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2023妊娠合并糖尿病酮症酸中毒的识别和处理【摘要】妊娠合并糖尿病酮症酸中毒是产科严重的合并症，如未能及时诊断及处理会造成母儿严重的不良结局。本文就妊娠合并DKA的临床识别及处理进行讨论。【关键词】糖尿病；糖尿病酮症酸中毒；妊娠，高危妊娠合并糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosixDKA)是糖尿病合并妊娠(pre-gestationaldiabetesmellitus,PGDM)和妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)的严重合并症。糖尿病患者胰岛素相对或绝对不足，引起酮体生成增多，水、电解质紊乱和酸碱失衡，出现以高血糖、高血酮、严重脱水和代谢性酸中毒为主要临床表现的综合征。妊娠期特殊生理改变及代谢特点,使DKA在妊娠早期不易识别,DKA的误诊和救治不及时可导致孕产妇昏迷、呼吸循环衰竭甚至危及生命的严重后果。妊娠期DKA发生率为0.5%-3%1-2z近年来随着对妊娠合并糖尿病的规范诊治和管理，孕期DKA发生率明显降低。一、妊娠合并DKA的识别(一)妊娠合并DKA的高危因素1 .妊娠期代谢变化妊娠本身就是DKA独立的高危因素。妊娠期间胎盘分泌胎盘泌乳素等多种胰岛素拮抗激素，同时催乳素、糖皮质激素等胰岛素拮抗激素也显著增加，使胰岛素与特异性受体结合能力下降，体内葡萄糖有效利用率降低、脂肪分解作用增强、酮体产生增多，增加DKA发生概率。胰岛素抵抗会随孕周延长逐渐加强,妊娠期DKA中，约78%91%发生在妊娠中晚期3o妊娠期胎儿的主要能量来源是大量葡萄糖,因此孕妇葡萄糖消耗能力较非妊娠期明显增强，长时间空腹易出现低血糖，导致脂肪分解、酮体产生。为了供给孕妇自身和胎儿所需氧气，妊娠妇女每分钟肺泡通气量增加，呈过度通气表现，存在相对呼吸性碱中毒，使机体酸碱缓冲系统代偿能力下降。当机体处于过酸状态时，酸碱缓冲能力严重下降，易引起DKAo2 .存在DKA发生诱因任何引起和加重胰岛素绝对或相对不足的因素，均可成为妊娠合并DKA的诱因。极少数患者可无任何诱因，而以DKA为糖尿病首发症状。(1)不规范产前检查导致糖尿病漏诊：GDM患者常无自觉症状，且大多数患者空腹血糖正常。如孕期未行口服葡萄糖耐量试验(OralglucosetolerancetestzOGTT)或其他血糖相关检查,仅依据空腹血糖结果判断,容易造成漏诊。漏诊孕妇发生DKA时，易被医务人员忽视，治疗不及时导致病情发展严重。很多妊娠期DKA发生后，其糖尿病才被诊断。(2)治疗不规范：经饮食和运动治疗血糖仍不达标者，首先推荐使用胰岛素控制血糖。如患者随意减少或中止胰岛素治疗，造成胰岛素相对或绝对不足,可诱发DKAo有研究证实,胰岛素治疗不当和治疗中断是DKA最重要的诱发因素4Jo近年来部分采用胰岛素泵治疗的妊娠合并糖尿病患者在治疗过程中由于泵功能失常而发生DKA也应值得注意。(3)胃肠功能紊乱：妊娠剧吐或其他消化道疾病导致患者呕吐、腹泻、食欲不振等，引起糖尿病患者脱水、离子紊乱和酸碱平衡异常，易使糖尿病患者尤其是1型糖尿病患者加重病情,快速诱发DKAo(4)应激状态：分娩时宫缩疼痛、精神紧张，剖宫产麻醉及手术刺激等，使糖尿病孕妇处于应激状态，交感神经兴奋性的加强与儿茶酚胺释放的增多，抑制了胰岛素分泌并促进胰高血糖素分泌，使血糖波动加大，加上饮食失调及脱水，可诱发DKAo感染是另一个常见应激因素，感染性疾病使机体代谢增强，胰岛素需要量增加。而感染和发热又使胰岛素拮抗激素分泌增多,使血糖代谢紊乱诱发DKAo(5)产科药物：地塞米松及盐酸利托君作为晚孕期常用药物，会导致孕妇血糖波动，诱发DKA5o地塞米松通过促进糖原异生、抑制组织葡萄糖利用、降低糖原合酶活性，升高血糖6o盐酸利托君为高选择性2受体激动剂，同时也激动Bl受体，可激活肌肉和肝脏中磷酸化酶，促进肌糖原酵解及肝糖原分解，使血糖升高7o3 .