2023妊娠期高血糖胰岛素应用的种类、特点和技巧.docx

2023妊娠期高血糖胰岛素应用的种类.特点和技巧妊娠期高血糖包括妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellituszGDM妊娠期显性糖尿病(overtdiabetesmellitus,ODM)及孕前糖尿病(pre-gestationaldiabetesmellitus,PGDM随着妇女妊娠年龄增大、饮食习惯改变、肥胖、运动量少等不良生活习惯,近年来妊娠期高血糖发生率悄然攀升，使得母婴相关疾病风险明显增加。妊娠高血糖对母婴影响深远，高血糖可显著增加孕产妇自发流产、子痫前期、剖宫产、羊水过多、产后出血和感染的风险，并增加胎儿畸形、早产、巨大儿、肩难产、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿高胆红素血症甚至死亡等风险。国内外多项指南指出，尽早发现妊娠高血糖并及时给予治疗可以减少妊娠不良结局1-2胰岛素是所有指南推荐的控制孕期高血糖的一线首选药物，需要进行胰岛素治疗的患者，及时采用胰岛素规范治疗，对控制孕期血糖水平、降氐不良母婴结局具有重要的意义。本文就孕期高血糖的特点、胰岛素的应用种类、特点、应用技巧等多个方面进行阐述。一、妊娠期高血糖状态的分类和诊断标准3(一)妊娠期糖尿病指妊娠期发生的不同程度的糖代谢异常，不包括孕前存在的糖尿病,GDM占妊娠合并高血糖状态的80%90%,是孕期最常见的糖代谢异常类型。GDM诊断的方法及标准如下：对尚未被诊断为PGDM的孕妇，在妊娠2428周及28周首次就诊时行75g口服葡萄糖耐量试验(OralglucosetolerancetestzOGTT)z5.1空腹血糖<6.9mmolLz糖负荷后1h血糖10.0mmoll,8.5糖负荷2h血糖<11.0mmolL中任一项异常，即可诊断为GDMo(二)孕前糖尿病是指妊娠前已确诊的1型、2型或特殊类型糖尿病患者。(三)妊娠期显性糖尿病是指妊娠前未进行过血糖检查的孕妇，尤其存在糖尿病高危因素的患者,孕期被发现且达到非孕人群糖尿病的诊断标准，空腹血糖7.0mmolL或OGTT2h11.1mmolL,或伴有典型的高血糖症状同时随机血糖11.1mmolLo无论孕早期、孕中期或孕晚期达到此标准均可诊断为ODM而非GDMo二、妊娠期间应用胰岛素的种类及特点生活方式干预是控制妊娠期高血糖的基础。医学营养治疗需兼顾孕妇血糖控制的同时避免患者发生低血糖，减少酮症的发生风险，保证母婴合理体重增长，并保证胎儿正常生长发育。妊娠合并糖尿病临床实践指南指出，GDM诊断成立后立即生活方式干预，但饮食控制后如反复出现酮症、或血糖达标但出现体重下降、增加热量摄入血糖又超标、或开始饮食和运动疗法1周后血糖检测仍不达标时即可开始胰岛素治疗30我国尚未批准任何口服降糖药物用于妊娠期高血糖的治疗，而胰岛素属于大分子类物质，不通过胎盘，而且能有效的控制血糖，为妊娠期高血糖治疗的首选。目前临床上已有多种胰岛素制剂用于妊娠期高血糖的治疗，包括所有人胰岛素及胰岛素类似物4o(一)人胰岛素制剂目前各种人胰岛素制剂是利用基因重组技术生产出来的，与人体自身分泌的胰岛素具有相同的结构和功能，美国食品药品监督管理局(FederalFoodDrugAdministration,FDA)所涉及人胰岛素的安全等级为B级，被广泛应用于妊娠高血糖的治疗。短效胰岛素0.51h才起效，所以需餐前半小时皮下注射，24h作用达峰值，持续68h,其达峰值的滞后性可能导致部分患者的餐后血糖控制欠佳，还可能导致患者下一餐前发生低血糖。中效胰岛素在注射后12h起效，68h达峰值，持续1218ho中效胰岛素有峰值，也可能出现夜间低血糖。