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最新：中华医学会肺癌临床诊疗指南2023摘要为进一步规范中国肺癌的防治措施、提高肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，经过共识会议制订了中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）1本指南2023版更新内容包括在筛查部分删除了根据高加索人群流行病学调查所确定的肺癌高危人群特征（长期重度吸烟），保留基于中国人群流调确认的肺癌高危人群特征，并建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处和局限性。病理部分在组织标本诊断原则中增加了四种神经内分泌肿瘤（典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌）的病理特点。在外科部分，根据几项临床研究的结果（CALGB140503xJCOG0802.JCOG1211）,提出了对于部分外周型病灶可有更多的术式选择。在内科部分，更新内容包括免疫新辅助使得早中期非小细胞肺癌患者的预后大幅改善。在中晚期非小细胞肺癌的治疗中，放化疗后的免疫巩固有了更多的选择，晚期非小细胞肺癌常见的敏感突变基因如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合和少见靶点如MET外显子14跳变、RET融合、ROS1融合、NTRK融合等都有相应的药物相继获批，使得医生和患者有了更多的选择。此外，多个免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中相继获批并写入指南，使得晚期肺癌患者的生存进一步得到了提高。本指南以国家批准的应用指征为原则，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合近年来肺癌筛查、诊断、病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段以及随访等诊治方面的最新循证医学证据，旨在为临床医师、影像、检验、康复等专业人员提供合理的推荐建议。原发性支气管肺癌简称肺癌，是我国及世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一1L2022年中国的所有恶性肿瘤新发病例中肺癌排名第1位，占18.06%,而肺癌死亡人数占中国恶性肿瘤死亡总数的23.9%,同样排名第1位20早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率在20%左右30为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级医师提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，结合国际指南和中国国情，整合近年来肺癌诊治新进展，制订了中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版），旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。第一部分：肺癌的筛查多年来国内外一直致力于通过筛查来实现肺癌的早诊早治，并最终降低肺癌相关死亡率。2011年美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究结果显示,与X线摄影相比，采用低剂量CT（low-dosecomputedtomography,LDCT）对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%4o欧美多家权威医学组织的肺癌筛查指南均推荐在高危人群中采用LDCT进行肺癌筛查5-7o近年来,我国越来越多的医疗机构已开展或拟开展LDcT肺癌筛查，但国内对肺癌LDCT筛查的认识和诊疗水平存在较大差异。与西方国家相比，我国的肺癌发病危险因素更为复杂，除吸烟外，在二手烟、环境油烟等综合因素的影响下，我国女性非吸烟人群发生肺癌的比例远高于西方人群8,因此,在肺癌筛查的具体实践中必须考虑到东西方差异。基于我国的肺癌筛查实践和既往的国内外筛查指南，本指南制定了如下参考意见。一、筛查人群的选择（一）年龄段（2A类推荐证据）本指南推荐在45岁人群中开展肺癌筛查。2015年全国肿瘤统计数据显示，肺癌的年龄别发病率及死亡率在45岁之后显著增加9,因此，推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。（二）肺癌的危险因素（2A类推荐证据）肺癌筛查的获益随着肺癌发病风险的增加而增加，对高危人群进行筛查是目前国内外专家的共识。本指南对于高危人群的选择充分考虑了除年龄外的肺癌危险因素，结合中国肺癌的发病特点，推荐在符合年龄段的基础上,含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查。1 .吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。吸烟人群的肺癌发病及死亡风险高于不吸烟人群，既往吸烟人群的肺癌发病和死亡风险亦显著升高10L同时，吸烟剂量和肺癌发病风险呈线性正相关趋势11o起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量20包年的人群进行肺癌筛查。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的关系相对更为密切12,鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群若条件允许可进行荧光支气管镜筛查，同时开展戒烟宣传教育。2 .二手烟或环境油烟吸入史:亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。荟萃分析显示，二手烟暴露显著增加肺癌发生风险13o炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一14-16o3 .职业致癌物质暴露史：长期接触氧171W181镀191铭201镉21及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险220另外，二氧化硅23和煤烟24也是明确的肺癌致癌物。4 .个人肿瘤史：既往罹患其他恶性W瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险251对于肺癌基因筛查的研究仍在进行中2605 .