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2023特殊人群烟草依赖药物治疗研究进展摘要精神分裂症和妊娠期烟草依赖吸烟者历来被排除在大多数大型尼古丁依赖治疗研究之外。由于戒烟后容易出现体重增加，肥胖人群更容易出现戒烟意愿降低和复吸风险升高。本文就精神分裂症患者、妊娠妇女、肥胖人群3种特殊人群烟草依赖药物治疗最新研究进展作一综述。吸烟成瘾，即烟草依赖，其本质是一种慢性、高复发性疾病11我国是世界上最大的烟草生产国、消费国和受害国2o针对烟草依赖的药物治疗，国内外学者进行了多方面的研究，其中针对精神分裂症患者、妊娠妇女、肥胖人群3种特殊人群的烟草依赖药物治疗是研究热点之一。本文就伐尼克兰、安非他酮及尼古丁替代疗法（NRT）等药物与精神分裂症患者、妊娠期妇女及肥胖人群相关研究进展作一综述，为给予这些特殊人群烟草依赖治疗的药物指导提供依据。一、精神分裂症患者精神分裂症和烟草依赖同属精神科疾病，精神分裂症患者普遍存在烟草依赖，且具有高发生率、重摄入量和低戒烟率的特点。一项荟萃分析结果显示，精神分裂症患者吸烟率高达62%3,即使法氏烟草依赖评估量表(FTND)可能会低估精神分裂症患者的烟草依赖4,不可否认许多精神分裂症吸烟者表现出严重依赖的迹象。据临床观察及相关研究证实，精神分裂症患者重度吸烟者比例更高3L每日吸烟风险更高3,5,其吸烟量更大6,且每口烟吸得更深6,7,提示精神分裂症吸烟者尼古丁依赖程度高于一般人群。而吸烟是与精神分裂症患者内科疾病发病和过早死亡密切相关的危险因素8,因此烟草依赖治疗对其获益是巨大的。精神分裂症患者的戒烟意愿及戒烟动机并不弱于T殳人群9,但一项荟萃分析预估全球精神分裂症患者戒烟率仅为14%10,明显低于一般人群和其他精神疾病患者3,10欧洲精神病学协会(EPA)关于烟草依赖和精神疾病患者戒烟策略的指南指出,与T殳人群不同，对于精神分裂症患者，即使只是轻微的烟草依赖，应给予一线戒烟药物治疗11,因此戒烟药物的有效性和安全性尤为重要。在有效性方面，综合近20年相关随机对照试验，单用安非他酮、NRT或伐尼克兰3种一线戒烟药物均对精神分裂症患者有效12,13,14,15,16,17,18,且近期的荟萃分析结果更显示伐尼克兰效果可能优于安非他酮，但可能更容易出现恶心症状，而两者与NRT相比无显著差异19o其中12周伐尼克兰试验对精神分裂症患者具有良好的耐受性和有效性13,16,且通过持续观察，相比于停药后单独使用认知行为治疗，维持性药物治疗可以减少复吸风险和提高长期戒烟率20,21o也有研究表明NRT维持治疗可以预防复吸，但最佳持续时间仍不清楚22o在联合治疗方面，两项双盲、安慰剂对照试验显示安非他酮联合NRT治疗比单用NRT更容易实现短期戒烟，但长期戒断率无差异，因为在逐渐减量和停止治疗后复吸率非常高23,240由于精神分裂症患者更容易复吸21,因此很有必要进行精神分裂症患者戒烟药物持续治疗和序贯治疗相关研究，为精神分裂症患者提供实现长期戒烟的具体干预方案。在安全性方面，精神分裂症患者烟草依赖治疗的风险，一方面源于尼古丁戒断对血清药物浓度的影响。尼古丁会加速抗精神病药物代谢，降低其血药浓度，使吸烟者需要更高剂量的抗精神病药物控制病情25o而戒烟后尼古丁摄入减少，抗精神病药物代谢速率下降，导致抗精神病药物相对过量，故可能表现为氯氮平或奥氮平中毒260另一方面则源于戒烟药物对精神神经系统的潜在不良反应，如有学者提出精神分裂症患者接受安非他酮治疗时应考虑到降低癫痫阈值的潜在风险，特别是在与氯氮平联合使用时，应进行脑电图监测270但是多项随机对照试验显示，安非他酮不会损害精神神经系统，并没有癫痫发作等不良事件的报道12,14,17z19o精神分裂症精神药理学治疗建议和总结声明（PORT指南）建议提供者开具安非他酮联合或不联合NRT药物治疗280此外，综合伐尼克兰相关研究，尽管存在个案显示在使用伐尼克兰过程中出现了精神症状的发作或恶化，但多个前瞻性试验没有报告除睡眠障碍外的精神不良事件发生率增加，因此在大多数稳定、密切监测的精神分裂症患者中，伐尼克兰治疗与精神症状恶化无关13,19,290美国食品药品监督管理局（FDA）授权伐尼克兰和安非他酮的制造商进行一项随机、对照、上市后试验，结果显示伐尼克兰和安非他酮的神经精神不良事件并不比安慰剂或NRT更常见18z30这一发现促使美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）删除安非他酮和伐尼克兰处方说明中的黑框警告。相比于前两者，NRT安全性最高，且可以改善精神分裂症患者的躁动和攻击性31o因此，无论是精神科医生还是其他卫生专业人员都应更加关注和重视精神分裂症患者的烟草依赖问题，积极主动提供戒烟咨询、戒烟劝诫和烟草依赖治疗。根据目前的研究，安非他酮、NRT或伐尼克兰无论是单药使用还是联合使用都能有效实现短期戒烟，但在逐渐减量和停止治疗后复吸率较高，因此单药维持性治疗才是实现持续戒烟更重要更有效的干预措施。