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2022肝门部胆管癌全疾病周期管理(全文)摘要肝门部胆管癌是胆道系统最常见的恶性0中瘤，由于其早期诊断困难,手术难度大，预后较差。近年来，肝门部胆管癌的治疗已取得进步，但仍是具有挑战性的工作。全疾病周期管理对改善肝门部胆管癌患者预后具有重要意义。全疾病周期管理是指包括疾病诊断、术前评估及准备、手术方案制定实施、辅助治疗及随访等全程化科学管理。本文总结了国内外在肝门部胆管癌全疾病周期管理各阶段中的进展并分享笔者团队在肝门部胆管癌诊疗过程中的经验。肝门部胆管癌(hilarCholangioCarCinOma,HCCA)是指原发于肝总管、左右一级肝管汇合部的肝外上段胆管恶性S中瘤，亦称为Klatskin瘤。根治性(Ro)手术切除是HCCA唯一可能被治愈的方法。由于HCCA起病隐匿、早期诊断困难、解剖位置特殊、侵袭性强、手术难度大等特点，使得根治性手术切除率低，加之HCCA对放化疗不敏感，造成患者预后不佳。RO切除的HCCA患者中位生存期为38个月(范围25-40个月)，而未达到RO切除的患者中位生存期不足12个月lz2o笔者团队在2019年中国抗癌协会第十届全国胆道肿瘤大会上分享了HCCA20年治疗经验，发布超过1000例HCCA根治性切除数据。经过二十余年的探索，团队积累了丰富的疾病全周期管理经验。疾病全周期管理指从疾病预防、诊断、术前评估和准备、手术方案制定及实施、术后辅助治疗、术后康复到随访的全程化管理。HCCA作为胆道系统最复杂、最难治疗的恶性W瘤，为改善患者生存预后，须给予科学的全周期管理。一、早期诊断早诊断、早治疗是提高疾病疗效的关键环节。HCCA的病因和发病机制不明，实验研究尚存在众多盲区。早期诊断缺乏有效的血清标志物和检查手段。HCCA的临床表现缺乏特异性，症状取决于肿瘤的分期及位置3。大多数患者是出现黄疸、发热等症状后就诊。最常用的糖类抗原19-9(carbohydrateantige19-9lCA19-9)和癌胚抗原诊断HCCA的灵敏度及特异度欠佳，但术前CA19-9和癌胚抗原水平越高，常提示肿瘤可切除，性越低、患者预后越差。研究显示虽然血清CA19-9水平受到胆道梗阻的影响但术前CA19-9水平仍是HCCA患者预后的独立预测因素。HCCA作为一种特殊类型的胆道肿瘤，影像学诊断要求高，需要有经验的影像科和外科医生共同诊断，并且由外科医生初步分类分型。超声检查可以显示肝内胆管扩张，胆囊通常空虚，但判断肿瘤受累范围和淋巴结、肝脏、腹腔转移不佳。多层螺旋CT增强扫描可以提供原发肿瘤部位及大小、胆管梗阻水平与范围、血管侵犯、肝叶萎缩、区域淋巴结转移等信息，同时还可以观察到全腹部潜在转移。MRI与磁共振胰胆管成像的优势在于更好地观察肝内胆管浸润程度及梗阻部位。三维可视化技术使用图像处理软件对CT或MRl图像数据分析、计算、合成，对术前诊断分型、判断可切除性、规划个体化手术方案具有重要意义刀。PET-CT.MRI不作为常规检查,在诊断和评估分期时能够提示HCCA的淋巴结转移和远处器官转移等。二、术前评估和准备手术切除是唯一能够治愈HCCA或延长患者生存期的重要手段。科学详尽的术前评估和术前准备非常重要。1 .准确的分型与分期：HCCA根据解剖学特点、病理学特征和临床信息分型分期，用于指导临床治疗及判断预后。不同分型分期系统各具优势，亦有一定局限性。笔者团队术前采用Bismuth-CorletteHCCA分型，该系统根据肿瘤部位及胆管受侵犯的范围将HCCA分为四型，是目前临床中最常用的分型。笔者团队制订了基于计划性肝切除理论体系的Bismuth-Corlette改进分型，将Bismuth-CorletteV型进一步分为Bismuth-CorletteVasVbxVc型，目的在于扩大HCCA手术适应证，提高肿瘤RO切除率8。美国癌症联合委员会(AmeriCanJointCommitteeonCancerzAJCC)TNM分期判断HCCA预后得到公认，但需要对手术切除标本进行病理学评估，并结合术前影像数据来判断TMN分期，因此难以指导手术方案的制定。2 .