一二级亲属肺癌家族史:一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高27o有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点2806 .慢性肺部疾病史：慢性阻塞性M疾病291肺结核30和肺纤维化31等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌32o二、筛查技术（一）LDCT（1类推荐证据）目前全球发布的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。国内外多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度和特异度33-350本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。（二）其他技术（3类推荐证据）对于可疑的气道病变，建议采用支气管镜进一步检查。对于重度吸烟的患者，条件允许的情况下，可行荧光支气管镜检查36o人工智能辅助技术可降低CT影像读片的压力，并在一定程度上提高肺部结节诊断的准确性371通过外周血循环肿瘤细胞、外泌体、自身抗体、肿瘤游离DNAx微小RNA（microRNA）等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可在一定程度上提高筛查的效果38-41L三、筛查频率（2A类推荐证据）建议肺癌筛查的间隔时间为1年，不推荐间隔时间2年的筛查模式。年度筛查结果正常的，建议每12年继续筛查。四、筛查组织人员（1类推荐证据）实施肺癌筛查的关键是必须有多学科专家共同协作的团队42,推荐进行肺癌筛查的医疗机构建立影像科、呼吸内科、胸外科、肿瘤科等在内的多学科协作团队。五、筛查CT质控和阅片测量要求（2B类推荐证据）（一）CT质量控制建议有条件的医疗机构使用16排及以上的多排螺旋CT进行LDCT肺癌筛查。受检者呈仰卧位，吸气末1次屏气完成扫描，扫描范围从肺尖至肋膈角。建议扫描矩阵设定不低于512×512,管电压100120kVp,管电流<40mAs。扫描后原始数据采用肺算法或标准算法行薄层重建，建议重建层厚为0.6251.25mm,层间有20%30%重叠。肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，采用最大密度投影重建，有助于结节形态的观察。(二)阅片要求建议使用医学数字成像和通信(digitalimagingandcommunicationsinmedicine,DICOM)格式在工作站或影像归档和通信系统(picturearchivingandcommunicationsystemzPACS)进行阅片，采用肺窗(窗宽1500-1600HU窗位-650-600HU取纵隔窗窗宽350380HU,窗位25-40HU)分别进行阅片。建议采用多平面重组及最大密度投影阅片，多方位显示肺结节的形态学特征。与既往检查进行对比时建议采用图像对比而非报告，这对评估结节具体的大小、形态和密度变化十分重要。(三)测量要求(1)测量方式：<10mm的结节直径由整体结节长短轴直径的平均值表示，10mm的结节需要分别测量记录长短径。(2)测量值的单位：测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数(四舍五入法1(3)随访对比：判断结节的阶段性生长应使用目前及前次的CT扫描进行对比，但评估结节的长期生长时，推荐与既往的CT扫描进行对比。六、筛查结果管理(2A类推荐证据)(一)基线筛查结果管理建议(1)筛查发现气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜检查结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography,HRCT)筛查。(2)无肺内非钙化性结节检出(阴性结果),或检出的非实性结节平均长径8mm,或实性结节/部分实性结节的实，性成分平均长径5mm,建议进入下年度LDCT筛查。(3)检出的非实性结节平均长径8mm,或实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径5mm,如无法排除恶性结节，建议抗感染治疗或随访后复查HRCTo如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查;如结节部分吸收，3个月后复查HRCT;如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床诊疗。(二)年度筛查结果管理建议(1)筛查发现新发气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。（2）如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。（3）如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床诊疗。（4）检出新发非钙化结节，如结节平均长径5mm,建议6个月后复查HRCTx如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均长径5mm,建议抗感染治疗或随访，3个月后复查HRCTz如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT,如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。（三）多发结节的管理对于多发结节的随访频率应基于最大/最可疑的结节进行评估且每个结节应独立进行评估，除非病理学明确为转移。对于高度怀疑转移性病灶应考虑进行病理学活检。条件允许的情况下可对多个病灶进行病理学评估。对于患者因多发结节导致治疗方案选择困难时，建议采用多学科讨论方式确定治疗方案。（四）假阳性与过度诊断尽管肺癌筛查可降低肺癌死亡率，但筛查仍存在一些潜在的危害，如假阳性结果，可导致不必要的有创检查，并进一步导致过度诊断和过度治疗43o尤其2021版WHO肺肿瘤组织学分型已将原位腺癌(adenocarcinomainsituzAIS)和肺不典型腺瘤样增生(atypicaladenomatoushyperplasia,AAH)归入腺样前体病变，因此对于筛查发现肺部结节的处理更应谨慎44o因此，建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处、局限性和潜在的危害。(五)参与度与依从性肺癌筛查中，高危人群的参与度与依从性是保证筛查顺利实施的重要因素,近年来越来越被重视。