2023欧洲儿科胃肠肝病营养学会关于儿童和青少年乳糜泻管理与随访的立场文件要点解读.docx

2023欧洲儿科胃肠肝病营养学会关于儿童和青少年乳糜泻管理与随访的立场文件要点解读摘要2022年欧洲儿科胃肠肝病营养学会发布了儿童和青少年乳糜泻管理和随访的立场文件，提出了10个被认为是乳糜泻管理及随访中必不可少的问题，包括：进行随访的必要性、随访的频率和应评估的内容、如何评估无效质饮食的坚持情况、何时期待追赶生长、如何处理高水平抗组织转谷氨酰胺酶抗体、小肠活检的指征、如何评估生活质量、如何管理诊断不明确儿童的魏贡激发试验、如何改善与患儿或家长沟通、如何向成人疾病管理过渡等。利用文献证据或专家意见，制定了37项建议。文章仅对该立场文件的主要内容进行解读。普遍认为，对患有乳糜泻(celiacdisease,CD)的儿童和青少年进行临床随访是必要的，从而可以评估其生长发育、症状缓解情况，以及发现潜在的并发症，同时监测无效质饮食(gluten-freedietzGFD)治疗的依从性。但是，当前的随访很大程度上依据各地的临床实践和专家意见，缺乏统一的指南(方案)。因此，欧洲儿科胃肠肝病营养学会(EuropeanSocietyofPaediatricGastroenterologyHepatologyandNutrition,ESPGHAN)的CD特别兴趣小组成立了包括用胃肠病学专家、成人胃肠病学专家、方法学专家、生物学专家和欧洲CD协会代表的专家组，通过以儿童CD为重点的检索策略，在Pubmed与Medline中检索（检索时间2010年1月至2020年3月，若在此之前或之后发表的文献对某个问题特别重要，也会被包括在内）根据ESPGHAN标准诊断为CD的儿童和青少年（18岁以下）,共鉴定了文献2775篇，收录164篇，利用这些证据或专家意见，共同制定了ESPGHAN关于儿童和青少年乳糜泻管理与随访的立场文件1L该立场文件的目的是收集和评估儿童与青少年CD疾病管理与随访的现有证据，就此主题制定了10项被认为对CD随访至关重要的临床问题，并提出建议（每项建议同意率设定在85%以上I其中声明的定义为专家组通过研究与主题相关的文献后进行的证据总结;建议的定义为专家组通过结合文献证据的总结（声明）与专家组的意见后所达成的共识；声明和建议的定义为专家组的意见与文献证据总结一致，如不一致则不能作出声明和建议。1CD随访与管理的必要性开始GFD后症状的改善是中短期随访的目标之一。在中短期坚持饮食后改善不足（包括症状、追赶生长、血清学）的患者中，有必要调查饮食中隐藏的效质来源并考虑其他并发症的存在。另一个目标是确保疾病的健康教育和社会支持，以此鼓励患有疾病的儿童及其家庭2-3,在每次随访中强调饮食的重要性。严格GFD对症状改善有积极影响4,也可预防CD相关并发症。声明和建议:应对CD诊断确定后的儿童和青少年进行随访（100%同意）2负责随访的医生及随访方式CD患儿通常会接受儿科胃肠病学专家或儿科医生的随访，有时会在一段时间的GFD后接受营养师的随访50多数研究认为，营养师或对CD感兴趣的医生，对于疾病的充分治疗和评估GFD依从性至关重要。短信干预、在线咨询与门诊就诊相比都更能积极影响患者自我疾病管理、生活质量及满意度等6-7通过交互式电子学习疾病相关知识的方法，患儿CD相关知识有所提高81声明:CD患儿的随访应该由具有疾病管理和评估GFD经验的医生和营养师进行。虽然CD的营养师随访显示了良好的结果并且成本较低，但还需要更多的研究确定是由营养师、医生单独或两者共同进行长期随访。电子健康干预可能是CD疾病管理的理想工具，应该进一步探讨其在CD管理中的利用率和有效性口L建议:CD患儿的定期随访最好由有CD管理经验的医生或营养师来完成。不建议在没有足够的医学治疗和营养师指导的情况下进行自我疾病管理，如何应用这些建议，取决于当地医疗条件和临床经验(93%同意)103随访的频率及内容声明：(1)当前缺乏最佳随访频率和随访期间应该评估哪些内容的证据。