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2023转移性胰腺神经内分泌肿瘤治疗策略摘要胰腺神经内分泌肿瘤的发病率逐年增加，其中30%40%为肝脏转移性肿瘤。在制定治疗方案时，须综合考虑肿瘤的分级、原发灶部位、肝转移灶肿瘤负荷、是否有肝外转移、肿瘤是散发性或家族性、功能性或无功能性肿瘤、病人年龄和体能状态等诸多因素，以病人的长期生存和生存质量的改善为治疗目标，并综合采用手术、药物等治疗措施。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumors,pNETs)的发病率逐年增加，根据监测、流行病学和最终结果(theSurveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)数据库统计结果z20002016年PNETS发病率从0.27/10万人增长至1/10万人，中位总体生存时间为68个月,局限性、局部晚期和转移性pNETs的5年总体生存率(OS)分别为83%、67%和28%o初诊时,30%40%的pNETs为转移性，且大部分为肝转移，pNETs肝转移的治疗是临床难点之一,需要具体考虑肿瘤的分级、原发灶部位、肝转移灶W瘤负荷、是否有肝外转移、肿瘤为散发性或家族性、功能性或无功能性肿瘤、病人年龄和体能状态等诸多因素11在制定具体治疗方案前，应获得穿刺活检的病理样本，尽可能了解肿瘤的分级和分化等重要病理信息。pNETs肝转移治疗方案的确定须经过多学科综合治疗协作组(MDT)讨论，因为整个治疗过程涉及多个科室，在治疗的不同阶段需要反复评估疗效并修正治疗方案，最终通过个体化的精准治疗，帮助病人获得高质量的长期生存2o本文结合文献和笔者经验，讨论pNETs的治疗策略。主要针对pNETsGkG2和G3,而在目前情况下，神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)以化疗为主，辅以免疫及靶向治疗。1 同步切除胰腺和肝脏肿瘤的价值1.1 指南和共识的推荐目前,各指南均推荐，对于pNETs病人,经活组织病理学检查确诊并分级(G1、G2、G3)后，进行MDT讨论,如判断为可根治性切除，应争取同步切除转移灶和原发灶；对于初始不可根治性切除的转移性pNETs,经综合治疗后,有望获得根治性切除,应考虑手术切除。1.2 同步切除胰腺和肝脏肿瘤的安全性关于同步切除胰腺和肝脏肿瘤的原则性指导意见，在转化到临床实践中时将面临很多具体问题。联合切除手术的核心是安全性问题。GUdmUndSdottir等3分析了20002020年梅奥医学中心(MayoClinic)收治的pNETs肝转移病例的临床数据。共205例pNETs肝转移病人接受同时性或异时性胰腺和肝脏病灶切除手术，将右半肝或肝三叶切除定义为肝脏大手术，胰十二指肠切除或全胰腺切除定义为胰腺大手术，按此排列组合分为4组，其中131例病人行肝脏和胰腺病灶同步切除手术，包括89例病人行肝脏小手术联合胰腺小手术,41例病人行胰腺大手术联合肝脏小手术或胰腺小手术联合肝脏大手术，仅1例病人行肝脏大手术联合胰腺大手术。研究结果显示，与异时性切除肝脏和胰腺肿瘤相比，同时性切除肝脏和胰腺肿瘤病例的手术时间延长、手术失血量和术后72h内的输血人次增加，但两组间主要并发症的发生率和30d围手术期病死率差异无统计学意义。该研究认为同时性或异时性切除肝脏和胰腺肿瘤是安全的，所有病例的5年OS为65%,生存结果令人满意。但必须认识到，胰腺大手术联合肝脏大手术与胰腺小手术联合肝脏小手术的巨大差异和风险。Tran等4分析了美国国家外科手术质量改进计划(NationalSurgeryQualityImprovementProject,NSQIP)数据库中同步切除胰腺和肝脏肿瘤的数据，同样按照上述方法分为4组。共480例同步切除胰腺和肝脏肿瘤病人中，胰腺大手术联合肝脏大手术24例，其总并发症发生率为83%,住院病死率为18%,再手术率为25%,均显著高于其余3组。因此，对于择期胰十二指肠切除或全胰腺切除联合右半肝或肝三叶切除手术，必须非常谨慎，能够完成切除只是技术问题，病人是否能从创伤如此大的手术中获益是临床治疗的核心问题。预先采用药物治疗或介入栓塞等方法缩小肝脏肿瘤体积，避免大范围肝切除，是提高手术安全性、使病人获得持久性临床获益的方法之一。2 肝转移灶的切除和减瘤PNETS肝转移病人中仅20%有望获得根治性切除(R0/R1),80%的病人因肿瘤负荷大或转移灶弥散而无法获得根治性切除。1990年，McEntee等5率先报告了pNETs肝转移进行减瘤治疗的价值。减瘤手术本质上是R2切除，其目的是控制激素相关症状和降低肿瘤负荷，并延长病人的生存时间。2.1 减瘤治疗的临床获益国内外指南和共识均推荐减瘤比例应尽量达到90%,有望获得较好的疗效。然而，90%阈值的提出是基于既往的小样本病例分析和专家意见。