建议通过患教及科普等形式提高社区居民对筛查的认识，以保证较高的筛查参与度与依从性45-47o(六)戒烟建议在肺癌筛查中建议开展戒烟宣传教育，对每位吸烟的筛查对象都应建议戒烟，必要时可建议戒烟门诊就诊，以提供相应的医疗干预及药物治疗。同时，告知筛查不应被视为戒烟的替代措施。第二部分：肺癌的诊断一、肺癌的临床表现中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，又称副癌综合征，常表现为胸部以外的脏器相关症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。二、肺癌的辅助影像学检查肺癌的诊治过程中，建议根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。肺癌的医学影像学检查方法主要包括X线摄影、CTxMRI、正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography-computedtomographyzPET-CT超声、核素显像等方法。影像学检查主要用于肺癌诊断、分期、疗效监测、再分期及预后评估等。（一）胸部X线摄影胸部X线摄影是胸部的基本检查方法，通常包括胸部正、侧位片。发现胸部x线影像异常时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。虽然X线摄影空间分辨率较高，但是密度分辨率低于CT,目前多用于入院常规检查或胸部术后复查等。（二）胸部CT胸部CT可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价和随诊的主要影像学检查手段48oCT检查的优势:（1）密度分辨率高,可检出长径仅2mm以上的微小结节及胸部X线摄影时隐秘或重叠区部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨投影区下）的病灶；（2）容积采集，通过CT,特别是HRCT薄层重组和三维重建可全面分析并发现对良恶性肿瘤有鉴别意义的影像学特征，也有助于精准随访；（3）对比剂增强检查可提供功能信息和全面评估。使用对比剂除了可提高病灶的定性能力、显示实性病灶的血供情况,还可帮助检出、区分血管和肺门及纵隔有无增大淋巴结，对做出更准确的肺癌临床分期和疗效评价、判断手术切除的可能性等有重要意义。（三）MRI检查MRI一般不用于肺癌的常规检查，但可选择性用于以下情况：判断胸壁或纵隔受侵情况，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，长径8mm疑难实性肺结节的鉴别诊断等。MRI检查在肺癌精准疗效评价中有重要潜在价值。另外，推荐使用增强MRl检查判定有无脑转移和局部骨转移。（四）PET-CT检查PET-CT是诊断肺癌、分期与再分期、手术评估、放疗靶区勾画（尤其合并肺不张或有静脉CT造影禁忌证时X疗效和预后评估的最佳方法之一。PET-CT对于脑和脑膜转移诊断的敏感度相对较差，必要时需与脑部增强MRI联合诊断以提高检出率。推荐有条件者进行PET-CT检查49-500（五）超声检查超声检查一般不用于肺癌的常规检查，常用于检查腹部脏器及浅表淋巴结有无异常，对浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变可进行超声引导下穿刺活检，还可用于检查有无胸腔积液及心包积液，并可进行超声定位抽取积液。（六）骨扫描骨扫描是判断肺癌骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式。当骨扫描检查发现可疑骨转移时，可行MRl检查等进一步确认。对肺癌患者进行分期诊断时，有条件者可进行PET-CT和头部增强MRI检查，亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部增强CT或超声（检查范围需包括锁骨上淋巴结头部增强CT或MRL全身骨扫描检查。三、获取肺癌细胞学或组织学检查技术获取病理学标本时，若条件允许，除细胞学取材外，建议尽可能获取组织标本，除用于诊断外，还可以进行基因检测。（一）痰液细胞学检查痰液细胞学检查是诊断中央型肺癌最简单方便的无创诊断方法之一，但有一定的假阳性和假阳性可能，且分型较为困难。（二）胸腔穿刺术胸腔穿刺术可以获取胸腔积液进行细胞学检查，以明确病理和进行肺癌分期。胸腔积液离心沉淀的细胞块行石蜡包埋、切片和染色，可提高病理阳性诊断率。对位于其他部位的转移性浆膜腔积液亦可行穿刺获取病理证据。（三）浅表淋巴结和皮下转移病灶活组织检查对于肺部占位怀疑肺癌者，如发现浅表皮下病灶或浅表淋巴结肿大，可进行活检以获得病理学诊断。(四)经胸壁肺穿刺术在CT或超声引导下经胸壁肺穿刺是诊断周围型肺癌的首选方法之一。(五)支气管镜检查支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具之一。支气管镜可进入45级支气管，帮助肉眼观察近端约1/3的支气管黏膜，并通过活检、刷检以及灌洗等方式进行组织学或细胞学取材，活检、刷检以及灌洗联合应用可以提高检出率。常规支气管镜检查的不足主要包括：(1)检查范围有限，对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察；(2)对于支气管腔外病变及淋巴结等无法直接观察；(3)对于呼吸道黏膜上皮异型细胞增生及原位癌的诊断率不高。荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性有别于正常组织这一原理开发出的气管镜检查技术，联合常规气管镜检查可明显提高对上皮细胞癌变和浸润性肺癌的诊断。对于常规支气管镜无法观察到的病灶，可根据病灶的部位和不同单位的具体条件，通过细或超细支气管镜、X线透视、径向超声探头、电磁导航支气管镜等引导支气管镜技术以获得病理结果。(六)经支气管镜针吸活检术(transbronchialneedleaspiration,TBNA)和超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术(endobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspiration,EBUS-TBNA)传统TBNA根据胸部病灶CT定位操作,对术者技术要求较高,不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院可开展。EBUS-TBNA可在超声引导下实时行胸内病灶及纵隔、肺门淋巴结转移灶穿刺，更具安全性和可靠性，建议有条件的医院积极开展。当临床医师怀疑纵隔和肺门淋巴结转移而其他分期手段难以确定时，推荐采用EBUS-TBNA等有创手段明确纵隔淋巴结状态。