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最新：欧洲新生儿呼吸窘迫综合征管理指南更新解读摘要随着临床研究的深入，新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)的管理需优化和改进。该文旨在介绍2022年欧洲新生儿RDS管理指南，重点介绍其更新要点。该指南对早产风险预测、产妇转诊、产前糖皮质激素的应用、肺保护性通气策略的应用，以及RDS患儿的T殳护理等方面的管理进行了优化。该指南主要适用于胎龄24周新生儿RDS的管理。关键词：呼吸窘迫综合征；指南解读；新生儿新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)是早产儿常见呼吸系统疾病之一，管理新生儿RDS是新生儿重症监护的关键部分/I,2007年,欧洲围生医学协会组织新生儿科和产科专家首次制定了欧洲新生儿RDS管理指南2,此后每3年更新一次3-6Jo对截至2022年底发表的文献证据进行评估后，修订发布了欧洲新生儿RDS管理第6版指南7(以下简称2022版指南)，并得到欧洲儿科研究协会和欧洲新生儿和围生期协会联盟的认可。2022版指南旨在优化和精细化新生儿RDS的管理，对早产风险预测、产妇转诊、产前糖皮质激素的应用、肺保护性通气策略的应用，以及RDS患儿的T殳护理等方面的管理进行了优化；主要适用于胎龄24周新生儿RDS的管理。该指南使用推荐意见分级评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation）系统对证据质量进行分级（高质量、中等质量、低质量、极低质量）和强度推荐（强推荐和弱推荐1现就2022版指南中的更新要点进行解读，与2019年欧洲新生儿RDS管理第5版指南4（以下简称2019版指南）进行对比，并结合国内相关指南内容进行阐述。1产前管理2022版指南同样强调了产前保健预防早产的重要性。除预防少女怀孕、适当的妊娠间隔、减少剖宫产、早期筛查子痫前期、体外受精进行单胚胎移植等T殳措施外8,还主要包括延长妊娠周期和分娩前干预准备工作。在2019版指南的基础上进一步明确推荐阴道应用黄体酮9增加分娩孕周。荟萃分析显示在预测早产风险的生物标志物有胎盘微球蛋白1（placentalalphamicroglobulin-1）、胎儿纤维连接蛋白（fetalfibronectin）、磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白1（phosphorylatedinsulin-likegrowthfactor-bindingprotein-1）等100产前糖皮质激素的应用建议仍与2019版指南一致，即用药选择主要推荐为肌内注射倍他米松（12mg,每天1次，使用2d）或地塞米松（6mg,每天2次，使用2d,或12mg,每天1次，使用2d）11;应用最低孕周可至妊娠22周12,最佳给药时间为距离分娩24h,且7d13-140国内相关共识15同样推荐肌内注射地塞米松（56mg,每天2次,使用2d）或倍他米松（1012mg,每天1次，使用2d）;与2022版指南一样,不推荐静脉或口服给药。2022版指南对产前管理的推荐意见如下。（1）对于妊娠2830周有早产风险的孕妇，均应转诊至具有RDS诊治经验的围生医学中心（中等质量证据，强推荐I（2）对于单胎妊娠的早产高风险（既往自发性早产或妊娠中期宫颈短）孕妇，可选择阻道应用黄体酮治疗，可增加分娩时的孕周，降低围生期病死率和发病率（高质量证据，强推荐（3）对于先兆早产的孕妇，应进行宫颈长度测量联合准确的生物标志物检测，以避免不必要使用保胎药物和/或产前糖皮质激素（中等质量证据,弱推荐I（4）对于妊娠34周存在早产风险的孕妇,至少在分娩前24h给予单疗程产前糖皮质激素治疗（高质量证据，强推荐I（5）对于妊娠32周再次出现早产征象，目IJ巨第1个疗程产前糖皮质激素治疗超过12周的孕妇，可重复给予1个疗程糖皮质激素治疗（高质量证据，弱推荐(6)对于妊娠32周存在早产风险的孕妇，应给予硫酸镁治疗(高质量证据，强推荐(7)对于有极早产风险的孕妇，可使用短疗程保胎药物，以便有时间完成产前糖皮质激素的疗程和/或保障宫内转运至围生医学中心中等质量证据，强推荐2产房稳定产房稳定阶段目标是对RDS新生儿寻求更温和的干预措施维持生后的呼吸过渡。