.27LiY,YouQS,WeiWB,XuJ,ChenCX,WangYX,XuL,JonasJB.Prevalenceandassociationsofcentralserouschorior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