(2)抗组织转谷氨酰胺酶IgA抗体(immunoglobulinAanti-tissuetrans-glutaminaseantibodies,TTGA)水平的正常化被广泛用作替代儿童肠黏膜愈合的标志。（3）CD诊断时多存在营养不良。（4）CD患儿患自身免疫性甲状腺疾病的风险增加。（5）CD诊断时多存在骨密度降彳氐。（6）CD患儿的疫苗反应与普通人群相同，但有中等水平的证据证明CD患儿接种乙型肝炎病毒（HBV）疫苗后血清抗体转阳不良1o建议：（1）首次随访应安排在诊断CD后的36个月，随后每6个月1次,TTGA水平正常化后每1224个月1次。如果家庭对使用饮食有担忧或出现持续的生长问题或有相应症状，则应尽早进行检查或者验血，以获得CD的治疗。（2）在随访期间，患儿应进行以下评估：胃肠道内外体征及症状（IO0%同意人体测量和生长数据（100%同意TTGA采用与诊断时相同的检测方法，包括酶联免疫吸附测定（ELISA）或酶免疫分析技术（EIA）,作为小肠黏膜改善/愈合的替代标志。高水平TTGA的CD患JL不适合以IgG和放射免疫测定（RIA）为基础的随访。低水平TTGA的CD患儿应该进行以IgG为基础的检测100%同意在诊断、临床评估后，进行全血细胞计数、血营养状态（如血红蛋白、铁、维生素B12和维生素D水平）和丙氨酸转移酶（ALT）检测。应跟踪任何检测异常指标并纠正，直到正常化（91%同意I在随访期间，医生进行临床评估之后，可以考虑通过监测促甲状腺激素（TSH）和甲状腺素（如有指征也可监测自身抗体）来筛查甲状腺疾病（91%同意入不推荐常规骨密度筛查（93%同意如之前已获得免疫的患儿认为HBV抗体水平很重要，可为其进行检测。如果抗体水平不足，应加强疫苗接种剂量（91%同意）1O4坚持GFD1.1 GFD的依从性评估在CD患者的随访中，对于GFD依从性的评估至关重要，这是一个普遍的共识9-11o当前缺乏评估饮食依从性的金标准，通过有经验的营养师进行饮食评估被认为是最好的方法。简短的饮食问卷和血清TTGA测定，未能发现患有CD的儿童和青少年饮食违规情况，提示对所有违规食用秋质的患者识别敏感性差12-14o声明：CD随访的首要目标之一是评估GFD的依从性10建议：由于缺乏金标准，应通过仔细评估症状、饮食访谈和（或）饮食问卷以及实验室检查等多个方面以评估GFD依从性（100%同意）1o1.2 款质免疫原性肽（glutenimmunogenicpepti-des,GIPs）的作用款质摄入后会有一小部分以款质肽的形式通过尿和粪便排出，从而揭示了近期的秋质暴露情况。多日内反复GIPs阳性已被报道与肠黏膜损伤有关10,151当前GIPs检测可用于临床环境及患者的自我疾病管理，但一些问题仍有待回答，如在粪便/尿检测的适应证，款质暴露和出现在粪便/尿之间的潜伏期，摄入的秋质量与经粪便/尿排出的效质量之间的关系，以及这些检测在评估长期GFD依从性中的作用。声明和建议：当前证据不足以制定通过粪便/尿中GIPs来评估临床实践中GFD依从性的建议（93%同意）105 CD管理和随访过程中的常见问题及答案5.1 追赶生长的时机声明：对于诊断为CD时生长发育受损的患儿,体重和身高的追赶生长，通常预计为开始GFD后的6个月内，之后根据患儿的年龄和持续12年的GFD饮食，达到预期的身高1o建议：对于严格遵守饮食规定的青春期前/青春期患儿，如果在开始GFD后1年内身高没有显著追赶生长，应进行额外的调查，并咨询儿科内分泌学专家以排除身材矮小的其他原因（93%同意）1o5.2 无乳糖饮食的管理"声明"：与一般人群相似，随着时间的推移CD患儿可能出现原发性乳糖不耐受；也可能因绒毛损伤而出现继发性乳糖酶缺乏,但这通常大部分是乳糖耐受的,且没有证据证明临时无乳糖饮食（基于GFD）的好处，除非临床症状高度提示伴随乳糖不耐受，包括开始GFD治疗后持续腹泻、腹痛或胀气1L犍议仅对严格GFD但仍有孚L三不耐受症状（如持续腹泻、腹痛或胀气）的CD患儿进行低乳糖饮食试验（93%同意）105.3 慢性疲劳的管理声明:GFD依从性好的CD患儿对慢性疲劳有显著改善1L建议：除了遵守GFD法则之外,没有关于慢性疲劳的具体建议（97%同意）L5.4 肠易激综合征（irritablebowelsyndrome,IBS）的管理声明：GFD的CD患儿，IBS的发生率没有增加10建议:GFD的CD患儿JBS的治疗与无CD儿童类似（93%同意X105.5 贫血和（或）铁缺乏症的管理声明：儿童贫血及与之相关的营养素缺乏的一个常见原因是CDoGFD正常化之前,应持续监测异常值10建议:对因铁、叶酸或维生素B12缺乏而贫血的幼儿，除了接受GFD外，还应进行相关补充。