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2023直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展肝硬化是门静脉血栓(PVT)的独立危险因素1,PVT在代偿期肝硬化中发生率为1%10%,而在失代偿期肝硬化中可至26%1,年增长率为3%17%2.PVT的临床表现与形成时间、闭塞程度、累及范围、基础肝功能等有关，严重者可引起肝功能恶化，加剧门静脉高压，出现食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、门静脉胆管病，也可因累及肠系膜上静脉导致肠坏死3,还会增加肝移植后的病死率4-5,对基础肝功能越差的患者影响可能越大2,但是否增加总体病死率尚有争议。研究提示抗凝不仅可提高PVT再通率，降低PVT进展率,延缓肝功能失代偿，还可提高生存率6-8z且未增加总体出血风险5-6,9,部分研究3,6-7,9-10还提示可降低静脉曲张破裂出血风险或改善肝纤维化。据目前报道1,11,直接口服抗凝药物(DOAC)在肝硬化并发PVT中的安全性和有效性不劣于或优于传统抗凝药物，各相关指南和共识2,11-14开始将其列入可选药物之一，但因证据不充足，最新BavenoV1112也无法做出优选的DOAC及相应剂量的推荐,对适应证和疗程的指导也不完善(证据级别为C1或C2)。故本文通过总结研究现况为进一步开展多中心、前瞻性研究提供基础。1抗凝药物的特点DOAC包括Xa因子直接抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和Ila因子抑制剂（达比加群酯），它们在肝脏中的清除率依次为65%、75%、50%和20%,余部分在肾脏清除。DOAC存在以下优点3:（1）口服制剂，药代动力学和药效学稳定，不需要长期监测。（2）起效快，如利伐沙班30min起效，而华法令需36-72h（且起始时需要与肝素重叠治疗）。（3）停用DOAC后，机体清除速度快（青壮年59h,老年人11-13h）z华法令则需要2060ho在拟进行腹腔镜等创伤性治疗时，需要停药等待的时间明显缩短。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识2提出低分子肝素（LMWH）和DOAC在代偿期肝硬化中均相对安全和有效，但DOAC在Child-PughC级中的安全性和有效性需要进一步研究评估。2022年欧洲肝病学会肝硬化中出血和血栓的预防及管理指南11、BavenoVn均提出DOAC在Child-PughA级中是安全的,但在Child-PughB级或肌酊清除率30mL/min时需谨慎使用,在Child-PughC级中不推荐使用。上述共识或指南均未推荐具体的DOAC及剂量。2肝硬化并发PVT的抗凝适应证、疗程2.1 适应证随着研究证据的增多，各指南或共识的适应证在不断改进。2020年美国肝病学会关于肝脏血管疾病、门静脉血栓、手术相关出血的实践指南14推荐：对于近期（6个月）肝内细小亚分支的血栓或主干闭塞50%的血栓可考虑暂不治疗，进行连续每3个月1次的影像学观察；对近期的主干完全或50%闭塞的血栓，或肠系膜静脉血栓应抗凝治疗。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识0推荐的主要适应证为有症状的急性PVT.等待肝移植患者或血栓累及肠系膜静脉的患者。BavenoVn推荐的抗凝指征为：近期完全或50%闭塞的主干血栓，无论是否累及肠系膜上静脉；(2)有症状的PVT,无论血栓延伸范围大小；(3)等待肝移植者，无论血栓闭塞与否或延伸范围大小；(4)对主干闭塞50%的患者，若在随访13个月出现进展或累及肠系膜上静脉应该考虑抗凝。