预混人胰岛素存在午餐前和夜间低血糖的风险，故孕期较少推荐。而胰岛素类似物可弥补人胰岛素的不足。(二)胰岛素类似物1 .速效胰岛素类似物(1)门冬胰岛素：门冬胰岛素起效快,皮下注射后15min内起效,3170min达峰值，持续24h,较人胰岛素更符合生理性的胰岛素分泌，更有利于降低餐后高血糖。目前研究尚未发现门冬胰岛素可通过胎盘影响胎儿，是我国目前唯一批准可以应用于妊娠期高血糖的速效胰岛素类似物。一项用于申请孕期使用适应症的前瞻性随机研究,纳入322名1型糖尿病妇女怀孕或计划妊娠者，妊娠期分别使用门冬胰岛素与短效人胰岛素联合中效胰岛素治疗。研究结果显示两个治疗组之间的血糖控制、不良事件、母体次要和主要白天低血糖均没有显着差异。但是，门冬胰岛素在降低患者平均每日推注胰岛素剂量、降低早餐后血糖水平、减少严重低血糖发生率和夜间低血糖发生率等方面优于人胰岛素5o(2赖脯胰岛素赖脯胰岛素虽然被FDA批准为妊娠安全B级药物Aydin等6的RCT研究发现，赖脯胰岛素治疗的妊娠前和妊娠糖尿病妇女的HbAlC均优于人胰岛素。一项关于妊娠期胰岛素类似物安全性的荟萃分析中发现使用赖脯胰岛素的新生儿低血糖、先天性异常、大于胎龄JIXlargeforgestationalageinfant,LGA)发生率、新生儿呼吸窘迫综合征、死产或早产的发生率较常规胰岛素并没有显著增加7o但其可能在体内以抗原抗体复合物形式穿过胎盘，与胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor-1zIGF-1)受体结合力比人胰岛素强，可能会促进胎儿生长发育，增加妊娠不良结局8o因此我国尚未批准其用于妊娠期高血糖的治疗。(3)谷赖胰岛素：谷赖胰岛素为新型的速效胰岛素类似物，目前没有证明谷赖胰岛素用于妊娠糖尿病安全性的临床数据。2 .长效胰岛素类似物基础-餐时胰岛素治疗方案是最符合孕妇生理要求的胰岛素治疗方案。长效胰岛素类似物平稳无峰，作用时间更长，发生低血糖的风险更低，能更好的控制空腹血糖，是比人胰岛素（中效）更具有优势的基础胰岛素。（1）地特胰岛素：地特胰岛素分子结构独特，皮下注射后通过脂肪酸测链作用增加分子间自身聚合能力，且能与白蛋白进行动态可逆结合这一独特的吸收方式，从而实现其稳定持久的降糖效果,其作用时间持续接近24h,在易发生低血糖的2个谷点（1822时、O6时）避开明显药物浓度高峰，从而更好的控制空腹血糖。地特胰岛素是目前我国批准用于治疗妊娠高血糖的唯一长效胰岛素类似物。在空腹血糖不达标时联合地特胰岛素治疗较人胰岛素（中效）更佳。一项前瞻性、开放平行、非劣效研究对312例1型糖尿病妇女分别使用地特胰岛素与中效胰岛素，评估其安全性和有效性（均含餐前胰岛素），发现与中效胰岛素相比，地特胰岛素组血糖达标率更高，分娩时的孕周显著更高，其孕期空腹血糖更佳，低血糖发生率也明显降低，而两组胎儿和围产期结局相似9o（2）甘精胰岛素：一些体外研究发现，甘精胰岛素与IGF-1受体的亲和力大于人胰岛素的6.5倍10,在某些肿瘤细胞系中，促有丝分裂作用是人胰岛素的7.8倍，虽然各国研究均未发现对胎儿的不良结局，但因其仍潜在促有丝分裂作用，长期安全性不确定被规划为妊娠安全等级C级,暂不推荐用于妊娠期高血糖的治疗。(3)德谷胰岛素：德谷胰岛素是最新一代超长效的基础胰岛素类似物，但在孕妇中应用缺乏经验和证据。三、孕期胰岛素应用时机PGDM患者在计划妊娠阶段，若二甲双服单药治疗无法使糖化血红蛋白(HbAIc)降至6.5%以下，则需开始胰岛素治疗。孕前血糖未达标准者，如发现妊娠，需立即开始胰岛素治疗以尽快尽早使血糖达标。ODM患者多数高血糖明显，绝大多数患者一经诊断需要即刻予以胰岛素控制血糖，以帮助患者尽短时间内使血糖达标。