糖尿病类型妊娠合并1型糖尿病较妊娠合并2型糖尿病更易发生DKAo约69%的妊娠期DKA见于1型糖尿病患者，2型糖尿病合并妊娠和GDM相对少见8o1型糖尿病因胰岛B细胞破坏致胰岛素绝对缺乏，更倾向于出现自发性DKAo(二)妊娠合并DKA的临床表现及体征妊娠合并DKA患者病史中常伴有上述诱因在代偿期可能仅仅出现口渴，多饮、多尿、乏力及食欲减退等症状，随着病情进展症状加重，逐步出现纳差、恶心、呕吐、腹痛、便秘等胃肠道功能紊乱表现，约50%的DKA患者出现上腹部不适。典型的体征主要表现为呼吸频率增加、深而快、换气过度，即Kussmaurs呼吸，呼出的气体带腐烂苹果味。消化系统表现为腹部压痛和肌紧张，与胃肠麻痹及扩张有关。脱水导致循环血量不足表现为尿量减少、皮肤、舌及口腔黏膜干燥，眼球下陷，血容量降低致脉博细速，血压下降、心率加快，严重者无尿、四肢厥冷甚至发生休克。重度DKA患者可能出现精神状态异常，如烦躁、淡漠、嗜睡、神经反射迟钝或消失，严重时可出现深昏迷。在妊娠期DKA典型症状出现前仅通过早期临床症状对其进行早期诊断、识别以及明确发病原因存在一定困难。Bryant等9回顾性分析表明97%妊娠合并DKA患者的首发症状为恶心和呕吐，但并非所有患者均出现典型和特异性症状或体征，如非血糖升高型DKA病人往往不表现高血糖所导致的多尿症状而表现为心神不宁，食欲不振，心动过速，呼吸过浅或伴有发热等症状，这类患者往往可能被漏诊、误诊或延误治疗10o因此对于存在DKA高危因素的妊娠患者，需重视病史，忌轻易用妊娠反应解释患者的乏力、恶心、呕吐等症状。在妊娠合并糖尿病患者出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛等消化道症状时需警惕DKA的发生，及早进行血、尿常规及血糖、血酮体、血液生化指标等实验室检查以明确诊断。(三)实验室检查及诊断标准实验室检查应包括血糖、血酮、血常规、尿常规、血清电解质、肝功能、肾功能、血气分析，必要时需行血培养及尿培养；为了解心脏及电解质情况还需行心电图检查。1 .血糖升高血糖升高通常>13.9mmol/Lr而妊娠期处于易生酮状态,往往妊娠期血糖达到11.1mmol/L甚至更低时即可发生酮症酸中毒11,因此血糖水平并不能作为评判DKA严重程度的指标。2 .血和尿酮体阳性血、尿酮体阳性，血B-羟丁酸升高(>0.6mmol/L),血酮体定量一般在5mmol/L以上有诊断意义。3 .酸中毒HCO3-18mmolLx血PHW7.30,阴离子间隙>10mmol/L。4 .其他实验室检查白细胞计数、血红蛋白、红细胞压积升高。血钾、钠、氯、钙、镁及磷等均有不同程度降低。严重脱水及酸中毒情况下，血钾可正常或偏高；严重者并发肾功能不全可出现尿素氮、肌酊增高、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase,AST)、肌酸磷酸激酶(creatinephosphokinase,CPK)和磷酸肌酸激酶心型同工酶(CPK-MB)升高。心电图检查有助于了解心脏情况及电解质紊乱。当妊娠期糖尿病患者血糖11mmol/L,伴尿酮和酮血症，血pH7.3和(或)碳酸氢根15mmol/L可诊断为DKA02018年中华医学会糖尿病分会根据血气PH值、HCo3-、阴离子间隙及患者精神状态将DKA分为轻、中、重度。见表112o表1糖尿病酮症酸中毒的分类12项目轻度中度重度HCO3-(mmol/L)151810-<15<10血PH值7.25-7.307.0-7.24<7.0阴离子间隙(mmol/L)>10>12>12精神状态清醒清醒/淡漠嗜睡/昏迷(一)T殳处理妊娠合并糖尿病并发DKA一旦确诊，应由内科医师和产科医师协作、迅速积极处理。