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最新：胃黏膜癌前状态及癌前病变的内镜下随访策略摘要：胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康。据国际癌症研究机构和美国癌症协会权威发布的2020年全球癌症负担数据，在世界范围内，胃癌死亡率列癌症相关死亡率的第4位11，且其发病率在不同国家、地区的差异十分显著，其中东亚地区发病率最高。2020年，我国胃癌发病率和死亡率居所有恶性肿瘤的第3位，新发胃癌48万例,因胃癌死亡人数接近37万例2。胃癌于早期多无特殊症状，60%80%的患者确诊胃癌时已属中晚期，治疗效果差，五年生存率低于20%o而经早期发现及治疗者，五年生存率可高于90%(3.4o因此，胃癌的早期发现、早期诊断和早期治疗是提高患者生存率的主要策略。近年来，消化内镜技术成为现时检出消化道早期肿瘤及癌前病变公认的最直观、最常用方法，已经在全国各级诊疗机构普遍开展5】。癌前状态或癌前病变被认为是癌症的危险因素，有概率发展为癌症，对检出此异常的高危人群进行规律、高质量的内镜随访是胃癌筛查和预防的重要环节【6】。不规律的随访或失访，将导致患者病情加重，错过早期干预的时机，导致不可挽回的结局。目前对于胃癌前状态及癌前病变的内镜下随访策略，各国指南及共识均提出不同建议。因此，本文对各个国家地区针对癌前状态及癌前病变的随访策略作一综述。一、定义及发病情况国际上对于癌前疾病和癌前病变的概念区分和术语使用并不明确，在已发表的多篇论著当中，其术语及概念同国内通用高等教育教材及专家共识有所差异。例如，有国外学者将异型增生、肠上皮化生(以下简称：肠化)、萎缩统称为胃癌前病变(gastricprecancerouslesionszGPC)有其他学者将胃癌前情况和癌前病变(precancerousConditiOnSandIesions)7作为统一概念，将萎缩、肠化、溃疡、恶性贫血、胃息肉、残胃、M爸n爸trier病均归类为这一概念之下8；亦有学者认为萎缩、肠化属于癌前状态或癌前病变(precancerousconditionsorlesions)。在欧洲胃肠病学会(ESGE)分别于2012年、2019年发表的胃黏膜癌前情况及癌前病变管理指南中，专家组对萎缩、肠化和异型增生三种异常进行了详尽讨论，并规定萎缩、肠化属于癌前情况(precancerousconditions),异型增生属于癌前病变(precancerouslesion)目前国内亦广泛采用上述定义，以癌前变化来代指两大类与胃癌发生发展相关的疾病。一类为癌前状态，也称为癌前疾病，为临床定义的胃良性疾病，其与胃癌发生具有相关性，包括萎缩、肠化、胃息肉、残胃、恶性贫血及M省Mtrier病等；另一类即为癌前病变，为病理定义的异常变化，主要包括异型增生。本综述中针对更为广泛讨论的萎缩、肠化、异型增生进行归纳总结，也纳入了临床中更为常见的胃息肉作疾病随访策略的讨论。(一)胃黏膜癌前状态1 .萎缩与肠化：非贲门型肠型胃癌是临床中最为常见的胃癌亚型，其发生发展基本遵循如下规律：正常黏膜一非萎缩性胃炎一萎缩性胃炎一肠化一胃腺癌【12】。幽门螺杆菌感染是非贲门型肠型胃癌发生发展的重要危险因素，而与幽门螺杆菌感染相伴的则多是萎缩、肠化黏膜改变的发生与发展口31。萎缩和肠化黏膜均是胃腺癌发生发展的发源地1W】。萎缩及肠化在内镜下具有较为明确的表现，结合内镜下活检，可依靠病理明确诊断。内镜下萎缩的标志是胃黏膜和黏膜下层血管的可见性，其诊断胃黏膜萎缩的灵敏度在80%左右14。肠化是异型增生前的疾病发展特征，此型黏膜多在萎缩的基础上发生，在白光内镜下表现为因杯状细胞生发而显现的灰白色扁平隆起。肠化具有一定的疾病进展风险。一项纳入507例诊断为萎缩、肠化及异型增生的患者的长期随访研究中，在1799个月不等的间隔期，观察到14%的患者病情出现进展，其中以不完全肠化患者的进展风险最高(风险比为11.5)15。一项长达12年的纳入了649例患者的研究亦得出相同结论口6】。另一项纳入了140例明确诊断有萎缩、肠化或低级别上皮内瘤变的患者的随访研究证明，有6%的患者出现癌前状态或癌前病变进展，其中57%患者的胃体肠化出现进展【“I。萎缩及肠化的严重程度和胃癌的发生发展关系密切。