此外，应用伐尼克兰治疗时建议应谨慎开始、密切随访和在治疗期间注意观察患者的情绪和行为变化，而安非他酮与氯氮平联合使用时，建议进行脑电图监测。二、妊娠期妇女最新研究显示，我国40岁以下女性的标准化吸烟率从2003年的1.0%上升至2013年的1.6%32,而在20072018年期间,女性的吸烟率约为2%330而我国一项横断面研究显示孕妇吸烟率高达4%34,可见我国女性和孕妇也是控烟干预不可忽视的群体。烟草烟雾会对生育功能、妊娠结局、胎儿及幼儿发育等多个方面产生影响35,不少吸烟的育龄女性为增加受孕几率和降低胎儿缺陷发生率，在妊娠期间会有较强的戒烟意愿。与一般人群不同，与戒烟效果相比，戒烟药物对胎儿发育的安全性更受关注。安非他酮及NRT分别被列为妊娠B类和D类药物，因此重度吸烟者及非药物治疗失败才考虑药物治疗。其中,有小型研究表明使用安非他酮能在怀孕期间实现有效戒烟36,37,但并未探讨其安全性问题，结合药物制造商和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）均禁止在怀孕期间使用安非他酮，故安非他酮并不适用于妊娠期。一项大型队列研究显示使用安非他酮和NRT明显升高怀孕期间和怀孕后戒烟率，且降低了早产和小于胎龄儿的风险38JO而另一项纳入11项试验2412名孕妇的荟萃分析结果显示，NRT可能会增加妊娠晚期的戒烟率且没有发现NRT对出生结果有负面影响但证据力度较彳威390但丹麦一项大型队列研究发现，怀孕前12周内接触烟草的婴儿与不吸烟母亲的婴儿相比先天畸形的发生率没有增加但在怀孕前12周使用NRT的孕妇所生的婴儿，先天畸形的发生率增加了60%,表明在怀孕前3个月使用NRT可能对胎儿发育有很大的风险401因此NRT可能对妊娠早期不良影响较大，更适用于胎儿器官发育相对完全的妊娠晚期。虽然NRT治疗中的尼古丁暴露可能对胎儿的神经系统造成损害41,但与燃烧卷烟形成的多种化学物质相比，尼古丁对孕妇和胎儿心血管系统的影响最小,因此NRT治疗至少可以避免妊娠期烟草依赖吸烟者摄入香烟中的其他有害物质，而且可通过采用间歇性（口香糖、喷雾剂、吸入器）而非连续性（透皮贴剂）的NRT方案来控制尼古丁的摄入总量42o总体而言，关于妊娠期妇女烟草依赖治疗研究甚少，现有的证据质量较差，因此需要更大规模随机对照试验验证妊娠期戒烟药物的有效性和安全性。考虑到妊娠期妇女有较强烈的戒烟意愿，建议以认知行为疗法为主，对于认知行为疗法失败的妊娠期妇女，可以在妊娠晚期进行间歇性NRT治疗。三、肥胖人群戒烟可以明显降低吸烟相关疾病发病率和死亡风险，但体重增加是戒烟过程中的常见问题。体重增加不仅会导致戒烟意愿降低和复吸风险升高43,还会在短期内显著增加2型糖尿病的患病风险44,但似乎不会削弱戒烟降低心血管疾病和脑卒中风险的作用45,460针对戒烟后的体重增加，虽然可以通过膳食和锻炼计划保持体重47,但这对于肥胖人群来说并不容易。有研究表明使用伐尼克兰戒烟体重增加不明显48,这一点优于NRT49o而给予使用伐尼克兰的超重或肥胖人群低碳水化合物饮食或减脂饮食会通过改变其饮食行为防止体重增加50O胰高血糖素样肽-1受体激动剂艾塞那肽在临床上用于治疗2型糖尿病和肥胖症，一项随机对照试验显示将缓释艾塞那肽添加到尼古丁贴片中，可改善戒断反应并减轻戒烟后体重增加51o而氯卡色林作为一种新型减肥药物可能通过调节多巴胺能奖励系统实现戒烟，研究显示氯卡色林可以增加持续戒烟率且预防12周体重增加52o另一项临床试验显示氯卡色林和尼古丁贴剂组合耐受性好，有较高的持续戒烟率且能有效防止戒烟后710周体重增加53o但另外一项研究则显示伐尼克兰和氯卡色林联合用药并没有减少12和24周戒烟后体重和腰围的增加540此外，纳曲酮/安非他酮复方制剂常用于帮助肥胖人群控制体重，一项关于超重或肥胖人群药物研究结果显示，纳曲酮和安非他酮联合行为咨询可以减少尼古丁使用且体重没有显著增加55o然而不一致的是，低剂量纳曲酮联合NRT治疗减轻体重增加效果不明显56,且纳曲酮只可以减缓女性长期戒烟的体重增加57o目前对于肥胖人群烟草依赖治疗仍在逐步探索中，最新的趋势是戒烟药物联合新型减肥药物进行戒烟干预。临床医生可以通过临床观察和临床试验，对新型减肥药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂、氯卡色林、纳曲酮等，联合戒烟药物干预进行探究。综上所述,戒烟干预尤其要注重社会-心理-生物医学模式，在选择戒烟药物治疗时，应根据特殊人群心理、生理、病理生理和社会特点，权衡利弊、动态观察、密切随访。在达到有效戒烟的同时，尽可能避免药物不良反应的发生。但目前对于妊娠期妇女和肥胖人群相关研究较少且证据力度不足,仍不能为这两种人群戒烟指导提供充足的依据和确切的建议，希望这些特殊人群能受到重视并有越来越多大规模高质量研究供临床医生参考。