因为这些幼儿在大脑发育和快速追赶生长的关键时期，随着时间的推移，改善所需时间可能太长。对于年龄较大的患儿,可以考虑降低补充的标准。所有病例均应确认贫血是否已消失。应检查对GFD的依从性，对于尽管进行了严格的GFD但仍未恢复的患儿，应排除其他原因所致贫血。对于无贫血的铁减少症，应遵守GFD以期待改善铁储备，无需额外补充铁剂（95%同意）1J96 CD随访和管理过程中的具体问题及答案6.1 持续高水平TTGA的处理尽管CD血清学标志包括TTGA和抗肌内膜自身抗体（EMA）对诊断非常有效，但这些对饮食依从性监测来说准确性较低16-17OGFD后，TTGA水平随着时间的推移而降低，预计在开始饮食后1824个月时会恢复正常18o没有证据证明随访时应如何处理轻微升高的TTGAo但有理由怀疑，在大多数CD患者中，TTGA水平持续轻微升高意味着饮食依从性不足。声明:在开始严格的GFD治疗后，预计TTGA水平将在1824个月内恢复正常1o建议：在GFD后612个月，TTGA水平未下降或TTGA水平持续呈阳性，应该通过仔细检查饮食依从性来评估其原因，并且使用来自同一制造商的检测试剂盒和先前相同的检测方法来检测TTGA（93%同意）106.2 （再）活检的时机CD诊断后，可以通过十二指肠活检来评估黏膜愈合情况（以消除对GFD依从性和反应性有任何进一步的怀疑），但需要与家长充分讨论后才能最终选择。对那些家长声称严格坚持饮食，但在GFD治疗24个月后TTGA水平仍有轻微升高的无症状儿童,十二指肠活检可能具有临床价值。Vecsei等19得出结论：抗体检测在诊断后早期预测黏膜状态价值有限经过较长时间GFD后表现更好。Bannister翱17的前瞻性研究中，97例TTGA阴性的CD患儿没有发现持续性绒毛萎缩。Silvester等20的Meta分析得出结论，TTGA在检测持续性绒毛萎缩中的敏感性差。如果持续出现重大黏膜损伤（Marsh分级），即Marsh2（隐窝增生）和（或）Marsh3（绒毛萎缩）,应鼓励更好的饮食依从性。声明：（1）关于是否及何时需要（再）活检的研究很少,而且各不相同。（2JGFD的CD患儿TTGA水平轻度升高多与黏膜损伤无相关10犍议：仅在特定的CD病例中考虑（再）活检：基于特定的临床理由，例如，当怀疑最初的诊断或怀疑发生了其他情况时。不建议对GFD依从性好的CD患儿常规进行小肠活检来评估黏膜愈合情况100%同意I106.3 儿童难治性CD的管理难治性CD定义为CD患者尽管坚持严格的GFD,但仍出现持续或复发绒毛萎缩和吸收不良症状。在儿童中难治性CD的发生是非常罕见的，鲜有文献报道。声明：很少有证据证明儿童难治性CD''的存在10建议：适当调查儿童难治性CD其他明显的原因，包括持续的无意中摄入款质和其他可能伴随的肠病，例如克罗恩病、自身免疫性肠病、小肠细菌过度生长、牛奶蛋白过敏和胰腺功能不全（100%同意）1L7 健康相关生活质量（health-relatedqualityoflife,HRQOL）的评估声明：通过CD特异性问卷评估时发现，GFD的CD儿童和青少年的HRQOL被报道为中性或差1o建议：在随访期间采用经过验证的CD特异性HRQOL问卷评估儿童和青少年CD患者的HRQOL（87%同意这些问卷可以在随访期间或随访前以书面或电子咨询的方式发放。