一项大规模随访研究纳入7436例连续患者，研究者在研究初期使用慢性萎缩性胃炎OLGA(operativelinkforgastritisassessment)分级对患者进行划分，经过随访和监测后，发现初期分级的不同与胃肿瘤性病变的发生发展显著相关118】。日本东京大学研究者亦于2016年报道一项随访研究，纳入748例患者进入随访队列，并将患者依肠化及萎缩性胃炎程度分层，结果显示，相对于无/轻微萎缩组，严重萎缩组发生胃癌的危险比为9.3,且肠化、萎缩的严重程度均与胃癌发展显著相关【19L因此，对于检出胃黏膜肠化及萎缩状态的患者，有必要进行定期内镜下监测，掌握疾病进展程度，以阻止胃肿瘤性病变的发生发展。2 .胃息肉：胃息肉是胃癌前疾病的一种，通常无症状,故超过90%的胃息肉在检查时意外发现。息肉大多体积较小，而较大息肉可能导致患者伴有消化道不适症状。胃息肉依据病理类型可分为最常见的胃底腺息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉三大类，以及其他类别息肉（如错构瘤性息肉）和息肉病2。】。本综述仅针对常见三类息肉作归纳分析。胃底腺息肉在临床上最为常见，与胃癌发生发展几乎不存在相关性。一项纳入了超过10万例接受了胃镜检查患者的研究证明：在检出胃底腺息肉的6081例患者当中，检出幽门螺杆菌感染的患者比例小于0.3%,而在非胃底腺息肉患者中比例反而更高；胃底腺息肉与活动性胃炎、胃肿瘤性病变呈负相关关系"W.增生性息肉本质是胃中心凹细胞的炎症性增生，也被称为炎性息肉。增生性息肉多位于胃窦，直径多在0.51.5cm,较大的增生性息肉可能引起慢性消化道出血导致缺铁性贫血，并且可能具有瘤性改变的潜能22。腺瘤性息肉此类亚型在临床中较为少见，常常与萎缩性胃炎和肠化相关，且其恶性潜能与息肉大小有相关性23。一项纳入5年内2634例患者的研究中，分析了不同类型息肉检出肿瘤成分的比例，发现在74例增生性息肉患者当中有10例（13.5%）检出肿瘤性组织，在24例腺瘤性息肉患者当中有20例（83.3%）检出肿瘤性组织24。其他研究也证实了腺瘤性息肉较增生性息肉及胃底腺息肉恶性潜能更高【25】。因此，对于镜下发现的息肉，应当进行病理分型及随访观察。（二）胃黏膜癌前病变胃上皮内瘤变为病理学诊断，胃低级别上皮内瘤变为胃癌的癌前病变。上皮内瘤变在既往也被称为不典型增生或异型增生，后这一概念为上皮内瘤变代替，轻度和中度异型增生即低级别上皮内瘤变，重度异型增生即高级别上皮内瘤变。胃低级别上皮内瘤变具有一定的疾病进展及癌变风险。荷兰一项国家范围内的队列研究探索了诊断为癌前状态或癌前病变的患者的患癌风险，结果显示在距初次明确诊断5年后，轻中度异型增生、重度异型增生的年胃癌发生率分别约为0.6%和6%26。国内一项包含346例胃低级别上皮内瘤变患者的长期随访研究显示，轻度、轻中度、中度低级别上皮内瘤变的消失率在78.7%51.0%,癌变率在0.45%14.3%27。在另一项包含335例低级别上皮内瘤变患者的随访研究中，有47例（14.02%旭展为高级别上皮内瘤变或胃癌WL2016年美国一项包含4331例胃肠化和141例低级别上皮内瘤变患者的随访研究显示，在内镜检查后1年，分别有17例和6例患者进展为胃癌，肠化的年胃癌发生率为0.72/1OOO,而低级别上皮内瘤变患者的年胃癌发生率约7.7/1000129o因此，对于胃癌前病变进行定期内镜下监测与随访可有效预防胃癌的发生发展。二、胃黏膜癌前状态的随访（一）胃黏膜癌前状态的内镜监测与随访1.萎缩与肠化：欧洲消化内镜学会分别于2012年及2019年推出针对胃癌前状态及癌前病变的管理指南，就2019年指南为准，对于伴有轻中度萎缩且局限于胃窦、不伴有肠化的患者，不必行内镜随访；对于仅伴有胃窦或胃体肠化的患者，若不具有胃癌家族史、不完整肠化、自身免疫性胃炎或持续幽门螺杆菌感染，则不必行内镜随访，若伴有前述因素，则建议每3年进行一次内镜随访；对于胃窦和胃体均伴有萎缩或肠化的患者，根据是否具有一级胃癌家族史，内镜随访频率分为每12年或每3年一次【W】。英国胃肠病学会于2019年发布对于胃癌风险人群诊断和管理的行业指南，提出：白光内镜下怀疑有慢性萎缩性胃炎的患者，先根除幽门螺杆菌感染后再进行内镜下评估；对于低风险萎缩（局限于胃窦、胃角）患者，无需监测；对于高风险萎缩（萎缩进展至胃体）患者，每3年进行一次内镜监测3。