(七)纵隔镜检查纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴纵隔淋巴结肿大的良恶性疾病的有效方法,也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大。（八）胸腔镜内科胸腔镜可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。外科胸腔镜可有效地获取病变肺组织，对于经支气管镜和经胸壁肺穿刺术等检查方法无法取得病理标本的肺癌，尤其是肺部微小结节病变，通过胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。对考虑为中晚期肺癌的患者，在其他检查方法无法明确病理的情况下，也可以采用胸腔镜行肺内病灶、胸膜活组织检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。四、肺癌的血清学实验室检查血清学检查有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断和随访监测。目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原(carcinomaembryonicantigen,CEA神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、细胞角蛋白19片段抗原Cytokeratin19fragmentantigen21-1,CYFRA21-1)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasingpeptide,ProGRP鳞状上皮细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCA)等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测了解其基线水平，监测治疗后动态变化可在肿瘤的疗效和预后判断中发挥一定作用。在对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因此，不同检测方法的肿瘤标志物结果不宜直接比较。注意排除饮食、药物、合并疾病等其他因素对检测结果的影响。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅M瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。()SCLCNSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断51-52;溶血会显著影响NSE检测结果，应在60min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLe诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病53-54oProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酊有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酊水平55o(二)三日细胞肺癌(non-smallcelllungcancerzNSCLC)在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLCoCEA在肺腺癌和非神经内分泌大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度56-57o长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一，应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断58o然而，单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLCo约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应590若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。第三部分：肺癌的病理学评估一、病理学亚型（一）病理学评估病理学评估的目的在于明确病变性质并为临床病理分期提供相关信息，同时还包括分子检测标本的质量控制。病理学评估标本类型包括活检标本、细胞学标本、手术切除标本及拟进行分子检测的其他标本60o1 .活检标本或细胞学标本：（1）依据2021年版WHO分类准确诊断61-62,病理诊断同时尽可能保留足够标本进行分子生物学和免疫治疗相关检测（1类推荐证据I（2）治疗后疾病进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测（2A类推荐证据入（3）争取明确组织亚型，当标本无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌非特指型（non-smallcellcarcinoma-nototherwisespecified,NSCC-NOS;2A类推荐证据（4）对于细胞学标本,尽可能同时制作细胞蜡块(2B类推荐证据2 .手术切除标本：手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期、分子病理检测和预后相关信息，包括肿瘤大小、周围组织侵犯情况、手术切缘及淋巴结转移等(2A类推荐证据I(I)淋巴结转移数目及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应诊断为淋巴结转移；(2)可疑胸膜侵犯时应使用弹力纤维特殊染色进一步证实；(3)气腔内播散(spreadthroughairspaceszSTAS)建议在报告中注明(2B类推荐证据)；(4)对肿瘤大小以及肿瘤与手术切缘、周围组织等的距离应当进行准确测量，测量精度为mm;(5)对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准推荐的方法评估各病灶的关系。3 .新辅助治疗后肺癌手术切除标本病理评估63-64:NSCLC采用新辅助治疗(如化疗、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或未来新疗法，单药或者联合给药)，病理学评估能够较准确反映临床疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法。