由这些推荐可见对有症状的近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明确，对无症状的近期PVT需根据闭塞情况、延伸范围、进展情况来评估，尚缺乏慢性PVT的研究数据。2.2 疗程2020年美国肝病学会实践指南建议咨询专家意见。2020年我国管理共识建议6个月抗凝治疗未达到血栓完全再通者，应尝试将疗程延长到12个月；在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性血栓形成倾向的患者中，应考虑长期抗凝治疗。BavenoVn推荐疗程如下：(1)抗凝应至少持续6个月或直至血管再通；(2)等待肝移植患者至血管再通后需继续抗凝；(3)其他患者血管再通后考虑继续抗凝，但要权衡预防血栓复发的益处和出血风险间的平衡。有研究6报道停止抗凝后高达46.7%再发血栓，但目前缺乏不同疗程和疗效、安全性之间的相关性研究，需进一步探索不同抗凝药物在不同人群中的适宜疗程。3、肝硬化并发PVT中DOAC和传统抗凝药物的疗效及风险对比DOAC在该病中的药物性肝损伤的发生率与华法令相似或更低，或比LMWH低口5,虽然一些研究15报道了利伐沙班相关的急性肝损伤，包括肝细胞型、胆汁淤积型及混合型，但所有病例停药后肝功能均恢复。目前的证据16提示尽管肝硬化本身已经存在肝损伤，但使用DOAC并不会进一步引起严重肝损伤。因基线不同等原因导致各文献对DOAC在该病中的大出血率报道不一5,17-22,代偿期中多为08%,失代偿期中可高达20%,其中消化道出血多见（可占30%100%）,致死性出血、颅内出血（02%）均偶见。程度的判断主要参考国际血栓和止血学会的定义：（1）大出血：致死性出血；重要脏器或部位（中枢神经系统、腹膜后、心包、眼内、关节内等）有症状的出血；血红蛋白降低2g/dL或需要输注2U以上的红细胞。（2）微出血：不符合大出血的其他出血。出现大出血时需要停用DOAC,及时使用拮抗剂及输血、补液，若为消化道出血，需及早行内镜检查和治疗2,19,其他部位予对症处理如机械压迫、填塞。微出血时可暂停或减量DOAC22,并予对症处理，出血缓解后可恢复DOAC或使用半剂量。PVT本身可增加肝硬化静脉曲张破裂出血和内镜治疗后复发风险，有文献23阐述约30%出现静脉曲张破裂出血,且异位静脉曲张更常见，而有报道6-7抗凝可降低静脉曲张破裂出血风险，可能与血栓溶解后改善了肝功能、提高了门静脉血流速度及降低了门静脉压有关，但活动性出血和高危食管胃底静脉曲张在许多研究中是被排除的，未排除的大多也进行了充足的一级或二级预防，故建议有效控制后再行抗凝。严重血小板减少症需要谨慎抗凝，但具体阈值尚有争议，BavenoVn提出血小板50109L时PVT和出血并发症的风险均增高,需要个体化分析。目前研究口，3,6,17,24-28提示DOAC在肝硬化并发PVT中的有效性不劣于或优于传统抗凝药物，且并未增加出血、死亡风险。其中Koh等川通过Meta分析发现DOAC和维生素K拮抗剂(VKA)治疗的总体血栓再通率、大出血率和病死率分别是46%、7.9%和10.2%,DOAC的血栓再通率高于VKA(87.3%vs44.1%),而两者间的大出血风险、静脉曲张破裂出血风险、死亡风险均无统计学差异。Ng等25通过Meta分析发现DOAC治疗的患者中79.5%获得了完全+部分血栓再通率，出血率为9.80%,其完全再通率优于LMWH或VKA或无治疗患者,部分再通率则未优于其他治疗，而出血和死亡风险及其他治疗相比均无统计学差异。