基于以往证据16,2022版指南提出脐带挤压的建议，但在国内胎盘输血专家共识17中指出，为避免增加早产儿颅内出血的风险,超早产儿生后不建议行完整脐带挤压。在稳定呼吸上推荐应用T-组合复苏器提供吸气峰压和呼气末正压，并且对存在自主呼吸者尽早给予持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressurezCPAP)18;其次在体温管理方面，2019版指南针对胎龄小于28周的早产儿，2022版指南调整为胎龄小于32周的早产儿，并建议避免体温过高。这两点与国内指南19建议一致。但对产房内应用肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)未再提及。2022版指南在产房稳定方面的推荐意见如下。(1)尽可能延迟脐带结扎至少60s(高质量证据，强推荐仅在延迟脐带结扎不可行时，胎龄28周早产儿可考虑将脐带挤压作为替代方案(中等质量证据,弱推荐(2雇议使用T-组合复苏器代替球囊-面罩通气中等质量证据,强推荐(3)对存在自主呼吸者，应尽早选择面罩或鼻塞CPAP(高质量证据，强推荐如出现呼吸暂停或心动过缓予以正压通气，推荐CPAP压力至少为6cmH2O和吸气峰压20-25cmH2O(极低质量证据，弱推荐工(4度苏时应使用空气氧混合仪控制吸入气氧浓度fractionofinspriredoxygen,FiO21出生后初始Fio2胎龄28周早产儿为0.30胎龄2831周早产儿为0.21-0.30;胎龄32周早产儿为0.21。根据血氧饱和度调整Fi02(中等质量证据，弱推荐应在生后5min内使血氧饱和度80%,心率100次min(低质量证据，弱推荐(5)对于面罩或鼻塞CPAP无反应的患儿，可进行气管插管(高质量证据，强推荐(6)在产房内稳定阶段，对于胎龄32周早产儿，应使用塑料袋或密闭的塑料膜包裹，并置于辐射台上，给予加温加湿的气体，以减少低体温风险，也应避免体温过高(高质量证据，强推荐3PS应用为使PS临床应用更加规范，2021年我国发布了中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识(2021版)20O在2022版指南中，对于需气管插管给予PS治疗的早产儿，其胎龄限定为30周。与2019版指南和国内指南20比较，2022版指南更着重PS的给药方式，更提倡早期使用微创表面活性剂给药(IeSSinvasivesurfactantadministration,LISA)技术21-22,并提出了喉罩给药的方式23;同时在给药时机中除根据氧需求阈值外增加了联合床旁肺脏超声指导PS治疗24-2502022版指南在PS应用方面的推荐意见如下。(1)胎龄30周的早产儿需气管插管维持稳定时，则应给予PS治疗(高质量证据，弱推荐X(2)对RDS患儿应使用天然动物源性PS(高质量证据，强推荐(3)LISA是CPAP支持下存在自主呼吸早产儿的首选PS给药方式(高质量证据，强推荐(4)对于体重1.0kg、相对成熟的新生儿，可经喉罩气道给予PS(中等质量证据，弱推荐(5)初始剂量200mgkg的猪肺磷脂注射液用于RDS急救治疗的疗效优于100mg/kg的猪肺磷脂注射液或贝拉康坦(高质量证据，强推荐(6)对RDS患儿应在疾病早期给予抢救性PS治疗(高质量证据，强推荐X推荐方案为：当CPAP压力6cmH2CFiO2>0.30,患儿病情进一步恶化，或肺脏超声提示PS缺乏，即可给予PS治疗(中等质量证据，弱推荐I(7)若存在RDS病情进展的证据，如持续需高浓度氧并排除了其他问题时，可给予第2剂PS治疗，少数情况下可给予第3剂PS治疗(高质量证据，强推荐4复苏稳定后给氧基于有研究发现早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)的发生与设置较高的目标血氧饱和度有关26,2022版指南新增建议,即对ROP的预防和早期治疗应进行严格的监测。