对所有带瘤床的切片采用半定量评估方法综合评估瘤床内的主要成分百分比，目前推荐评估3种主要成分，包括残存活肿瘤细胞、坏死和间质(间质主要为纤维组织和炎性病变)，3种成分之和为百分之百。主要病理缓解(majorpathologicresponse,MPR)是指新辅助治疗后肿瘤床内的残存活肿瘤细胞的百分比10%,无论淋巴结内有无活肿瘤细胞残存；病理完全缓解是指新辅助治疗后瘤床内和淋巴结内均无残存活肿瘤细胞。目前，对于淋巴结病理反应评估的临床意义尚不明确。NSCLC新辅助治疗后病理分期采用美国癌症联合会第8版TNM分期系统,T分期中肿瘤大小调整为残存肿瘤的大小。N分期需要根据淋巴结内有无肿瘤细胞归入相应N分期。（二）病理组织学类型组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准61-6211 .组织标本诊断原则（2A类推荐证据）（1）鳞状细胞癌：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性W瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底样鳞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常常阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。鳞状非典型增生和原位鳞状细胞癌为鳞状前体病变。（2腺癌腺癌包括微浸润性腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIAX浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。MlA是指肿瘤以贴壁型成分为主,且浸润成分最大径5mmoMIA肿瘤大小30mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及STASo肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5%为增量。长径30mm的非黏液型纯贴壁生长的肺腺癌应诊断为贴壁型浸润性非黏液腺癌。早期浸润性非黏液性腺癌分级方案由国际肺癌研究协会(InterTlationalAssociationforStudyofLungCancer,IASLC)病理委员会提出。根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型无高级别成分，或者伴有20%高级别成分;中分化为腺泡或乳头为主型无高级别成分，或者伴有20%高级别成分；低分化为任何组织学类型腺癌伴有20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛孔、复杂腺体结构(即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润AIS指单纯贴壁生长模式的腺癌，AIS和AAH被归入腺体前驱病变。(3)腺鳞癌：指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分占全部肿瘤占比10%.(4)神经内分泌肿瘤：包括神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETs)和神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs);其中NETs包括典型类癌(typicalcarcinoid,TC)、不典型类癌(atypicalcarcinoid,AC),NECs包括SCLCx大细胞神经内分泌癌(largecellneuroendocrinecarcinoma,LCNECSCLC转化也可以是表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变或其他NSCLC驱动基因突变酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗后的耐药机制之一。复合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一种组织学类型。合并大细胞并且大细胞成分占比10%时，诊断为复合型SCLC/LCNEC或SCLC/大细胞癌，合并其他NSCLC无比例要求。复合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分65-660核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标(2A类推荐证据Ki-67指数在小活检标本中鉴别NETs和NECs有帮取2B类推荐证据I66-680神经内分泌标志物仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。类癌非特指适用于TC和AC不易区分的情况建议标注核分裂数、有无坏死以及Ki-67指数。类癌非特指主要应用于以下情况：一些小活检或细胞学标本由于组织有限难以区分TC或AC;肺转移性类癌；一些手术标本没有提供肿瘤组织全部切片。类癌具有高核分裂数和/或Ki-67增殖指数，指具有AC形态特点，但具有更高的核分裂数(>10个/2mm2)和/或Ki-67增殖指数高于预期(>30%),通常被归类到LCNEC,对应胰腺NET-G3,但该类肿瘤的预后不同于经典LCNECo建议对于具有上述特点的类癌诊断时加以备注核分裂数，和/或Ki-67增殖指数。(5)大细胞癌：大细胞癌为一种未分化非小细胞癌，在细胞形态、组织结构、免疫组织化学方面缺乏小细胞癌、鳞癌、腺癌，以及巨细胞癌、梭形细胞癌、多形性癌的特点，是排除性诊断。(6)肉瘤样癌：肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的NSeLC,或完全为梭形细胞癌或巨细胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLCo肺母细胞瘤包含低级别胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。(7)其他上皮源性肿瘤：胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤(SMARCA4-deficientundifferentiatedtumor,SMARCA4-UT)是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，具有显著男性倾向，多发生在重度吸烟者，并且具有吸烟相关基因改变，组织学表现为未分化或横纹肌样表型并伴有SMARCA4缺失。