Ejaz等6分析了来自约翰霍普金斯医院（JohnsHopkinsHospital斯坦福大学（StanfordUniversity）等8个知名医学中心的数据，共612例胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）肝转移病人,其中433例接受R0/R1切除，179例接受不同程度的减瘤手术（80%,R2切除），对比分析发现，接受减瘤手术的病人年龄更大、肿瘤分级更差、双侧肝转移和肝外转移占比更高、淋巴结转移数目更多。即使减瘤组病人有诸多预后不良因素，其中位生存时间仍可达87个月。以肝脏肿瘤负荷50%为界进行分析,肝脏肿瘤负荷50%的病人预后相对更好，尤其是接受R0/R1切除的病人；但即使肝脏肿瘤负荷50%,接受减瘤手术的病人中位生存期仍达55个月。该研究中，减瘤组20%的病例有肝外转移灶，此亚组病例中位生存期为87个月，这提示存在肝外转移灶可能并不是肝脏减瘤手术的禁忌证。Gudmundsdottir等7报道了20002020年MayoClinic收治的546例GEP-NET肝转移病例，包括功能性和无功能性肿瘤，其中194例病人的原发病灶在胰腺。从该研究结果可看出下述临床实践趋势：（1）大范围肝切除手术例数逐年减少，而术中射频消融治疗开展逐年增多。（2）减瘤手术显著改善功能性肿瘤病人的生存质量，中位缓解持续时间（DOR）达41个月。（3）减瘤手术显著延长了病人的总体生存期，达122个月，但大部分病人为带瘤生存，无进展生存期为17个月。尽管指南推荐减瘤比例90% ,但在2.2 减瘤比例的临床获益阈值上述大宗病例研究中，减瘤比例为80%时同样取得了较好的预后。2014年，Graff-Baker等8开展的小样本病例研究中提出，减瘤比例阈值为70%时,可改善病人预后。Scott等9分析了爱荷华大学（theUniversityofIowa）医学院收治的188例行减瘤治疗病例的临床资料，将病人按照肝脏肿瘤减瘤比例分为90%、70%90%、70%共3组。所有病例的总生存期和无进展生存期为89.4、22.5个月。减瘤比例70%病人的预后显著优于减瘤比例70%者（134.3个月vs.37.6个月,P0.01）,而减瘤比例90%组与70%90%组比较，生存期差异无统计学意义（未达中位生存vs.134个月，P=0.6因此，该研究认为减瘤比例70%可显著改善病人的生存。3 原发病灶切除的价值在转移灶无法获得根治性切除的情况下，如果原发灶有出血，造成胆道、消化道梗阻，或者其他肿瘤占位相关的症状，需要切除原发灶以改善病人的生存质量，并可接受进一步治疗。在没有上述肿瘤相关症状时，切除原发灶是否能改善病人的生存，目前尚无前瞻性研究数据。外科医师在制定治疗方案时须综合考虑病人年龄和体能状态，肿瘤的部位、分级等，判断先给予综合治疗还是先手术。以现有的大宗病例回顾性研究结果看，在严格选择的病例中，切除原发灶可以使pNETs肝转移病人有生存获益。Chawla等10分析了美国国家癌症数据库中19982012年4667例PNETs肝转移病人的治疗转归。将病人按治疗方式分为胰十二指肠切除联合转移灶切除、单纯胰十二指肠切除、转移灶切除和单纯药物治疗4组,分析各组病人生存情况，结果显示，联合切除组病人的中位生存时间最长（93个月），其次是单纯胰十二指肠切除组（72个月），未接受手术病人的中位生存时间为15个月，表明如果能安全地实施联合切除，病人有望获得较长的生存时间，而仅切除原发灶后中位生存时间也可6年。近期,Kaslow等11报道了另一项来自美国国家癌症数据库20042016年大宗病例回顾性研究，其分析原发灶切除对转移性pNETs病人生存的影响。结果显示，自2004年以来,尽管pNETs病人逐年增多，但接受原发灶切除的例数和比例逐年下降，说明外科医师对单纯切除原发灶采取越来越谨慎的态度。在2613例病人中，有839例接受原发灶切除，经倾向性评分匹配（PSM）分析，切除原发灶组病人的中位生存时间为65个月，而未接受手术组为24个月。总体上，接受手术切除的病人年龄较轻、经济状况好，肿瘤分级低，大部分合并肝转移，在教学医院或者综合性医疗中心接受手术。在临床实践中外科医师制定治疗方案时需要考虑上述因素。4 肝移植的价值对于肝脏的转移性肿瘤，在原发灶获得切除且没有肝外转移的情况下，肝移植可作为治疗选择之一。对于转移性pNETs治疗中肝移植的指征、疗效和时机，问题远多于答案，目前的共识和推荐意见均是基于有限的回顾性分析结果。来自米兰标准（Milan1美国器官分配联合网络（UnitedNetworkofOrganSharingzUNOS欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的推荐基本一致：原发肿瘤分级12级、肝脏肿瘤负荷50%,原发灶或肝外转移灶获得切除且6个月未见新的复发灶，病人年龄60岁。然而，现行肝移植选择标准基本未考虑目前神经内分泌肿瘤(NET)治疗领域非手术治疗的进步，如靶向药物的出现，肽受体放射性核素疗法(petidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)的适应证不断拓宽，新的化疗方案和针对肝脏局部治疗的进展等，这些治疗药物和措施的进展极大地促进了PNET肝转移的治疗。