中国2型糖尿病防治指南中的DKA治疗原则是尽快补液恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率12o1.补液治疗补液是治疗酮症酸中毒的首要、关键措施，能纠正失水、恢复血容量和肾灌注、有助于血糖降低和酮体清除。补液速度应先快后慢，第1小时输生理盐水，速度为1520ml(kgh)(一般成人1.01.5L)。随后补液速度根据脱水程度、钠离子水平、尿量等决定，在第1个24小时内补足预估丢失的液体量。补液治疗是否奏效，需根据血压、出入量、临床表现和实验室指标衡量。心肾功能不全者，补液过程中需监测血浆渗透压，并对患者心肾功能和神经系统状况进行定时评估以防止补液过多。当患者血糖11.1mmol/L时,以5%葡萄糖或葡萄糖盐水加胰岛素(葡萄糖：胰岛素=4g：IlU)代替生理盐水继续静滴，直至血清酮体、血糖均得到控制。Goguen等13对DKA患者分别使用低渗、等渗及高渗液体进行补液治疗的随机对照研究结果显示，合理使用等渗溶液更易于恢复血容量，减少脑水肿发生。目前大部分指南和专家共识均推荐0.9%氯化钠溶液。2018年加拿大糖尿病临床实践指南专家委员会提出，由于高血糖导致细胞内液向细胞外液转移，常常导致假性低钠血症，当血糖浓度超过5.6mmol/L时血糖浓度每增加5.6mmol/L实际血钠浓度需增加1.6mmol/U14o因此当患者机体低血容量被纠正后，补液的类型要根据校正的钠离子浓度来调整，若校正血钠低于135mmol/L,则继续使用0.9%的氯化钠溶液,如果血钠浓度高于135mmol/Ll则需要改为低渗0.45%氯化钠溶液以预防DKA恢复期出现高氯血症130值得注意的是在治疗过程中若临床症状改善后又出现呼吸抑制、昏迷或意识障碍等症状加重，应考虑脑水肿可能，磁共振成像检查可协助诊断,一旦确诊应给予20%甘露醇静注。2 .胰岛素治疗大剂量胰岛素可导致迟发性低血糖、严重低血钾、高乳酸血症以及脑水肿，因此各国指南均推荐小剂量胰岛素静脉持续使用方案。重度DKA患者先给予常规胰岛素0.1IUkg在510min内快速静脉推注，随后持续静脉滴注0.1IUkgh胰岛素。从使用胰岛素开始每12h监测血糖、血酮及尿常规，治疗目标需达到血酮下降速度每小时0.5mmol/L血糖平均每小时下降2.83.9mmol/L或每小时下降超过10%,未达标准者，增加胰岛素速率1IUh直到血糖下降理想。当血糖至低于11.1mmol/L,调整胰岛素至0.020.05I(kgh),改用5%葡萄糖溶液直到酸中毒纠正以避免低血糖，维持目标血糖8.311.1mmolLo对于轻或中度DKA患者，皮下注射快速胰岛素同样安全有效，也可以用来替代静脉注射常规胰岛素。首先使用0.20.3Ikg皮下快速胰岛素注射，后予每12h皮下注射0.10.2IUkg,在血糖下降理想的情况下,胰岛素剂量可每1h减少至0.05Ikg或每2h减少0.01IUkg直到DKA缓解。决定停止静脉滴注前1h进行皮下短效胰岛素的注射130对于非血糖升高型DKA患者其处理原则与普通DKA患者唯一不同的是在用生理盐水补液同时,早期使用葡萄糖溶液加胰岛素治疗15O3 .补钾治疗DKA时由于细胞内钾离子转移到细胞外，治疗前患者血钾可正常，甚至轻中度升高。补液及胰岛素治疗后，钾离子转移到细胞内使血钾明显降低，严重低钾可导致呼吸抑制或心脏骤停。血钾低于5.2mmol/L时即应静脉补钾,一般为每升液体中加氯化钾1.53.0g保证血钾在正常水平。补钾时尿量应达到每小时40ml以上。血钾低于3.3mmol/L时应优先补钾，禁止使用胰岛素，速度为0.751.5g/h,浓度为2040mmol/L,当血钾升至3.5mmol/L后再开始胰岛素治疗。血钾达5.2mmol/L和（或）每小时尿量少于30ml时应停止补钾160治疗期间密切观察血钾、心电图及尿量，以防止高血钾或低血钾的发生。DKA纠正后能进食者，可改为口服补钾，36g/d,持续57d04 .