2022版指南在复苏稳定后给氧方面的推荐意见如下。(1)接受氧疗的早产儿，目标血氧饱和度应维持在90%94%之间(中等质量证据，弱推荐(2)血氧饱和度报警下限值和上限值分别设为89%和95%(极低质量证据，弱推荐(3)制定早产儿ROP的筛查及治疗方案(高质量证据，强推荐5无创呼吸支持2022版指南指出，与CPAP相比，无创间歇正压通气(non-invasiveintermittentpositivepressureventilation,NIPPV)作为初始通气模式27和撤机后呼吸支持模式28均有效，并可能减少支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)的发生。无创高频振荡通气(highfrequencyoscillationventilationzHFOV)也不断推广使用。有系统综述表明，与CPAP相比,无创HFOV可降低插管率29,但仍需进一步研究以提出明确的建议。临床实践中需熟悉不同无创通气特点并给予个体化的最适宜模式。2022版指南在无创呼吸支持方面的推荐意见如下。(1)对于所有高危的RDS早产儿,如胎龄30周未行插管复苏者，出生后应尽早使用CPAP或(同步)NIPPV(高质量证据，强推荐I(2)无创通气联合LISA技术早期抢救性应用PS是RDS患儿的最优化方案(高质量证据，强推荐(3)提供CPAP的设备并不重要，但应用短双鼻孔鼻塞或鼻罩，初始压力为68cmH2O(高质量证据,弱推荐能够升级至NIPPV可降低对有创机械通气的需求(高质量证据，强推荐X(4)双水平气道正压通气与单独使用CPAP相比并无优势(高质量证据，弱推荐通过呼吸机提供的同步NIPPV可减少有创机械通气需求或拔管失败再插管风险，可能减少BPD的发生(高质量证据，弱推荐I(5)加温湿化高流量鼻导管氧疗(heatedhumidifiedhigh-flownasalcannula,HHHFNC或简称为HFNC)具有鼻黏膜损伤少的优点，可作为CPAP的替代治疗,但前提是救治中心可提供CPAP或NlPPV作为HFNC失败后的营救性治疗(中等质量证据，弱推荐I6机械通气策略机械通气的目的是通过在最佳的肺容量下通气来提供可接受的血气，并减少肺损伤。有研究显示吸入布地奈德可引起较高的病死率，不再建议常规予吸入布地奈德预防BPD30L2022版指南进一步明确吸入一氧化氮治疗的应用范围31JO在减少机械通气的其他措施方面与2019版指南一致。近年来新生儿疼痛管理在国内亦得到不断关注。我国最新版疼痛管理指南指出，机械通气引起的重度疼痛可考虑应用吗啡镇痛，而在气管插管引起的急性疼痛主要选择非药物镇痛治疗32L2022版指南在机械通气策略方面的推荐意见如下。(1)对于其他呼吸支持均失败的RDS患儿，应使用机械通气(高质量证据，强推荐)，并尽量缩短机械通气时间(中等质量证据，弱推荐(2)对于需要机械通气的RDS患儿，应首选容量保证通气或HFOV等肺保护性通气策略模式（高质量证据，强推荐X（3）撤机过程中,pH>7.22的中等程度高碳酸血症是可允许的（中等质量证据，弱推荐应避免血二氧化碳分压低于35mmHg,以减少脑损伤的发生（低质量证据，强推荐X（4）吸入一氧化氮治疗仅限于伴有肺动脉高压证据、伴严重呼吸窘迫的早产儿，若无反应，则停止治疗（极低质量证据，弱推荐X（5）推荐使用咖啡因（负荷剂量20mgkg,维持剂量510mg/kg）以助撤机（高质量证据，强推荐）o所有存在机械通气风险的早产儿，如应用无创通气，应考虑早期使用咖啡因（低质量证据，强推荐（6）对机械通气12周后仍不能拔管的患儿，可予以短疗程、低剂量的地塞米松治疗，并逐渐减量，以促进拔管（高质量证据，弱推荐（7）根据临床判断和疼痛评估选择性使用阿片类药物（极低质量证据，强推荐）o不推荐机械通气的早产儿常规使用吗啡或咪达嘤仑注射液（高质量证据，强推荐X7监护及护理支持RDS早产儿需给予最佳的支持性护理，包括监护生命体征和治疗反应。