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2023结肠镜后结直肠癌的研究现状及进展【摘要】结肠镜后结直肠癌(PCCRC)是一类与结肠镜检查技术密切相关的结直肠癌。结肠镜检查质量问题以及某些分子机制导致病变快速进展是PCCRC的重要病因。炎症性肠病(IBD)患者人群中PCCRC的发病率高于一般人群，根据危险因素分层、制定个体化随访问期是降低IBD相关PCCRC发病风险的有效措施。本文主要介绍PCCRC的发病率、病因及致病过程，对IBD相关PCCRC的有关研究进行总结讨论，并进一步探讨降低PCCRC发病风险的措施。结肠镜后结直肠癌(post-colonoscopycolorectalcancer,PCCRC)般指在结肠镜检查结果阴性后636个月内诊断的结直肠癌。结肠镜检查质量问题和某些分子机制导致病变快速进展是PCCRC发生的重要因素。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)患者人群中PCCRC的发病率高于T殳人群，IBD患者发生PCCRC可能与锯齿状途径有关。近年来研究发现，医生诊断及随访决策对于降低PCCRC发生风险具有一定的意义。本文现对PCCRC的相关研究现状及进展进行综述，并进一步探讨降低PCCRC发病风险的措施。一、PCCRC概述(一)定义及演变史PCCRC于2010年被首次提出,根据2018年世界内镜组织的共识声明，PCCRC是指在结肠镜检查结果阴性后636个月内发现的结直肠癌1。目前各项研究中对PCCRC的定义尚不一致，总体上定义PCCRC的发生时间不超过结肠镜检查后的5年。使用较多的定义为在结果正常的结肠镜检查后636个月内诊断的结直肠癌，见图1。专家建议，在结肠镜筛查时肠道准备良好且仅存在小的结直肠增生性息肉的前提下，若患者不属于具有遗传易感性的结直肠癌高危人群，可10年后再次进行结肠镜检查。Aerts等2发现结果为阴性的结肠镜检查与确诊PCCRC的平均间隔时间为4.2年，考虑是随访周期不同所致。首次结肠镜检查完全正常的PCCRC极少见，80%PCCRC患者在检查确诊前最后1次结肠镜筛查时已存在癌前病变，其随访周期应短于10年。在首次结果阴性的结肠镜检查后，医生可根据不同患者的临床症状及内镜下肠道表现制定个体化随访周期3o总结已有研究，PCCRC的定义与不同患者的随访筛查周期密切相关，而医生建议的随访周期与不同患者的临床表现、内镜下肠道情况及家族史等有关。（二）流行病学如果将PCCRC定义为在结果阴性的结肠镜检后636个月内确诊的结直肠癌，PCCRC发病率整体上低于10%,且具有下降趋势。2018年Murthy等4进行了一项基于人群的回顾性队列研究，排除结直肠癌的危险因素，发现PCCRC发病率约8%;2014年Burr等5发现,在调查的8年内PCCRC的发病率从10.6%逐渐下降至7.3%o在IBD等特殊人群中，PCCRC发病率明显高于一般人群6,7。Mooiweer等随访265例IBD患者，其中PCCRC患者占总研究人群的21%,高于一般人群中PCCRC发病率；随访36个月，PCCRC在IBD等肠道疾病患者人群中发病率高于一般人群。回顾PCCRC患者的病因及临床和分子生物学特点，对IBD相关PCCRC进行研究探讨，为IBD特殊人群及其他具有PCCRC发病危险因素的患者制定个体化结肠镜随访筛查周期，可在一定程度上降低PCCRC的发病风险,尤其是IBD相关PCCRCe二、PCCRC的发生原因(一)结肠镜检查质量问题1 .结肠镜检查技术：常规结肠镜下病变组织与周围组织对比度差，当病变组织与周围组织区分不明显时，常规结直肠镜的弊端更加显著，严重降低检出率7。无蒂锯齿状腺瘤(sessileserratedadenoma,SSA)属于结直肠癌的一种癌前病变,其可能与PCCRC的发生相关，因其形态特殊,目前的内镜技术难以达到该腺瘤检出所需的成像分辨率及清晰度，易导致漏检8,9。