纠正酸中毒控制血糖和纠正低血容量后，脂肪分解被抑制，酸中毒大多可以纠正，不推荐常规补碱，否则可能引起碱中毒，降低脑组织和胎儿氧供，致意识障碍加重。若酸中毒严重或合并心功能障碍、休克、败血症时可考虑应用碳酸氢盐。我国2014年关于妊娠合并糖尿病指南中提出，当pH<7.1、二氧化碳结合力<10mmol/L时，使用5%NaHC03100ml+注射用水400ml,以200ml/h速度静滴,每小时测定1次PH值，至pH7.2或二氧化碳结合力>15mmol/L时停止未H.5 .去除诱因及治疗并发症如停用糖皮质激素、Bl-受体激动剂；治疗休克、感染、心律失常、心力衰竭、脑水肿、肾衰竭等。治疗初期需每小时检查一次尿糖、尿酮体、血糖及电解质和血气分析等生化指标,确保治疗措施得当。病情缓解标准：血糖<11.1mmol/Lf血清酮体<0.3mmol/L,血PH值>7.3,血清HCO3-15mmol/L,阴离子间隙12mmol/L。不能完全依靠尿酮值来确定DKA缓解，尿酮在DKA缓解时仍可持续存在。如果治疗过程中未达到目标值，则需要检查静脉通道通畅性，重新核实胰岛素治疗和补液治疗速度，再次排查是否伴随其他病理性原因，重新评估体液状态，调整胰岛素用量和补液量。DKA一般处理流程见图1171图1DKA一般处理流程17（二）产科处理1.终止妊娠时机及方式早孕期病情不严重的DKA,酸中毒纠正后可以继续妊娠，长时间未得到纠正的酸中毒有引起胎儿畸形可能，建议在酸中毒纠正后终止妊娠。中晚孕DKA患者，在积极治疗母体DKA的同时需进行吸氧、左侧卧位等宫内复苏及持续胎心监测。胎心监护多出现变异减少或消失、加速消失或晚期减速等胎儿窘迫表现，随着母体酸中毒好转胎心可恢复正常，另外在DKA未纠正时终止妊娠可加重母体DKA病情，因此不主张以胎儿窘迫立即终止妊娠，应等到母体DKA纠正后再依据胎儿情况决定终止妊娠时机，原则上建议37周后适时终止妊娠18o但当酸中毒不能及时纠正或灭酮纠酸后胎儿窘迫持存在，则需及时终止妊娠。DKA不是剖宫产指征，分娩方式应根据母胎情况决定，剖宫产虽可能对胎儿有益，但可引起孕妇病情进一步加重，增加母体死亡率。2产程霞里阴道分娩过程中患者情绪紧张、进食减少、呕吐等可加重DKA病情，因此严格控制分娩过程中血糖水平对母儿十分重要。临产后仍需采用糖尿病饮食，产程中停用皮下胰岛素，静脉滴注0.9%氯化钠注射液加胰岛素，每小时监测血糖、尿酮体、根据产程中测得血糖值调整静脉输液速度和胰岛素用量，持续胎心监护，积极预防感染,缩短产程,必要时可适当放宽剖宫产指征。3.围术期管理在纠正酸碱失衡、电解质紊乱、大量补液的同时，术前持续静脉滴注胰岛素，使血糖维持在7.810.0mmolL19o术中静脉滴注葡萄糖+胰岛素，需根据血糖变化及时调整葡萄糖与胰岛素的比例。术后持续静脉胰岛素输注，监测每12小时的血糖及酮体变化,血糖控制在7.8-10.0mmol/L范围内较为安全。继续纠正酸中毒及电解质紊乱，恢复正常饮食后，建议行血糖大轮廓试验调整皮下注射胰岛素的用量，鼓励母乳喂养。妊娠期DKA是产科严重并发症，不及时诊断和治疗可造成严重母JL不良妊娠结局。正规的产前检查、糖尿病的及时诊断和有效管理，是预防妊娠合并DKA发生的关键；严密血糖监测、规范胰岛素使用、积极预防感染是预防妊娠合并DKA发生的必要手段；DKA的早识别、多学科联合及时正确处理，是改善母儿预后的重要措施。参考文献1ParkerJAfConwayDLDiabeticKetoacidosisinPregnancyJObstetGynecolClinNorthAm,2007z34(3):533-543.2DesaiD,MehtaD1MathiasRetal.HealthCareUtilizationandBurdenofDiabeticKetoacidosisintheU.S.OverthePastDecade:ANationwideAnalysisJ.DiabetesCaref2018,41(8):1631-1638.3彭方亮，漆洪波.