外科新术式的开展也使很多原来无法手术切除的转移性肝肿瘤病人获得手术切除机会，如术前门静脉栓塞可以增大健侧肝脏的体积，满足大范围肝切除的要求，以及联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS因此,对于具有相对惰性生物学行为的低分级肿瘤，是否真正能从移植手术中获益，是一个需要慎重思考的问题。在进入移植肿瘤学(transplantoncology)时代后，临床实践中须综合应用肿瘤学、移植医学和外科的理论与技术，将改善病人的长期生存和生活质量作为治疗的首选目标。综上所述，PNETs肝转移治疗中，须充分评估手术的风险获益,尤其是大范围的肝脏和胰腺切除，综合评估手术解剖、肿瘤生物学行为、病人的病理生理情况。如考虑同步切除肝脏和胰腺病灶，那么对于肝转移灶应达到根治性切除；减瘤比例尽量达到90%,至少应达到70%;在转移灶无法切除的情况下，须谨慎评估是否切除原发灶。目前，采用肝移植治疗转移性PNETs尚处于探索阶段，移植肿瘤学时代多学科的密切合作是做出科学决策的必要保障。参考文献1SonbolMB,MazzaGL,MiL,etal.Survivalandincidencepatternsofpancreaticneuroendocrinetumorsoverthelast2decades:ASEERdatabaseanalysisJ.Oncologist,2022,27(7):573-578.2楼文晖.重视胰腺神经内分泌肿瘤多学科诊疗J.中国实用外科杂志,2019z39(9):894-896.3GudmundsdottirH,PeryR,GrahamRP,etal.SafetyandoutcomesofcombinedpancreaticandhepaticresectionsformetastaticpancreaticneuroendocrinetumorsJ.AnnSurgOncolf2022,29(11):6949-6957.4TranTB,DuaMMSpainDA,etal.Hepato-pancreatectomy:howmorbid?ResultsfromthenationalsurgicalqualityimprovementprojectJ.HPBz2015,17(9):763-769.5McEnteeGPzNagorneyDMzKvolsLKzetal.CytoreductivehepaticsurgeryforneuroendocrinetumorsJ.Surgery,1990,108(6):1091-1096.6EjazA,ReamesBN,MaithelS,etal.Cytoreductivedebulkingsurgeryamongpatientswithneuroendocrinelivermetastasis:amulti-institutionalanalysisJ.HPB,2018,20(3):277-284.7GudmundsdottirHzHabermannEB,VierkantRA,etal.Survivalandsymptomaticreliefaftercytoreductivehepatectomyforneuroendocrinetumorlivermetastases:Long-termfollow-upevaluationofmorethan500patientsJAnnSurgOncolz2023May19.Doi:10.1245s10434-023-13372-z.Epubaheadofprint.8Graff-BakerAN,SauerDA,PommierSJ,etal.Expandedcriteriaforcarcinoidliverdebulking:MaintainingsurvivalandincreasingthenumberofeligiblepatientsJ.Surgery,2014,156(6):1369-1376.9ScottAT,BrehenyPJ,KeckKJ,etal.EffectiveCytoreductioncanbeachievedinpatientswithnumerousneuroendocrinetumorlivermetastases(NETLMs)J.Surgeryz2019f165(1):166-175.10ChawlaA,WilliamsRT,SichN,etal.PancreaticoduodenectomyandmetastasectomyformetastaticpancreaticneuroendocrinetumorsJ.JSurgOncolz2018z118(6):983-990.11KaslowSR,HaniLzCohenSM,etal.Outcomesafterprimarytumorresectionofmetastaticpancreaticneuroendocrinetumors:AnanalysisoftheNationalCancerDatabaseJ.JSurgOncolf2023Apr12.Doi:10.1002jso.27280.Epubaheadofprint.