Mohan等26的Meta分析提示LMWH组、VKA组、DoAC组的治疗反应率为60.7%、66%、76.7%,出血率为7.2%、9.3%、7.9%,差异均无统计学意义，但DOAC组在治疗反应率的数值上大于另两组。由于上述Meta分析的基础都以回顾性研究为主，大部分研究对象处于代偿期，且各研究的DOAC种类构成、剂量、疗程、终点定义存在差异，虽提示DOAC是有前景的替代药物，但该结论不适用于所有患者，尤其是失代偿期患者。对于门静脉部分或微小闭塞者是否需要抗凝存在争议，部分学者将其排除，部分学者则将其纳入，推测一方面认为其大多对预后无明显影响，部分可自行再通，另一方认为目前暂无准确可靠的预测模型来判断血栓将来是否进展，若无禁忌且风险可控时，抗凝可避免血栓进展造成的严重并发症，本文作者倾向前者，因有报道17这部分患者血栓进展率仅1%,全体承担抗凝风险并不合理。另DOAC在大多研究中是同时纳入多个药物来整体分析的，独自的研究数据稀少，无法进行不同DOAC间的对比。4不同DOAC在肝硬化并发PVT中的独立研究4.1 利伐沙班该药是目前研究最多的药物2-3,既可治疗29也可预防17-18血栓形成，且提高了生存率。Hanafy等29通过随机对照研究(实验组和对照组各40例，76例为脾切除术后)发现利伐沙班(10mg/12h)组在PVT完全再通率和部分再通率上均优于VKA组分别是85%vs45%和15%vs0z并且获得更高的短期生存时间(20.4±2.2)个月vs(10.6±1.8)个月,上消化道出血率和病死率也低于VKA组，分别是Ovs43.3%和OVS36.4%oYao等18通过随机对照研究(实验组和对照组各35例，均为脾切除后或贲门周围血管离断术后)发现术后预防性抗凝治疗30d并随访1年，利伐沙班(Iomgd)组比LMWH+VKA组的PVT发生率低(48.6%vs77.1%),并且更好地改善了肝功能和凝血功能。LV等17通过前瞻性队列研究(396例，72%实施了经颈静脉肝内门体分流术)发现，长期使用利伐沙班(10mgd)或依诺肝素比VKA发生再次血栓的风险低，且生存率更高,并未增加出血风险。这些不同的研究使用不同剂量(1020mgd),研究对象大多为Child-PughA/B级的手术患者,缺乏非手术患者的前瞻性研究数据，同时也缺乏最佳药物剂量、疗程的探索。4.2 其他DOAC目前依度沙班、达比加群酯、阿哌沙班在该疾病中仅有少量回顾性研究和个案报道。Nagaoki等19通过回顾性队列研究报道在肝硬化并发急性PVT中，抗凝6个月时依度沙班组(20例)的血栓体积从1.42cm3减少至0.42cm3,而华法令组(30例)从1.73cm3增加至2.85cm3,前者血栓再通率高于后者，且血栓进展率低于后者，分别为70%vs20%、5%vs47%,而两组消化道出血率(15%vs7%)比较，无统计学差异。Williams等30对2例拟行肝移植的PVT患者予达比加群酯抗凝,在术前停药及使用拮抗剂(idarucizumab),虽1例有局部出血但可控，均成功渡过了围手术期，出院后随访均未发现血栓相关并发症。Dibiasi等31也报道了1例阿哌沙班治疗的PVT患者成功渡过肝移植围手术期的个案。虽然其他DOAC的研究证据稀缺，但理论上也可能是合理的替代选择，达比加群酯因主要经肾脏排泄，理论上受肝功能影响小，可能在等待肝移植患者中存在优势。5、DOAC在失代偿期肝硬化并发PVT中的研究目前对失代偿期患者研究较少。Noronha等在LMWH/VKA治疗PVT的前瞻性队列研究(80例)中发现，基线MELD评分是PVT再通率及非肝移植生存率的独立预测因子，MELD评分高(15)的患者获益更大。