妊娠期合并糖尿病并发酮症酸中毒的病因及预防措施J.检验医学与临床，2016,13(9):1288-1291.4WeinertLSzScheffelRSzSeveroMDetal.Precipitatingfactorsofdiabeticketoacidosisatapublichospitalinamiddle-incomecountryJ.DiabetesResClinPractz2012z96(1):29-34.5中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)J.中华妇产科杂志,2014,49(8):561-569.6FathallahN,SlimR,LarifS1etal.Drug-inducedhyper-glycaemiaanddiabetesJ.DrugSaf2015,38(12):1153-1168.7PapatsonisDNzGeijnHRBlekerORetal.Hemodynamicandmetaboliceffectsafternifedipineandritodrinetocoly-sisJ.IntJGynaecolObstetz2003,82(1):5-10.8DalfraMG,BurlinaS,SartoreG,etal.KetoacidosisindiabeticpregnancyJ.MaternFetalNeonatalMedz2016z29(17):2889-2895.9BryantSN,HerreraCLNelsonDB,etal.DiabeticketoacidosiscomplicatingpregnancyJJofNeonatalPerinatalMedicine,2017,10(1):17-23.10deAlencarJCGzdaSilvaGWzRibeiroSCDC,etal.EuglycemicDiabeticKetoacidosisinPregnancyJ.ClinPractCasesEmergMedz2019z4(1):26-28.11WolfsdorfJI,GlaserN,AgusMzetal.ISPADClinicalPracticeConsensusGuidelines2018:DiabeticketoacidosisandthehyperglycemichyperosmolarstateJ.PediatricDiabetes,2018z19(Suppl27):155-177.12中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)J.中国实用内科杂志,2018r38(4):292-343.13DiabetesCanadaClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.HyperglycemicemergenciesinadultsJ.CanJDiabetesf2018,42(Suppl1):S109-S114.14KitabchiAEzUmpierrezGE.HyperglycemiccrisesinadultpatientswithdiabetesJ.DiabetesCarez2009,32(7):1335-1343.15EvansKate.Diabeticketoacidosis:updateonmanagementJ.Clinicalmedicine(Lond)z2019z19(5):396-398.16DhatariyaKK.Definingandcharacterisingdiabeticketoacidosis 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