约20%30%的GDM患者不能单纯通过生活方式干预获得血糖达标,而需要胰岛素治疗。因此诊断GDM后，经生活方式干预约1周，如果患者空腹血糖5.3mmolLz或餐后2h血糖6.7mmolL,或调整饮食后出现饥饿性酮症，而增加热量摄入后又超过妊娠期血糖控制标准者，则应当及时启用胰岛素治疗，使血糖尽早达标。四、妊娠期高血糖的特点孕期存在胰岛素抵抗，这种抵抗从胎盘形成开始时即出现，胎盘分泌胎盘激素如雌激素、孕激素、人胎盘激素、催乳素导致胰岛素抵抗增加，GDM患者以餐后血糖升高为主PDMG及ODM则表现为空腹及餐后血糖均升高，以餐后血糖升高更为明显。PGDM患者胰岛素需求从妊娠16周左右逐渐上升，随着孕周的发展，胰岛素抵抗在孕2428周快速增强，3236周时达高峰，直至足月妊娠时略有下降，在胎盘分娩后逐渐消失。为代偿不断增加的胰岛素抵抗，随着孕周进展，胰岛素分泌量可增加23倍，而胰岛素敏感性下降了45%80%11-12o当胰岛细胞无法代偿时，即出现血糖升高。孕晚期的血糖升高常常具有以下特点：餐后血糖升高速度及水平明显，血糖高峰大约出现在进餐后6090min,餐后高血糖可维持到下一餐前达到最低水平;而全天血糖的谷点出现在凌晨26时，有15%的妊娠糖尿病患者多在18-22时和06时发生低血糖13oPGDM患者通常在孕3436周后胰岛素剂量需求会小幅降低（约5%10%）,但妊娠后期如胰岛素需求的显着降低（如15%）时，则提醒临床医生需调查潜在的胎盘功能障碍。因为胰岛素抵抗是由胎盘产生的激素所介导的，妊娠晚期胰岛素需求的下降可能是胎盘损害的标志，但目前一些相关研究结论与之相左。Maya等14对304名需要胰岛素的糖尿病孕妇进行了回顾性研究，结论是妊娠晚期胰岛素需求的减少与胎盘功能障碍相关的妊娠不良结局无关。且最近一项来自澳大利亚的队列研究发现，胰岛素需求下降15%与先兆子痫、小于胎龄儿、早产、死产、胎盘早剥等不良妊娠结局相关15o鉴于这种差异，临床中对于妊娠晚期胰岛素需求明显减少（15%）的患者，在排除了任何改善胰岛素敏感性的干预措施参与的情况下，应进行胎盘功能不全的检查，同时加强对孕妇和胎儿的监测。五、妊娠期高血糖胰岛素治疗的应用技巧妊娠期高血糖应用胰岛素需结合孕期高血糖类型、孕周和血糖水平，以选择合适的胰岛素治疗方案。(一)胰岛素治疗方案应遵循个体化原则，治疗方案的多样化。PGDM及大多数ODM更推荐胰岛素强化方案即三短一长方案(三餐前短效或速效胰岛素+睡前中效或地特胰岛素)或胰岛素泵方案，以最大程度的模拟生理性胰岛素分泌模式；血糖波动大的1型糖尿病患者，应用胰岛素泵更好的控制血糖，减少血糖波动。GDM患者高血糖程度相对轻，可根据不同高血糖时段,选择相应胰岛素剂型，如以空腹血糖升高为主，则选择睡前基础胰岛素；如以餐后血糖升高为主，则选择短效或速效胰岛素。因妊娠期胰岛素抵抗导致的餐后血糖升高显著的特点，预混胰岛素应用存在局限性，故不做常规推荐。(二)胰岛素的使用剂量需从小剂量起始0.30.8IU(kgd),逐渐加量,根据高血糖的特点，合理分配餐前及基础胰岛素剂量，分配原则时早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。如仅需基础胰岛素，起始剂量02IU（kgd使用胰岛素过程中，需密切监测血糖，增加随访频率，根据患者血糖水平监测结果及时调整胰岛素剂量，每次调整后观察23d判断疗效,每次以增减24IU或不超过胰岛素每天用量的20%为宜，直到达到血糖控制目标16-170妊娠中晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加；妊娠32周后胎盘功能成熟或逐渐老化，3236周胰岛素需要量达高峰，36周后维持平台期或稍下降。