2022版指南推荐氨基酸起始剂量为1.52.0g(kgd),与其他国际指南33-34相同,其一致认为早产儿氨基酸起始剂量低于1.5g(kgd)可能导致负氮平衡，且需尽早开始肠内母乳喂养。此外，还增加了抗生素应用指导建议35o2022版指南在监护及护理支持方面的推荐意见如下。(1)应始终维持核心体温为36.537.5oC(低质量证据，强推荐(2)置于加湿的暖箱时，大多数婴儿开始时静脉补液量为7080mL(kgd),极早产儿可能需要更多液量(低质量证据，弱推荐补液量应根据血清钠水平、尿量和体重下降情况进行调整(极低质量证据,强推荐)(3)生后应立即开始肠外营养,生后第1天开始补充氨基酸,起始剂量为1.52.0g(kgd),并快速补充至2.53.5g(kgd)(中等质量证据，弱推荐生后第1天开始补充脂肪乳剂，起始剂量为1.02.0g(kgd),最大耐受剂量为4.0g(kgd)(低质量证据，弱推荐(4)在血流动力学稳定的情况下，患儿应在出生后第1天即开始微量母乳喂养(中等质量证据，弱推荐(5)对于RDS患儿，应谨慎使用抗生素，并在排除败血症后尽早停用(极低质量证据，强推荐8维持血压及组织灌注低血压和全身低灌注紧密相关，并与远期不良预后相关。2022版指南指出基于病因选择治疗方案，临床中应用功能心脏超声36可以评估低血压的原因。对有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamicallysignificantpatentductusarteriosus,hsPDA）需进行药物干预37,但国内目前尚无明确的指南推荐，多参照第5版实用新生儿学380对极早产儿RDS伴有hsPDA的干预仍存在争议390维持合理的血红蛋白水平同样十分重要40L2022版指南在维持血压及组织灌注方面的推荐意见如下。（1）如果发现存在组织灌注不良的证据，如少尿、酸中毒和毛细血管充盈时间延长，应积极治疗低血压（低质量证据，弱推荐治疗方案取决于病因。（2）对hsPDA进行药物治疗，可以使用口卯朵美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚，效果类似（高质量证据，弱推荐当伴血小板减少或肾功能损害时，首选对乙酰氨基酚（中等质量证据，弱推荐（3）严重心肺疾病患儿的血红蛋白阈值为120gL（红细胞压积36%）,氧依赖患儿为IlOg/L（红细胞压积30%）,出生2周以上病情稳定患儿为70gL（红细胞压积25%）（高质量证据,弱推荐9其他推荐意见2022版指南除上述推荐意见外，还包括以下推荐意见。(I)PS治疗可用于RDS合并先天性肺炎患儿(低质量证据，弱推荐工(2)PS治疗可改善肺出血后的氧合状况(低质量证据，强推荐(3PS治疗可改善重症胎粪吸入综合症患儿的氧合状况中等质量证据，弱推荐)综上所述，2022版指南的更新为新生儿RDS规范化和精细化管理提供了参考，对于优化新生儿RDS临床管理具有重要意义。但也应注意到国内外指南推荐内容的差异，做到国内外相结合，取长补短，在临床实践中兼顾个体化。对有争议或尚缺乏证据的问题，仍需要高质量的研究结果提供循证证据，以促进相关指南的制定及更新。利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。【参考文献】1 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