结果应由医生与家长或照顾者解释，如果年龄合适，也应该与患儿解释108存在特殊情况时的管理8.1 款质激发试验的管理由于人类白细胞抗原（HLA）DQ2和DQ8分型较高的阴性预测值，不是这些HLA分型的儿童患CD的可能性极小50对于HLA-DQ2和（或）DQ8阳性的儿童，诊断不确定时,可通过秋质重新引入、症状监测、CD特异性抗体检测和部分病例的小肠黏膜活检来评估。在秋质激发试验的应用中，通常摄入1015gd的秋质,然后在秋质激发试验3个月后进行首次临床和血清学评估，在激发试验2年后，血清和正常小肠黏膜中没有特异性CD抗体的儿童患CD的可能性较小。CD确诊前已经开始GFD的情况下，需将秋质重新引入饮食，或开启效质激发试验，是目前确定诊断的惟一方法。由于CD会导致吸收不良和生长变慢,因此幼儿和青少年通常应避免秋质激发试验。声明：（1）款质激发试验适用于疑似CD的儿童，即在CD诊断确定之前已开始GFD。生长加速期间应避免激发试验，且应在儿科胃肠病学专家的监督下进行。（2）预计每天摄入1015g的数质36个月会导致大多数CD儿童的小肠黏膜损伤。（3）仍不清楚每日秋质摄入的最佳量以及最短且有效的魏贡激发试验时间1L建议：（1）在CD诊断不确定的情况下，应在效质激发试验前进行HLA分型，以检测CD发生可能性较小的儿童（100%同意X（2）为避免患有CD的儿童不必要的秋质暴露，可考虑在秋质激发试验开始后1个月即开始行血清TTGA检测,并在12个月内每天摄入1015g数质时每3个月进行1次检测。如果出现症状,建议进行早期评估（100%同意入（3）在正式秋质激发试验1年后没有症状或没有CD特异性抗体的情况下,应该允许儿童食用正常含效质的食物，并且应该每年或每隔1年进行1次检测CD特异性抗体的随访。如果出现症状，建议进行早期评估（93%同意）1L8.2 CD合并1型糖尿病（type1diabeteszT1D）的随访对患有这两种疾病的患者进行长期随访的数据显示，与单独的T1D或单独的CD相比,CD合并T1D患者甲状腺病变的风险增加21-22,与单独的T1D相比,CD合并T1D患者患糖尿病性视网膜病变的风险增加230在GFD依从性和CD缓解方面zCD合并T1D长期结果与CD无TlD的患者相似24-25o一些自认为无症状的患者在GFD依从性方面存在更多问题,可酌情考虑进行更严格的随访26o建议（1/tCD合并TlD的患儿采取与单纯CD患儿相同的随访方案，但需特别注意甲状腺受累和糖尿病性视网膜病变的检查（93%同意H2）与内分泌学专家福尿病学专家和营养师一起制定随访计划同时考虑心理和社会支持的需要（100%同意）1o8.3 CD合并选择性IgA缺乏症随访选择性IgA缺乏的儿童患CD的风险要高1015倍。CD合并选择性IgA缺乏症的患儿在随访期间引入GFD疗法后,血清学和黏膜愈合的时间延长：半数患儿在GFD治疗2年后仍存在血清CD特异性抗体-IgG升高271对选择性IgA缺乏症CD患儿进行随访时，未发现其他特异性表现。声明：选择性IgA缺乏症患儿的文献证据显示，开始GFD后,血清CD特异性抗体-IgG的恢复时间延长1o建议：（1）对选择性IgA缺乏的CD患儿采取与IgA充足的CD患儿相同的随访方法（93%同意力（2）随访时，应评估CD特异性抗体-IgG（如抗组织转谷氨酰胺酶抗体、EMA或抗脱酰胺麦醇溶蛋白抗体）而不是IgA（Ioo%同意）1I8.4 潜在CD的管理潜在的CD定义为存在CD特异性抗体和与之和谐共存的HLA,但十二指肠结构正常。既可以有症状，也可以无症状。此后可发生也可不发生绒毛萎缩。少数（5%20%）病例会发展为绒毛萎缩。预测绒毛萎缩演变的因素有遗传特征、上皮内淋巴细胞浸润和肠道CD抗体沉积28oGFD并不总是能改善潜在CD患儿的症状29o确诊后是否决定GFD治疗,取决于可预测的疾病演变，包括GFD后可能对症状有缓解、长期含秋质饮食的潜在风险（包括骨骼健康），否则如果无症状则不开GFD处方。声明：文献中关于潜在CD的循证管理证据不足1L建议：（1）如果出现由缺质引起的症状，应与家长讨论GFD（90%同意（2）如果继续保持常规饮食，建议每年进行1次随访，关注生长和营养状况，包括骨骼健康（97%同意）1o（3）如果出现不是由效质引起的症状和（或）出现CD特异性抗体水平显著升高，应进行十二指肠活检。