针对结肠镜技术病因,可以作如下处理：2015年美国胃肠内镜学会(ASGE)和美国胃肠病学会（ACG）列出了9项结肠镜检查期间质控指标，其中，腺瘤检出率（detectionrateofadenoma,ADR肠道准备质量、肠镜撤出时间和盲肠进入率为评估结肠镜检查质量最重要的指标且与PCCRC发生相关口0o目前ADR的基准要求是男性达到30%,50岁及以上女性达到20%,混合比率为25%o肠镜撤出时间也有明确的质控要求，在息肉切除等操作已完成的情况下，要求从结肠镜到达盲肠到撤出肛门的时间不少于6mino此外，内镜辅助技术（水交换法结肠镜、磁性成像仪等）及新型内镜（高分辨率显微内镜、全谱结肠镜等）的出现会在一定程度上降低SSA的漏检率口1J2z13o人工智能软件可以帮助暴露更多的肠道黏膜以及报告黏膜可视化百分比和息肉大小等14o2 .内镜医生诊断和治疗失误：内镜医生缺乏经验会对癌前病变诊断错误。非息肉状结直肠肿瘤（non-polypoidcolorectalneoplasm,NPCRN）及无蒂锯齿状腺瘤表现为扁平状，如果对这类癌前病变的检测经验不足，易遗漏病灶导致PCCRC15,16o较常见的结直肠癌前病变包括管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤。管状腺瘤占结直肠腺瘤的70%,单个或多个生长，表面呈结节状，大多有蒂，这种腺瘤在内镜下较易检出，且其属于肠道腺瘤中较为常见的一种，内镜医生对于这种腺瘤的诊断经验更为丰富,漏诊率较低17。发现癌前病变但未进行恰当的手术处理也是PCCRC发生的原因之一，存在以下两种情况，基于患者身体情况没有切除癌前病变，或是对癌前病变进行切除但有病变残留。后一种情况考虑为术前肠道准备不充分所致病变组织切除不完全，或者癌前病变表型较为少见导致术者对病变范围判断失误，因而没有对癌前病变进行充分切除，不排除癌前病变发生部位或患者身体状态不允许充分切除的情况口8z19o处理方法如下：内镜医生应增加学习培训I,系统掌握所有癌前病变类型，减少漏诊。还应根据患者病情及身体状况结合家族史等综合评估患者结肠镜检查随访时间，对存在癌前病变的患者增加监测频率，选择合适时机切除癌前病变。3 .肠道准备欠佳：结肠镜查检前应进行肠道准备，患者不配合检查流程或内镜医生忽略某些检查步骤导致肠道准备不充分，限制肠道黏膜的可见性。文献报道腺瘤漏诊率与不充分的肠道准备相关，这也在一定程度上提高了PCCRC的发病率10,20。2019年欧洲胃肠内镜学会指南中肠镜前肠道准备相关要点：(1)医生应对患者多次强调肠道准备相关注意事项及肠道准备重要性；(2)建议在肠镜检查前1天摄入低纤维食物；(3)肠道准备时加入口服西甲硅油；(4)不建议常规使用促动力剂及灌肠剂进行肠道准备；(5)建议分多次给药进行肠道准备；(6)对于下午进行肠镜检查的患者，可于当天上午进行肠道准备，建议在肠镜检查前5h内开始最后一次肠道准备并于检查开始前至少2h完成21,22。（二）PCCRC的分子机制基因组不稳定性可提高基因突变率导致肿瘤形成，其主要通过3种不同的致瘤途径：染色体不稳定、微卫星不稳定、CpG岛甲基化（CpGislandmethylatorphenotype,CIMP）z这三者是相互作用的。部分PCCRC含有1种或多种基因不稳定性表型，以上3种途径的任何改变都可能加速PCCRC的进展23,24,25。Stoffel等26发现结肠镜检查后不同时间点确诊的PCCRC在临床和分子生物学特征上存在差别，这提示PCCRC进展过程中存在异质性。从目前研究来看，可能有3种分子生物学机制参与发生。1 .锯齿状通路：无蒂锯齿状腺瘤（SSA）与PCCRC在基因和结直肠表现方面存在相似性，被认为是PCCRC的前体病变。不同于传统腺瘤的癌变途径，SSA可通过锯齿状通路发生癌变。所谓“锯齿状通路”，不同于常规腺瘤-癌途径和遗传性非息肉结直肠癌的增生突变基因途径其特征包括致癌BRAF基因突变的早期参与、过量CPG岛甲基化和微卫星不稳定性27。在Samadder28等的研究中，PCCRC的分子特征与散发性微卫星不稳定及锯齿状通路重叠。