（三）强调血糖达标的同时应避免低血糖所有孕期高血糖者控制目标为空腹血糖5.3mmolL及餐后2h血糖6.7mmolLo孕期血糖3.3mmolL可诊断低血糖,需立刻处理。如患者频繁发生低血糖，则需考虑更换胰岛素剂型如人胰岛素更换为胰岛素类似物，或更改胰岛素治疗方案如预混胰岛素更换为强化胰岛素治疗方案；如果仍频繁发生低血糖，则应放宽血糖目标。对于最易出现低血糖的1型糖尿病，美国糖尿病学会指南建议，孕期HbA1c目标由之前的6.0%放宽至6.0%6.5%,但不应7.0%160关于妊娠中最佳胰岛素治疗的决策需要个体化。孕期应调整胰岛素治疗方案，以达到近乎正常的血糖水平，同时避免低血糖，以优化孕产妇和胎儿的健康。六、分娩期及围手术期胰岛素使用原则(一)分娩时的管理17-201 .自然分娩：如果计划安排分娩，即在分娩前的晚上，通常建议使用胰岛素的糖尿病患者：(1)使用常规剂量的餐前速效胰岛素；(2)使用常规剂量的睡前中效胰岛素；(3)减少降低30%50%睡前长效胰岛素的剂量。在分娩的早晨，通常建议患有糖尿病的女性:(1)减少早餐前速效胰岛素的剂量；(2)减少50%早餐前中/长效注射胰岛素剂量；(3)每12个小时的检测指尖血糖，目标范围为4.07.0mmolLo如接受胰岛素泵治疗的患者应在分娩前继续其通常的基础剂量。2 .剖宫产：如果可能,GDM患者应安排清晨进行选择性剖宫产(最好是第一台手术),以减少空腹时母体低血糖的发生率。手术的前一天晚上，通常建议使用胰岛素治疗的糖尿病患者：(1)使用常规剂量的餐前速效胰岛素；(2)使用常规剂量的睡前中效胰岛素；(3)降低30%50%睡前长效胰岛素的剂量。手术的早晨，通常建议：(1)停用早餐前速效胰岛素；(2)减少50%早餐前中/长效注射胰岛素的剂量，从早上6点开始执行每小时检测指尖血糖。接受胰岛素泵治疗的患者应在手术前的晚上继续正常的基础比率，然后在进行手术前12h将其基础比率降低25%50%o对于接受胰岛素泵治疗的患者，应在剖宫产手术前一天的早晨(或下午)更换输液器，并确保胰岛素泵功能正常。大多数接受胰岛素泵治疗的患者可以在术中继续通过胰岛素泵治疗糖尿病。(二)分娩过程中的管理17-20产妇在分娩过程中的高血糖症会增加新生儿低血糖症的风险，尤其是在患有1型糖尿病患者的新生儿中。分娩时孕妇的血糖水平100mmolL与新生儿低血糖相关，因此建议在分娩时每小时检测指尖血糖，目标范围为4.07.0mmolL.分娩过程中静脉注射胰岛素/葡萄糖可用于达到目标范围内的血糖水平并避免胰岛素缺乏，特别是对于1型糖尿病的孕妇。常采用的胰岛素/葡萄糖输注的方案有2种：(1)胰岛素输注(在50ml生理盐水中注入50IU的常规胰岛素，胰岛素的注入速度通常从1.0IUh开始)；(2)输注5%的葡萄糖，并按24g葡萄糖加入1IU短效胰岛素。同时根据血糖水平调整输注速度,每小时检查1次。如果血糖水平4.0mmolL,则需要葡萄糖(口服或静脉内5%葡萄糖)来治疗低血糖症，并且胰岛素输注需暂时停止，并于15min后复测血糖。如患者反复监测血糖7.0mmolL,应考虑使用静脉输注胰岛素，12IUh起始，每小时监测患者血糖以调整胰岛素剂量。无论哪种分娩方式，均应警惕应激状态诱发糖尿病酮症甚至酮症酸中毒的可能，尤其1型糖尿病患者。七、产后胰岛素的使用17-20(一)1型糖尿病产后血糖管理分娩后，胰岛素需求迅速下降，因为在分娩的2448h内，妊娠后期胰岛素抵抗的胎盘激素作用消失，并且许多患者恢复到未怀孕时的生理状态。胎儿娩出后应立即停止胰岛素的输注，每小时应测量血糖水平，根据监测结果决定是否应用并调整胰岛素用量；一旦恢复正常饮食，应及时监测血糖，一旦血糖水平达到8.010.0mmolL,应以孕前大约1/2的剂量重新开始皮下胰岛素，然后根据血糖水平调整胰岛素剂量。