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2022细胞焦亡在妇科疾病中的研究进展(全文)【摘要】细胞焦亡是近年来新发现的一种依赖半胱氨酸蛋白酶(caspase)家族的细胞程序性死亡形式。与细胞凋亡和自噬不同，焦亡主要由细胞内炎症体和Gasdermin蛋白家族的GasderminD介导,并伴有大量炎症子的释放。研究表明细胞焦亡与炎症性疾病及肿瘤密切相关，本文阐述了细胞焦亡在妇科疾病的发病机制及疾病进展中发挥的作用，为妇科疾病的治疗提供新思路。随着分子生物技术的不断发展，许多新的细胞死亡方式被陆续发现，包括细胞坏死性凋亡(necroptosis)、细胞焦亡(pyroptosis)及铁死亡(ferroptosis)等lo其中细胞焦亡是一种极具特色的细胞死亡方式，表现为细胞内外渗透压发生变化，细胞肿胀破裂，炎性因子和溶酶体等细胞内容物释放到细胞外,进而引起炎症级联反应2-3。细胞焦亡发生时，虽然细胞染色质固缩，细胞的DNA损伤，但是其细胞核是完整的。目前研究发现,肿瘤细胞中存在焦亡相关的炎性小体，例如模式识别受体蛋白3(nod-likereceptorprotein3,NLRP3黑色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2,AIM2)等,这些炎性小体可引导半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)发生细胞焦亡4-5o本文将对细胞焦亡及其在妇科疾病中的研究进展进行综述。一、细胞焦亡机制1996年，Chen等研究发现，小鼠巨噬细胞在感染志贺氏菌后会发生细胞凋亡并伴随着白细胞介素-l(interleukin-l,IL-l)的释放。随后的研究发现，这种细胞死亡方式是一种不依赖于半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)而与caspase-1活性相关的新的程序性细胞死亡。在caspase-3缺失的巨噬细胞中，弗氏志贺氏菌诱导的巨噬细胞死亡仍能发生，但caspase-1特异性抑制剂处理或CaSPaSe-I基因敲除之后，弗氏志贺氏菌引起的巨噬细胞死亡则被抑制。1999年，Miao等7对沙门杆菌感染的巨噬细胞的研究也证实了上述的发现，并进一步明确caspase-1依赖的程序性细胞死亡会伴随大量促炎因子释放。2001年，Brennan等8首次提出用细胞焦亡来描述这种特殊的程序性细胞死亡方式。细胞焦亡是一种以炎性小体激活为前提的细胞程序性死亡方式，表现为细胞膜上形成微孔和囊泡,细胞肿胀、破裂,并分泌促炎性反应的细胞因子，对邻近细胞产生促炎信号，最终使细胞发生渗透性崩解。这种炎性细胞死亡的同时，对机体产生危害，使疾病呈现出慢性持续进展状态9o细胞焦亡有依赖caspase-1的经典途径和依赖半胱氨酸蛋白酶-4/-5/-11(caspase-4-5-ll)的非经典途径。经典细胞焦亡途径中，半胱氨酸蛋白酶-1的前体(pro-caspase-1)可以通过接头蛋白ASC(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainaCARD)与模式识别受体1(nod-likereceptorprotein1,NLRPl)、模式识别受体3(nod-likereceptorprotein3,NLRP3)、模式识别受体4(NLRfamilyCARDdomain-containingprotein4,NLRC4黑色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2tAIM2)与Pyrin等间接相连，形成炎性小体，活化裂解pro-caspase-1,形成具有活性的cleavedcaspase-1,促进细胞膜穿孔及死亡；同时Clevedcaspase-I剪切IL-l和白细胞介素-18(interleukin-18zIL-18)前体，促进IL-l和IL-18生成释放到细胞外，扩大炎症反应10o非经典细胞焦亡途径中，进入细胞内的细菌脂多糖(IiPoPoIySaCCharide,LPS)直接与capase-4-5-l结合,并活化GSDMD(GasderminD)蛋白介导细胞膜溶解与细胞焦亡，最终产生IL-l并外释llo二、细胞焦亡与子宫内膜异位症子宫内膜异位症是育龄期女性常见妇科疾病，发病率约为6%10%,不孕症女性中发病率高达35%50%,发病率逐年上升12。其发生机制仍未明确。Sampson等13提出的经血逆流种植学说被广为接受，约76%90%的育龄期女性发生经血逆流,逆流至盆腔经血中的子宫内膜细胞和间质细胞诱发免疫炎症反应是子宫内膜异位症发生的关键。当这些免疫细胞不能有效清除异位子宫内膜细胞时，会诱发机体免疫炎症反应，使机体处于长期慢性炎性状态。