因此,推测锯齿状通路可能在PCCRC发生过程中发挥一定作用。2 .基因不稳定性：与其他结直肠癌相比，PCCRC中微卫星不稳定和CpG岛甲基化高突变表型的概率更大，提示PCCRC的发生与锯齿状通路相关29z30o染色体不稳定在PCCRC中更为常见，以往研究认为结直肠癌不会同时出现微卫星不稳定和染色体不稳定两种表型,而CiSyk等31发现,82%存在微卫星不稳定表型的PCCRC组织中可检测到染色体不稳定。PCCRC与其他结直肠癌在分子环境和机制上的差异是导致PCCRC形成的一大主要原因，这种差异会加快肿瘤进展,导致结肠镜检查结果阴性后短期内发生结直肠癌。3 .基因突变：Shaukat等32观察至JPCCRC中BRAF基因突变增加；在多变量Logistic回归模型中Xirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物KirstenratsarcomaviraloncogenehomologfKRAS）基因突变与PCCRC呈负相关，KRAS在PCCRC患者人群中突变率远低于非PCCRC人群，而PCCRC和非PCCRC人群中KRAS基因突变的患者生存率差异无统计学意义。关于BRAF及KRAS与PCCRC的相关研究较少，且目前研究结果不足以支持BRAF和KRAS基因突变在PCCRC的分子发病机制中的直接作用，有待于进一步探讨。三、PCCRC与IBD的相关性PCCRC在IBD相关的结直肠癌中占比超过50%,由此可见IBD一旦癌变，容易发生PCCRCo推测可能的原因是IBD肠道环境导致内镜下癌前病变分辨难度增大，不排除分子机制诱导快速进展的可能性33。IBD的异型增生通常在形态上被分为隆起型和扁平型。隆起型异型增生可表现为息肉、凸起、斑块和绒毛状腺瘤，易与IBD患者结肠常见的严重炎症混淆，内镜下检出困难；扁平型异型增生在内镜下更加难以分辨，一般通过黏膜随机活检发现，内镜医生缺少相关经验或未能进行足够的活检均易导致病变漏检。有研究发现JBD癌变易发生在结肠近端，有些甚至内镜下不可见但已有组织学病变，这需要严格的结肠镜操作质控以及内镜医生的精准判断才能避免错漏癌前病变34,35,36。此外,部分IBD患者合并肠道狭窄或不完全性肠梗阻，导致肠道准备不充分或狭窄部位内镜无法通过，这种情况可嘱IBD患者于肠镜检查前13d即开始低纤维饮食,尽量降低对肠镜检查可见度的影响，狭窄无法通过可使用超细内镜37,38。IBD癌变通过炎症和菌群失调信号发挥作用，不断刺激更新肠道黏膜和慢性炎症组织导致异型增生，异型增生通过染色体不稳定、微卫星不稳定和CpG岛甲基化等分子途径发生癌变33,39,40。IBD癌变中大约6%属于扁平状浸润型结直肠癌，癌变周围没有腺瘤组织存在，表明IBD进展为结直肠癌可能涉及不同于结直肠癌的经典”腺瘤-癌途径,锯齿状通路可能参与IBD进展为PCCRC的过程。此外，部分IBD患者的不典型增生中存在绒毛状腺瘤,不排除绒毛状腺瘤属于PCCRC癌前病变的可能性41,42,43。溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)中，PCCRC与DNA错配修复缺失的肿瘤表型相关，UC相关的PCCRC患者易发生错配修复缺失。错配修复基因表观修饰失活通常伴有CpG岛甲基化表型，这可能表明CpG岛甲基化表型通路是UC向PCCRC进展的重要途径44。IBD相关PCCRC的分子机制相关研究目前较少，仍有待于进一步研究。四、预防措施（一）改良结肠镜检查技术，提高内镜医生诊断水平PCCRC主要是由结肠镜检查中遗漏或切除不完全的病变引起，大部分PCCRC的发生发展可通过改进结肠镜检查技术来预防。有多种降低PCCRC发病率的策略，包括分次给药进行肠道准备、优化结肠镜检查技术、确保完整的息肉切除、对切除的组织进行仔细的病理检查等45,46,47。此外，应该对内镜医生进行定期培训，不断提高内镜医生对于非息肉状结直肠肿瘤等的检测诊断技术水平48。