使用胰岛素泵患者分娩后立即将基础率降低到怀孕前的1/2左右，并每小时测量1次血糖水平，直到第1次进食结束为止，定期根据血糖调整胰岛素剂量。产后初期的血糖目标范围为5.010.0mmolLo分娩后2448h内,胰岛素需求量通常比怀孕期间要低得多,大约产后两周恢复至孕前胰岛素的敏感性，因此产后需调整降糖方案,避免低血糖发生。(一)2型糖尿病产后血糖管理对于2型糖尿病产妇，如果分娩中使用了胰岛素需在分娩后立即停止，并加强血糖监测。在产后早期的目标范围为5.010.0mmolL,以评估是否需要额外的降糖治疗。(三)哺乳期血糖管理鼓励患者母乳喂养，母乳喂养能量消耗增加，基础胰岛素剂量需要可能减少。GDM产后即可停止胰岛素治疗，但应避免高糖及高脂饮食。ODM产后绝大多数可停用胰岛素,若血糖不达标，可小剂量应用胰岛素以维持血糖稳定。PGDM不进行母乳喂养的2型糖尿病患者，尤其肥胖者，可过渡至口服降糖药物。对于母乳喂养者仍建议继续胰岛素治疗，但剂量需要减少，全天剂量减少30%50%,应根据患者血糖水平进行个体化调整。1型糖尿病患者需终生应用胰岛素治疗，产后血糖波动的可能性增加，需密切监测及时调整胰岛素剂量。综上所述，妊娠期高血糖对母婴两代人具有深远影响，孕期良好的血糖控制可改善围产期结局。妊娠期高血糖的治疗仍然以胰岛素及其类似物治疗为首选，在妊娠期间选择合适的胰岛素治疗方案并配合生活方式干预，密切监测血糖可以使血糖得到很好的控制，从而为孕妇和胎儿带来临床获益,全面改善妊娠高血糖的不良结局。参考文献1中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)J.中国实用内科杂志,2018.38(4):292-344.2HAPOStudyCooperativeResearchGroup.HyperglycemiaandadversepregnancyoutcomesJ.NEngIJMedf2008,358(19):1991-2002.3杨慧霞妊娠合并糖尿病:临床实践指南M.2版.北京：人民卫生出版社，2013:1-3374BlumAK.Insulinuseinpregnancy:anupdateJ.DiabetesSpectr,2016,29(2):92-97.5HodMzDammRKaajaRzetal.Fetalandperinataloutcomesintype1diabetespregnancy:arandomizedstudycomparinginsulinaspartwithhumaninsulinin322subjectsJAmJObstetGynecol,2008,198(2):186.e1-e7.6AydinY,BerkerD1etal.Isinsulinlisprosafeinpregnantwomen:doesitcauseanyadverseoutcomesoninfantsormothers?J.DiabetesResClinPract,2008,80(3):444-448.7LvS,WangJ1XuY.Safetyofinsulinanalogsduringpregnancy:ameta-analysisJ.ArchGynecolObstet,2015,292(4):749-756.8KurtzhalsRSchafferL,SorensenA,etal.CorrelationofreceptionbindingandmetabolicandmitogenicpotenciesofinsulinanalogsdesignedforclinicaluseJ.Diabetes,2000,49(6):999-1005.9HodM,MathiesenER,JovanoviL,etal.ArandomizedtrialcomparingperinataloutcomesusinginsulindetemirorneutralprotamineHagedornintype1diabetesJ.JMaternFetalNeonatalMed,2014,27(1):7-13.10LambertK,HoltRI.TheuseofinsulinanaloguesinpregnancyJ.DiabetesObesMetabf2013,15(10):888-900.11YamashitaH,ShaoJ1FriedmanJE.PhysiologicandmolecularalterationsincarbohydratemetabolismduringpregnancyandgestationaldiabetesmellitusJ.ClinObstetGynecol,2000,43(1):87-89.12PicardF,WanatabeM,SchoonjansK,etal.Progesteronereceptorknockoutmicehaveanimprovedglucosehomeostasissecondarytobeta-cellproliferationJ.ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(24):15644-15648.13吴静,薛耀明,李晨钟,等.利用动态血糖监测系统观察妊娠糖尿病患者与中晚期的血糖漂移J.中国糖尿病杂志,2010,18(6):449-451.14RamM,FeinmesserL,ShinarS,etal.Theimportanceofdeclininginsulinrequirementsduringpregnancyinpatientswithpre-gestationalgestationaldiabetesmellitusJ.EurJObstetGynecolReprodBiol,2017,215:148-152.15PadmanabhanS,LeeVW,McleanM,etal.TheAssociationofFallingInsulinRequirementsWithMaternalBiomarkersandPlacentalDysfunction:AProspectiveStudyofWomenWithPreexistingDiabetesinPregnancyJ.DiabetesCare,2017,40(10):1323-1330.16AmericanDiabetesAssociation.Managementofdiabetesinpregnancy:standardsofmedicalcareindiabetes-2020J.DiabetesCare,2020,43(suppl1):s183-s19217吴红花,妊娠期高血糖人群的胰岛素应用J.中华全科医师杂志,2019,18(1):14-17.18中华医学会妇产科学分会产科学缄中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)J.中华妇产科杂志,2014,49(8):561-56919ACOGPracticeBulletinNo.190:GestationalDiabetesMellitusJ.ObstetGynecol,2018,131(2):e49-e64.20VictoriaL,RudlandrSarahAL,etal.ADIPS2020guidelineforpre-existingdiabetesandpregnancyJ.AustNZJObstetGynaecol,2020,60(6):E18-E52.