2020年美国胃肠病学会提出针对胃肠化的管理指南，认为目前指导肠化的监测随访的具体时间间隔的有效价值不足，结合肠化与胃癌发生发展的非直接证据，建议偶发的胃肠化患者每35年进行一次内镜随访，伴有胃癌一级家族史的患者可在1年内再次行内镜检查以进行风险分层。2020年，中国国家消化系疾病临床医学研究中心等共同制定了中国第一版包含胃癌前状态及癌前病变处理策略专家共识，提出：对于伴有重度萎缩性胃炎（萎缩累及全胃）的患者，每12年应进行一次内镜检查；局限于某一个部位的肠化，伴有胃癌家族史或持续存在幽门螺杆菌感染的患者，建议3年内复查胃镜；轻中度、局限于胃窦萎缩的患者每3年复查一次；伴有肠化的轻中度萎缩患者每23年复查一次6。2021年美国胃肠病学会专家组提出针对萎缩性胃炎的管理指南，认为萎缩患者的最佳随访间隔尚不确定，应该结合患者自身风险评估来综合决策，对于经过组织学或者解剖学范围确诊的重度萎缩性胃炎患者应当每3年进行一次胃镜检查；自身免疫性胃炎患者的随访间隔亦不确定32。可见，对于萎缩和肠化的随访间隔和策略，在目前尚未达成共识，仍然具有广阔的探索和实证空间。2.胃息肉：2013年，以美国德克萨斯大学及意大利帕多瓦大学医学中心专家为核心成员的专家组阐述了胃息肉处理策略。增生性息肉为幽门螺杆菌感染的指征之一，若存在幽门螺杆菌感染，该专家组建议首先应该根除幽门螺杆菌，并在治疗后36个月进行内镜随访，以确认幽门螺杆菌已经根除。对于伴有严重萎缩及肠化的患者，内镜下随访也是建议的，但该专家组指明对于这类患者，暂时没有明确的随访间隔。该专家组建议对于腺瘤性息肉患者，在内镜下处理后应该进行后期的内镜随访，但并未给出明确的随访间隔建议【22】。此外有葡萄牙学者于2017年提出了胃上皮性息肉的评估和管理策略，对于增生性息肉，在除菌和内镜下处理后，每1年进行一次内镜随访；对于腺瘤性息肉，建议行息肉切除术后每36个月进行一次内镜随访，若无异常发现则改为每1年一次【33】。2019年英国胃肠病学会阐述了具有潜在胃癌风险的疾病诊断和管理策略。针对内镜下发现的息肉，需要进行活检定性。对于病理证实的胃底腺息肉，若处于胃窦，或有不典型增生，或直径1cm,则需要内镜下切除，若证实有不典型增生，则需要每1年一次内镜随访，其他情况的胃底腺息肉在内镜下处理后无需进行内镜随访；对于增生性息肉，若幽门螺杆菌阳性则首先除菌，在幽门螺杆菌阴性状态下，符合直径1cm、带蒂、伴有症状中任一条件者，则需要内镜下切除，若有不典型增生成分，则需要每1年一次内镜随访对于腺瘤性息肉,直接行内镜下切除并1年1次随访30L目前国内暂无胃息肉疾病随访或管理指南。(二)胃黏膜癌前病变的内镜监测与随访2019年欧洲消化学会指南提出，在高清内镜下，若为非可辨认的(invisible)病灶，且病检确认为低级别上皮内瘤变,则建议每12个月进行复查；若为可辨认的(visible)病灶，则建议行内镜下治疗W】，治疗后每1年随访一次。2019年英国指南提出，对于镜下可辨认(visible)的低级别上皮内瘤变，建议直接行内镜下切除术，随后每年进行一次内镜检查；对于随机活检发现的镜下不可辨认(invisible)的低级别上皮内瘤变，建议每年进行胃镜精查，若连续3年未再发现瘤变，则监测周期改为每3年一次3。2020年中国专家共识提出,对于高清内镜下发现的伴有清晰边界的低级别上皮内瘤变，建议直接行内镜下微创治疗，术后1年进行随访；若边界不清，则在药物治疗同时行内镜下监测和随访，应1年内复查胃镜；对于边界清晰、未行内镜治疗的低级别上皮内瘤变，建议每6个月复查一次高清染色胃镜16。可见，对于低级别上皮内瘤变，国际主流消化学会指南的处理策略大致相同，即若病灶可辨认，则立即处理，否则定期复查随访即可。三、总结胃黏膜癌前状态和癌前病变是胃癌发生发展的危险因素。癌前状态属疾病概念，癌前病变属于病理学概念，部分癌前状态有可能发生癌前病变转化，从而在病理学维度上更具异型性，具有更高的癌症发生潜力。本文就各类胃癌前状态及癌前病变的定义、进展风险及各个国家地区的随访策略进行了综述。各国所侧重研究的疾病类型和随访策略不尽相同，可能是胃癌流行病学的地区差异所致，例如在胃癌发病的中高风险地区，对于癌前状态或病变进行随访和监测，可能相较于低风险地区更具社会经济效益【7】。癌前状态具有严重度分级，轻中度级别变化对应的胃癌发病率于各类报道来看不高，但综合各国专家共识指南及对应研究证据，与癌前病变一致，对其进行规律的随访或必要时采取相应的诊疗手段也是需要明确贯彻执行的。