SMARCA4-UT多呈侵袭性生长,预后差，通常对细胞毒性化疗无效。有5%10%的经典NSCLC以及部分甲状腺转录因子1(thyriodtranscriptionfactor-1,TTF-1)阴性的NEC(SCLC和LCNEC)存在SMARCA4表达缺失69-70,其临床意义有待进一步研究。睾丸核蛋白(nuclearproteinintestis,NUT)癌为一种低分化癌,组织学表现为单一形态的小-中等大小未分化细胞，伴有突然角化。肿瘤有15q14的NUTMl基因重排，表达NUToNUT癌极具侵袭性，临床易误诊，通常对细胞毒性药物化疗疗效欠佳，部分研究支持免疫治疗联合化疗存在一定价值，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。其他少见类型请参阅2021年版WHO分类。(8)转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，应注意除外转移性肿瘤。免疫组织化学有助于鉴别组织来源，如肺(TTF-I和N叩SinA乳腺(GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3)肾细胞癌(PAX8和RCC胃肠道（CDX2和Villin前列腺（NKX3.1和前列腺特异性抗原）和间皮（WTlCalretininsD2-40和GATA-3）等（2A类推荐证据力2 .细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据）C）尽可能少使用NSCC-NOS的诊断；（2）当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性；（3）肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作细胞学蜡块；（4）细胞学标本分型不建议过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、NECs或NSCC-NoS分型即可。二、免疫组织化学检测（2A类推荐证据）（一）原则对于小活检标本谨慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于治疗相关检测。（二）神经内分泌标志物常用神经内分泌标志物抗体包括Syn、CgAxCD56和INSMl,转录因子ASCL1、NEUR0D1和POU2F3对于NECs的诊断有帮助，特别是在经典神经内分泌标志物阴性的情况下71（2B类推荐证据X大部分SCLC有RB蛋白丢失和p53过表达或不表达。Ki-67是鉴别SCLC和AC的重要指标,尤其是针对难以计数核分裂的小活检标本，Ki-67在SCLC中一般为30%-100%,在类癌中30%。(三)形态学不明确的肺癌活检标本使用1个腺癌标志物TTF-1和1个鳞状细胞癌标志物(P40)可以解决绝大部分NSCLC的分型问题60,62J9对于手术标本：(1)使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌72-74;(2)当出现神经内分泌形态时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化；(3)对于分化差的癌或恶性肿瘤，可行NUT、SMARCA4(BRG-1)和(或)INI-1、SOX-2等免疫组化检测66-67l以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少见组织学类型;(4)对于具有明显淋巴细胞浸润的低分化癌或非角化型鳞癌进行EBER原位杂交检测。(四)晚期NSCLC对于晚期NSCLC,与驱动基因检测同样重要的是应检测程序性细胞死亡配体1(programmeddeathligand-1,PD-L1)的表达情况(2A类推荐证据I三、分子病理学检测(一)标本类型除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均适用于分子检测75-78o所有待检测组织学和细胞学标本需经过病理医师质控，评估肿瘤类型、细胞含量、坏死率，筛选适合分子检测的组织学类型,并确保有足量肿瘤细胞提取DNA或RNA（I类推荐证据X如具备条件可进行肿瘤富集操作（2A类推荐证据1（二）基本原则1 .尽量保留足够组织进行分子检测:标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗79-80（1类推荐证据）；晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗78-86（2A类推荐证据2 .含腺癌成分的NSCLC分子检测说明：含腺癌成分的NSCLC,无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticIymphomakinase,ALK）重排、ROS1重排、BRAFV600突变、RET重排、METI4外显子跳跃突变、NTRKI/2/3重排的分子生物学检测（1类推荐证据），IB11I期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测（1类推荐证据I检测方法应选择经国家官方批准的试剂和平台设备，也可使用获官方批准的二代测序（nextgenerationsequencing,NGS）检测试剂平台。组织有限和（或）不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA检测EGFR突变（2A类推荐证据）75-76o3 .NSCLC推荐必检基因:NSCLC推荐检测必检基因为EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600和MErl4夕卜显子期欧突变、KRASxNTRK（I类推荐证据），扩展基因为包括MET扩增或过表达、人类表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2）等（2A类推荐证据）75-760采用经过验证的NGS平台或RT-PCR多基因联检平台可同时检测全部必检基因和扩展基因；若组织标本不可及，可考虑利用血浆循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,CtDNA）进行L检测（2B类推荐跌X4 .耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：（1）EGFRT790M检测;对于无法获取组织的患者,可用CtDNA行EGFRT790M检测75-76X2A类推荐证据工当CtDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确