研究表明在子宫内膜异位症患者的子宫内膜、腹腔液和外周血中，炎症因子IL-l和IL-16的表达水平升高，而这些因子又能激活巨噬细胞等炎症细胞释放炎性小体激活caspase-1,活化的caspase-1促使了GSDMD介导的细胞焦亡通路参与子宫内膜异位症的发病机制14。Zhang等15的研究表明在子宫内膜异位症相关炎症反应中，细胞内的铁过载激活了caspase-3,活化的caspase-3切割了GSDME(GasderminE)后，产生N-端，随之结合膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇，造成质膜穿孔，炎性物质释放，引发细胞焦亡。Hang等14的研究显示，TRIM24(tripartitemotif-containing24)基因的缺失促进焦亡相关的炎症小体NLRP3的泛素化，进而促使caspase-1的活化及IL-l和IL-18的分泌，同时伴有子宫内膜间质细胞的迁移。上述研究结果表明，细胞焦亡对子宫内膜异位症中的炎症反应产生了促进作用。三、细胞焦亡与宫颈癌宫颈癌的发病率和死亡率在全球均居女性恶性S中瘤第四位，在发展中国家高居第二位16人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)16型和18型的持续性感染是宫颈癌的主要发生原因。在感染了HPV的细胞中，炎性小体AlM2通过激活caspase-1促进肿瘤细胞焦亡来发挥抑癌作用1刀。Tong等18的研究结果发现丹参酮A可通过调节miR-145/GSDMD信号通路促进细胞焦亡，抑制肿瘤细胞增殖。经丹参酮A处理后,在Hela细胞中,与焦亡相关的GSDMD、IL-18及IL-I蛋白的表达水平均升高。细胞焦亡依赖GSDM蛋白家族的成孔活性，通过caspase-1和炎性因子发挥作用，抑制了子宫颈癌的发生发展。四、细胞焦亡与卵巢癌卵巢癌是女性最常见的癌症之一,五年生存率低于45%19°研究表明通过诱导细胞焦亡能够抑制卵巢癌的发展，长链非编码RNA生长抑制特异性转录本5(Iongnon-CodingRNAgrowtharrest-specifictranscript5JncRNA-Gas5)能激活凋亡相关的斑点样蛋白、CaSPaSe-I和IL-l,而caspase-1活化后裂解GSDMD,形成GSDMD-N端片段，GSDMD-N特异性结合到细胞膜上,随后发生寡聚化，从而形成膜孔，导致细胞肿胀并发生焦亡，从而抑制卵巢癌细胞增殖20o在Qiao等21的研究当中，新分子-NETA可通过激活caspase-4切割GSDMD直接诱导细胞焦亡，从而抑制上皮性卵巢癌细胞增殖。细胞焦亡对卵巢癌发展有抑制作用，随着对其机理的深入探讨，细胞焦亡途径为卵巢癌的诊断和治疗提供了不可估量的新方向。五、细胞焦亡与子宫内膜癌子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，在我国女性的生殖系统恶性肿瘤中排名第二位。内外源性的雌激素、遗传因素及癌基因突变等均在子宫内膜癌的发生中起着一定作用。子宫内膜的周期性变化也与慢性炎症的形成有关，Liu等22的研究表明与焦亡相关的炎性小体NLRP3在子宫内膜癌中的表达明显增高，且增高程度与临床分期以及病理分期成正相关。Yang等23的研究结果证实了在子宫内膜癌中，氢能诱导GSDMD途径介导细胞焦亡,进而抑制子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Chang等24发现在子宫内膜癌患者中,焦亡相关的炎性小体AIM2、NLRP3表达水平显著高于正常组,且在子宫内膜癌的病例中，焦亡蛋白NLRP3、GSDMD、caspase-1和IL-l的表达在不典型增生和癌组织中也明显高于良性子宫内膜组织。子宫内膜癌患者体内过度激活的炎性小体及焦亡相关蛋白，诱发了细胞焦亡，抑制子宫内膜癌的进展，为临床治疗提供具体靶点方向。六、展望细胞焦亡作为一种促炎程序性细胞死亡方式，依赖于GSDM蛋白家族，通过多种caspase和炎性因子发挥作用，参与了妇科疾病的发生与发展。然而，影响妇科疾病的焦亡相关具体通路机制尚未被完全阐释。目前的研究表明，焦亡和炎性小体参与子宫内膜异位症和妇科恶性肿瘤，诱导异位子宫内膜细胞和肿瘤细胞的焦亡，可作为子宫内膜细胞异位症和妇科肿瘤的一种可行的治疗方法。虽然目前已知部分GSDM蛋白家族成员可以引发焦亡参与肿瘤的治疗，但如何精确地调控其表达水平促进肿瘤细胞死亡,以及同时避免利于肿瘤发生的微环境的产生，仍然是今后肿瘤治疗的关键所在。由于细胞焦亡在不同妇科疾病中的表达和活性是不同的，所发挥的作用也不同。因此，对于细胞焦亡在妇科疾病的发病机制、诊断与治疗中的应用，还需要通过更深层次、更加全面的研究来明确。