IBD扁平型异型增生检出依赖于内镜医生对肠道黏膜的充分采样，每10cm病变结肠取多个活检标本；或采用染色内镜检查方法，病变常因其局部表现与周围正常组织对比不明显而被忽略，对于这部分病变，靛蓝或亚甲蓝染色内镜是较好的选择，可以突出可疑病变并允许有针对性的活检，提高异型增生检出率，降低PCCRC发病率34,49,50,51。此外，在IBD患者肠道狭窄或隆起病变处附加活检标本也有利于降低IBD相关PCCRC的发病率7。（二）根据危险因素分层，制定合理的个体化随访问期PCCRC的一般危险因素包括病变位置在右半结肠（结肠近端高龄、女性及存在合并症等52。EriChSen等53研究发现相较于某些结直肠癌，PCCRC更多见于右半结肠，诊断年龄更高,女性占比更大。在其回归分析中，女性、确诊时的分期、近端肿瘤位置和高发的合并症是PCCRC的独立危险因素。内镜医生应关注结肠近端癌前病变患者,尤其是女性或伴有结直肠癌家族史的患者，对于这类人群制定合理的随访监测时间，进行定期检查，并根据不同的风险等级适当缩短随访周期。在分子生物学特征方面，微卫星不稳定高突变表型是PCCRC危险因素。医生可对患者进行基因检测，对于有微卫星不稳定高突变表型的患者，无论结肠镜下有无肠道病变表现均应定期随访筛查，预防PCCRC的发生。IBD进展为PCCRC的危险因素包括诊断年龄、病程、炎症程度（UC为全结肠炎，克罗恩病结肠受累50%I炎性息肉的形成、并发原发性硬化性胆管炎、结直肠癌家族史等，专家建议根据危险因素对IBD患者癌变风险进行分层，所有IBD患者均应接受周期性结肠镜筛查40,54,55,56。目前已建立了IBD异型增生标准化分类体系，包括无异型增生、不确定的异型增生（阴性/阳性低级别异型增生（low-gradedysplasiazLGD1高级别异型增生（high-gradedysplasia,HGD）和浸润性癌,医生可根据该分类体系决定监测周期，应根据患者的情况做出个性化的决定。IBD患者肠镜检查如未发现异型增生，可根据情况12年后复查。如果怀疑非典型增生且程度低，间隔时间则应为612个月。以下情况建议36个月或更短时间内重复活检：（1）怀疑非典型增生且程度高；（2）在内镜下易切除的单个散发性息肉中检测到LGD,且息肉附近或结肠其他地方未见扁平型异型增生（复检着重评估息肉切除的区域）；（3）在平坦黏膜中发现LGD并经胃肠道病理学专家确认，但患者不考虑结肠切除术或由于某些原因无法进行手术；（4）在腺瘤样息肉中诊断出HGD,但在邻近黏膜或结肠其他部位未见扁平型异型增生的证据时被完全切除。此外，发现扁平HGD或腺癌并经2位病理专家确诊的患者应进行结肠切除术。五、PCCRC的治疗及预后除了漏检导致的PCCRC,某些PCCRC可能具有相对其他结直肠癌进展更快的特点。调查研究发现，PCCRC患者被诊断为O11期的比例与肠镜检出的结直肠癌相似，而诊断为IV期的风险相对增加33%57Govindarajan等57发现PCCRC的手术切除率约为84.1%,低于肠镜检出的结直肠癌，PCCRC患者接受手术切除的可能性也明显低于肠镜检出的结直肠癌。此外,PCCRC的1、3、5和10年生存率均低于普通散发性结直肠癌58。基于以上研究，PCCRC确诊时可能具有分期较晚的特点,其预后与其他结直肠癌相比更差，治疗以手术为主，但造口及无法进行手术的可能性较其他结直肠癌增加。六、小结与展望本文总结了近年来PCCRC相关的研究，重点讨论了IBD相关PCCRC的研究进展。PCCRC基因组不稳定性明显高于某些结直肠癌,且较易出现微卫星不稳定高突变表型。无蒂锯齿状腺瘤是否位PCCRC的前体病变及锯齿状途径与PCCRC的关系仍有待探讨。IBD患者中PCCRC的发病率为普通人群的3倍，绒毛状腺瘤可能是IBD相关PCCRC的一种癌前病变。随着内镜技术的提高，PCCRC的发病率已有所降低。医生应为IBD患者及具有PCCRC危险因素的人群制定合理的个体化随访周期，这可在一定程度上减少PCCRC的发生。IBD相关PCCRC的分子生物学特征及PCCRC与某些结直肠癌在分子机制上的区别会成为未来重要的研究热点，探讨分子机制方向的研究进展对于降低PCCRC发病率将具有重要意义。