2023孕期和哺乳期免疫调节抗风湿药物和皮质激素类药物应用.docx

2023孕期和哺乳期免疫调节抗风湿药物和皮质激素类药物应用鉴于目前新增的生物制剂改善病情抗风湿药物（bDMARDs）的文章越来越多，各种炎症性风湿性疾病（IRDS）的治疗进展导致靶向DMARDs（tsDMARDs）药物出现。这些意味着在怀孕期间使用这些药物的不确定性仍然存在。2022英国风湿病学会指南对此做出详尽的解释及说明。一、目前抗风湿病药物分类1 .抗疟药：羟氯瞳、氯瞳、阿的平。2 .糖皮质激素：强的松，甲基强的松龙。3 .传统的合成（CSDMARDS）和免疫抑制治疗：甲氨蝶岭、柳氮磺胺口比陡、来氟米特、咪嗖硫噤岭、环抱素、他克莫司、环磷酰胺、麦考酚吗乙酯、静脉注射免疫球蛋白。4 .生物制剂DMARDs（bDMARDs）:肿瘤坏死因子C（抑制剂（依那西普，英夫利昔单抗,阿达木单抗,戈利单抗,妥珠单抗）；利妥昔单抗（美罗华）；IL-6抑制剂（托珠单抗）；IL-1抑制剂；阿巴西普；贝利单抗；IL-17抑制剂（苏金单抗）；IL-22/23抑制剂（优特克单抗）；干扰素抑制剂。5 .靶向合成DMARDs（tsDMARDs）:阿普斯特;托法替尼；巴瑞替尼。二、抗风湿病药物孕妇、哺乳期安全性和父亲使用药物对胎儿的基本咨询原则1 .向具有相关专业知识的专业人员孕前咨询，以优化孕前疾病控制；提供关于怀孕时间的建议，以及怀孕前、中、后的药物治疗，包括避孕(IA级,SOA99.5%)o2 .如果计划怀孕，避免妊娠期服用禁止使用的药物(IA级，SOA100%)o3 .讨论并明确记录药物治疗对母亲和胎儿的风险和益处(IA级，SOA99.5%)4 .妊娠禁忌的免疫调节药物应在怀孕前切换到与妊娠期适用的替代药物，以确保新药物对疾病的控制(GRADEIA,SOA100%)o5 .当没有适合的妊娠期适用的药物时，控制严重/危及生命的产妇，应优先考虑潜在的胎儿结局(GRADE1B,SOA99.0%)o6 .如果需要控制活动性/严重的病情(GRADE1BrSOA98.5%),所有bDMARDs可在整个孕期持续使用。7 .宫内暴露于bDMARDs的婴儿的免疫计划将取决于药物暴露时间、药物的生物利用度和持久性、药物的作用机制和活疫苗（IC级，soa99.5%）8 .在可能的情况下，应使用最小有效剂量的免疫调节药物或皮质类固醇来抑制母体疾病，妊娠期间停药仅用于停止治疗后病情复发风险低的妇女（GRADE1B,SOA100%）9 .有些药物可能会降低男性生育能力，但人类的父亲接触药物与不利的胎儿发育或妊娠结局并没有令人信服的关联。尽管证据薄弱，服用风湿药物的男性怀孕的安全性较高（分级2CtSOA98.4%）o三、常用DMARDs和免疫抑制药物使用情况总结（略）四、常用抗风湿药物介绍1 .羟氯唾（HCQ）:是治疗风湿病最常用的抗疟疾药物，在妊娠期已得到广泛研究。未观察到与HCQ暴露相关的先天性畸形。在最大规模的研究中,HCQ对妊娠持续时间或出生体重没有明显的不良影响，然而，只有当每天超过服用400mg时，风险才会显著增加。HCQ是计划怀孕并需要治疗风湿病的妇女的选择，在怀孕期间应继续使用，剂量为：400mg/天（等级1B,SOA100%）oHCQ与母乳暴露期适用的（GRADE1B,SOA99.5%）02 .强的松龙：是治疗妊娠期风湿病的首选皮质类固醇，需要监测产妇血压和血糖(GRADE1B,SOA100%)o在可能的情况下月虽的松龙的剂量应20mg天，并逐渐减少到控制产妇病情的最小有效剂量，联合使用与妊娠期适用的的类固醇保留药物(GRADElC)泼尼松龙与母乳暴露期适用的(GRADE1B,SOA100%),甲基泼尼松龙与泼尼松龙有相似的胎盘转移率,因此预计与孕期和母乳适用(GRADE2C,SOA99%),在任何研究中，泼尼松龙不是导致低出生体重的原因。使用泼尼松龙出现的主要先天性畸形经常与伴随的致畸性药物暴露混淆，如MMF,总体发生率并不显著高于无药对照组。3 .