对于其他血清学持续阳性的病例，也可以在随访期间进行十二指肠活检，但前提是需要根据患儿个体特征以及与患儿及家长充分沟通后的结果来综合考虑（95%同意）1o9改善沟通9.1 向家长和患儿传达诊断的确定性确诊记录很重要,可以避免患儿和未来的主治医生产生疑问，特别是患儿如果在生命早期就被诊断出CDo如果不符合诊断标准，对诊断有疑问，医生不应将这些患儿命名为CD,而应将其命名为疑似CD，并应采取措施确认或否认诊断结果。声明：基于循证指南的CD诊断记录对患儿至关重要，可避免患儿或其他主治医生对诊断的怀疑10建议：儿科胃肠病学专家及儿科医生应告知患者及其家长或照顾者，CD诊断是根据当前循证指南做出的。所有的检查结果血清学、组织病理学、HLA（如有）及日期都应该以书面的形式提供，以便日后证明CD诊断（97%同意）1o9.2 在诊断和随访期间的患者赋权可以使用信息传单、网络文档或在线学习等不同的工具提供关于该疾病的知识8,30o虽然在生命早期被诊断的患儿能正常接受GFD,但他们需要被告知，能够获得对自己疾病负责的自主权，尤其是青春期31o疾病相关知识更丰富的患者更有可能坚持GFD,并使之成为常态32-330更好地了解该疾病的风险和GFD益处可减少焦虑。声明和建议：（1）儿科胃肠病学专家/儿科医生和营养师应告知终身GFD和定期监测的必要性，并促进患儿获得专业的GFD饮食咨询服务（100%同意1（2）通过口头和书面的信息（传单、网络文档等）提供关于疾病和坚持饮食益处的健康教育。告知此后的健康风险时应考虑到患儿的年龄和被诊断时已有的并发症以及对饮食建议的依从性，同时应在不引起患儿恐惧或焦虑的情况下进行（97%同意）1J99.3 情感和社会支持应向患儿和家长告知国家或地方CD患者协会的价值，让他们可以与家人见面，参与各种活动，收集更多关于这种疾病的最新信息、无萩质产品信息。CD患者协会成员可通过接受同伴团体的心理社会支持而受益，这反过来可确保更好地遵守饮食和获得更好的结局40对于病人这一称谓，儿童可能更加敏感，因为这就意味着生病。因此描述CD时使用的措辞应谨慎，可以与受影响的儿童共同决定。青少年认为他们生活方式的改变（GFD）更多的是一种负担，而不是潜在的益处34o这种耻辱和社会孤立感需要在医患沟通中解决，并需要特别的关注和支持35o声明和建议：（1）通过与其他CD患者（家长支持小组、患者团体等）接触获得情感和实际支持，来减少最终的社会孤立感（97%同意M2）患JK尤其是青少年以为被诊断CD后的相关生活方式的改变,包括GFD和情绪应对，很难得到特别的关注和支持（100%同意）1010向成人疾病管理过渡患有慢性疾病（包括CD）的儿童向成人疾病管理的过渡通常组织不力，对生活质量有潜在负面影响。有必要组织CD患儿从儿童向成人过渡，以防止疾病管理出现空白36o声明：（1）当前缺乏CD疾病管理从J科转向成人的前瞻性研究。（2）向成人疾病管理过渡的回顾性研究前后不一致，尤其是无症状患儿。（3）没有证据证明CD患儿开始过渡的年龄11建议:尽管当前的证据还不充分，但仍建议对患有CD的青少年进行正式的医疗转诊，以促进向成人疾病管理的过渡。转诊应该是结构化的，并且至少包括T分转诊信或类似护照的CD诊断证明，提供：诊断、随访、人体测量、饮食坚持水平的数据和可能的并发症（93%同意）1L11结语这份立场文件对儿童及青少年CD患者的管理与随访提出了一份全面实用的临床建议，相应建议更细节化，将使临床应用更加规范、有效、合理,对提高CD随访质量具有较高参考价值。希望通过对该立场文件的解读，为中国儿科胃肠病学专家/儿科医生的随访提供帮助。但该立场文件主要是针对欧洲儿童和青少年CD患者制定，代表了欧洲的立场，可能与我国的管理存在着差异，故应根据我国国情综合而定。另外该立场文件所收录的大多数研究都是观察性和回顾性的，说明现阶段仍然需要很多高质量的原始研究结果提供证据，来改进儿童及青少年CD患者的疾病管理和随访。因篇幅限制，本文对一些建议支持性证据有所省略。