而MOrt等20通过回顾性研究(138例,67.4%为ChiId-PUghB/C级)报道失代偿期肝硬化使用DOAC出血风险明显(32.6%),年发生率为25.8%,主要是非静脉曲张性消化道出血(34%),其次为腹膜后(14.9%)及鼻出血(12.8%),且21%患者因出血中断了抗凝治疗，而各DOAC间中断率无统计学差异;大出血率(8%)和抗凝前低血红蛋白水平、Child-Pugh高评分、合并HeC有关，但经过治疗均得到控制，无患者因出血而死亡。Semmler等21进行回顾性队列研究报道DOAC组(133例)和VKA/LMWH组(58例)自发性出血率(28.6%vs19.0%)和手术操作相关出血率(11.7%VS12.8%)无统计学差异；DOAC组中晚期慢性肝病患者抗凝12个月，Child-PughB/C级自发性出血率和大出血率均比Child-PughA级更高,分另!J是36.9%vs15.9%,22%VS5%,报道Child-Pugh分级是DOAC引起晚期慢性5干病大出血的独立相关因素，而原发，的干癌和静脉曲张与之无关。Naymagon等进行了一项回顾性研究,抗凝组(86例)和无抗凝组(128例)中Child-PughB/C级患者均占76%,发现抗凝组比无抗凝组的血栓再通率明显增高(69%VS28%),而大出血率和总生存率无统计学差异(20%vs17%z83%vs70%),DOAC的安全性及有效性和传统抗凝药物相似。Huang等32通过Meta分析发现在心房纤颤合并肝病患者中使用DoAC比华法令的大出血率低减量DOAc后可进一步降低大出血率，其中部分患者为肝硬化失代偿期。以上研究虽提示DOAC在肝硬化失代偿期中的出血风险较代偿期的大,但未高于传统抗凝药物，且也未高于无抗凝治疗，和原发性肝癌的相关性尚不能确定，且有望通过调整剂量来降低出血风险，同时改善血栓再通率。另拮抗剂可使药物安全更加有保障，但目前在我国的可及性有限，解决可及性问题将进一步推动该领域的进展。由于PVT在肝硬化失代偿期中的发生率更高，且对预后影响可能更明显，进一步开展相关的高质量研究意义重大。6、DOAC在肝硬化并发慢性PVT中的研究慢性PVT目前并未纳入抗凝治疗指征，但有研究1,17,22提示这部分患者使用DOAC也可获益。Ai等22进行前瞻性队列研究，DOAC组(40例)使用利伐沙班(20mgd)或达比加群酯(150mg,2次d),对照组(40例)无抗凝治疗，发现治疗组3个月和6个月时血栓完全+部分再通率均高于对照组，分别为12.8%vs0,28.2%vs2.6%,门静脉血流速度的增加也优于对照组，且总胆红素水平及Child-PUgh评分也得到改善，而两组出血率无统计学差异。Lv等17的研究中90%患者为慢性PVT,在未行经颈静脉肝内门体分流术患者中，抗凝组比未抗凝组的3年累积血栓再通率高，分别为32.8%vs12.1%但本文作者推测慢性PVT也可能因是否形成海绵样变、有无症状、进展程度、Child-Pugh分级差异等而获益不同，可进一步设计前瞻性研究来验证。7小结与展望DOAC是肝硬化并发PVT的有前景的替代药物，据上述多项研究，其出血风险不应被过度担忧，本中心正在进行的利伐沙班治疗非门静脉海绵样变PVT的初步研究发现出血率为14.3%(17),为轻微牙龈出血，减半量后缓解，与文献报道相符。但治疗前有条件时应行胃镜检查，并对高危静脉曲张进行预防治疗，也需与癌栓进行鉴别，因为后者预后差，并不推荐抗凝28。由于目前国内外研究数据有限，以回顾性分析为主，仅有的少量小样本随机对照试验也存在缺陷，迫切需高质量研究来进一步了解DOAC在肝硬化并发PVT中的优选药物、剂量、适宜疗程,并发掘更多获益人群及增加拮抗剂的可及性。引证本文Citation王世美，伍丽萍，胡玲.直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展几临床肝胆病杂志,2023,39(1):199-204.