甲氨蝶岭(MTX):妊娠期应避免使用任何剂量的甲氨蝶岭，并在计划受孕前停用至少一个月，此时应换用另一种与妊娠期适用的的药物，以确保维持产妇病情平稳(IA级，SOA98%)o使用低剂量甲氨蝶岭(25mg周)的意外妊娠，小于1个月内的妊娠，继续补充叶酸(5mg天)至12周，使用低剂量甲氨蝶岭(25mg周)的意外妊娠,对胎儿的风险较小，建议立即停药,继续补充叶酸(5mg天)，并仔细评估胎儿风险，尽早转诊到胎儿药物科(GRADE1C,SoAIO0%)并仔细评估胎儿风险。虽然只有少量的甲氨喋岭被排出到母乳中，但由于理论风险和结果数据不充分(等级2C,SOA99%),甲氨喋岭不推荐用于母乳喂养。4 .柳氮磺口比陡:在整个孕期都是适用的，在妊娠期和前三个月建议使用叶酸5毫克/天(GRADE1BxSOA100%)o适用健康足月婴儿母乳喂养CIC级,SOA99.5%)5 .来氟米特：可能不是人类致畸原，但仍然没有足够的证据支持在怀孕时或怀孕期间使用(GRADElB,SOA98%)。考虑怀孕的妇女应停药并接受标准的消胆胺洗脱治疗，并切换到适用妊娠的药物(GRADEIB,SOA98.8%)o如果发生意外怀孕，应立即停药并给予标准的消胆胺洗脱治疗。早期转到胎儿医学部(GRADE1B,SOA99%)。哺乳期不建议服用。6 .咪嘤硫瞟岭和静脉注射免疫球蛋白：整个孕期都是适用的(IB级，SOA100%)o母乳期可应用(2C级，SOA99.5%)o7 .环抱素和他克莫司:均需要在整个孕期都可以监测母体血压、肾功能、血糖和药物水平(等级1BzSOA100%)o母乳期可应用(GRADE2C,SOA99.7%)o8 .环磷酰胺：一种已知的致畸原和性腺毒素，因此，只有在孕期发生严重的危及生命/器官功能及产妇和胎儿有明显的患病和死亡风险时，才应考虑使用(等级1B,SOA99.5%)o不建议在母乳喂养时使用(等级2C,SOA100%)o9 .麦考酚吗乙酯：怀孕期间仍然是禁忌的，在计划怀孕的妇女或在试图怀孕前至少6周更换其他药物(GRADElB,SOA100%)o在意外怀孕的情况下,更换适用于怀孕的替代品，并向当地专家咨询进一步的建议和风险评估(GRADE1B,SOA100%)o不建议在母乳喂养时使用(GRADE2C,SOA99.7%)o10肿瘤坏死因子喇制剂(TNFi):肿瘤坏死因子的卬制剂控制下病情平稳的患者，虽然胎盘通过率高，也不需要在怀孕前或怀孕期间更换为更小胎盘通过率的药物(GRADElB,SOA100%)o赛妥珠单抗在妊娠三个月都适用，与其他TNFi相比没有最小胎盘通过率，不需要更改新生儿疫苗接种计划。在妊娠期停用TNFi后疾病爆发风险较低的妇女可在20周停用INFi,28周停用阿达木单克隆抗体(ADA)和戈利木单抗(GoL),32周停用依那西普(ETA),这样足月婴儿就可以有正常的疫苗接种计划，(GRADE1B,SOA99.5%)英夫利西单抗(INF),阿达木单抗，ETA或GOL可在整个孕期持续进行，以保持对孕产妇疾病的控制；在这些情况下，应避免在婴儿6个月大之前接种活疫苗(1B级，SOA100%)o如果TNFi在怀孕期间停止,在没有感染或手术并发症的情况下，无论母乳喂养状况如何，可在产后立即重新应用(IC级，SOA100%)oTNFi哺乳期适用(Ie级，SOA100%)o11利妥昔单抗、IL-6i、IL-Ii、17i和阿巴西普：有限证据未显示是致畸因子，然而，没有足够的证据来证实可适应于妊娠期,所以考虑在受孕时停药。但妊娠期间的接触都不一定是有害的(2C级，SOA99.7%)o如果没有其他适合怀孕的药物,可以考虑使用来治疗妊娠期严重的孕产妇疾病(2C级，SOA100%)o如果用于治疗妊娠晚期的严重疾病，目前建议避免婴儿6个月龄内接种活疫苗。根据有限的证据，使用该治疗的产妇可以母乳喂养(等级2C,SOA100%)o12.JAK抑制齐IJ(JAKi):没有足够的数据来推荐在怀孕期间使用JAKi,应该在计划怀孕前至少两周停止(2C级,SOA99.5%)o没有足够的数据来推荐在母乳中使用JAKi,并且考虑到可能转移到母乳中，应该避免使用（2C级，SOA99.5%）o