术前处理：术前胆道引流：多数以黄疸为首发症状的HCCA患者，是否需要术前胆道引流和引流方式仍存在争议，应根据患者的临床状况评估胆道引流。笔者团队参与撰写的肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)也明确了合并肝硬化、活动性肝炎及残余肝内胆管扩张的患者均应行减黄治疗9。而不符合适应证的胆道引流常常导致HCCA早期诊断困难或误诊，日本学者研究显示HCCA在未做出明确诊断和分型前的胆道引流会降低手术的RO切除率10,故所有减黄治疗均需在明确诊断和充分评估之后再实施。胆道引流的方式主要有内镜胆道引流(endoscopicbiliarydrainage,EBD)和经皮经肝胆道引流(PerCUtaneOUStranshepaticbiliarydrainage,PTBD)目前无明确证据证明何种引流更具优势。PTBD具有操作相对简单、术后胆管炎发生率低、可引流多个肝段胆管等优势，是笔者中心首选的胆道引流方式。与EBD相比,PTBD后肝十二指肠韧带区域水肿轻，降低了肿瘤切除及骨骼化清扫的难度。引流的胆汁尽可能回输，促进残肝功能恢复11。门静脉栓塞(PortaIVeinembolization,PVE):术前通过栓塞患侧门静脉分支后的血流动力学变化和生长因子再分布促进残余肝代偿性增生，以增加残肝体积，从而提高手术安全性和肿瘤根治性切除率。具体操作流程可参考笔者团队参与撰写的肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)9o行PVE三周后需复查肝脏CT,重新评估肝体积。有研究报道，PVE后肝功能恢复的速度比增生速度更快，这可能意味着术前更短的等待时间12oPVE前要充分评估,制定确实可行的手术方案,因为PVE一旦实施，治疗方案便不能逆转。在术前等待期间内因疾病进展导致无法手术，萎缩-增生反应随着时间推移，虽然使整体肝体积及肝功能趋于稳定，但萎缩的肝叶因感染可能反复出现肝脓肿，使患者后续的治疗复杂化13。(3)术前新辅助治疗：HCCA的新辅助治疗目前主要局限在肝移植术前。而关于肝切除术前HCCA的新辅助治疗研究较少，目前尚无共识。阿姆斯特丹外科医学中心对可行手术切除的术前胆道引流患者行低剂量术前放疗(术前3d,3.5Gyd)以预防播散性转移14。关于术前新辅助治疗的必要性还需要更多的前瞻性研究来证明。三、手术治疗1 .切除范围：手术治疗的目标是实现肿瘤的Ro切除。患者的生存期与胆管切缘情况密切相关。行RO切除的HCCA患者五年生存率为27%45%,而切缘阳性的患者则下降到0%23%15,16.肿瘤的位置是影响手术方案的重要因素之一。围肝门切除仅适用于Bismuth-CorletteI型的患者，其他分型则需要半肝切除或者更大范围的肝切除才能达到根治的目的。胆道的重建方式和足够的残肝体积是肿瘤可切除的基础。无远处转移的HCCA有以下情况之一视为不可切除：Q)肿瘤侵犯双侧肝内二级胆管；(2)一侧肝萎缩伴对侧肝内胆管和/或血管受侵；(3)一侧肝内胆管受侵伴对侧血管受侵。肝尾状叶的胆管常开口于胆管分叉处，约有40%的HCCA患者尾状叶胆管被肿瘤侵犯口刀。切除尾状叶增加了RO切除率，而手术并发症和死亡率无明显变化18,19。笔者推荐Bismuth-Corletten.I、IV型的HCCA联合尾状叶切除。HCCA常侵犯门静脉、肝动脉。传统观念认为血管侵犯是相对手术禁忌证，手术风险大于获益。随着显微外科技术的进步和肝移植经验的积累，门静脉和肝动脉的切除重建更具可行性。关于联合门静脉切除的安全性、能否提高RO切除率以改善患者预后尚存在争议。一项荟萃分析纳入了11项研究，结果显示HCCA联合切除与不切除门静脉，RO切除率和五年生存率差异均无统计学意义(均P>0.05)20.神经侵犯、区域淋巴结转移、肿瘤病理学分级及门静脉切除中，仅门静脉切除是HCCA患者根治术后预后的独立影响因素，HCCA患者肝切除联合门静脉切除术后五年生存率为65%,而未联合门静脉切除仅为28%21o由于联合门静脉切除围手术期并发症发生率更高22,笔者不推荐无条件地切除重建门静脉，而是结合术前影像学检查和术中探查具体情况，对高度选择的患者考虑联合门静脉切除重建。肝动脉的切除与术后并发症、死亡率的增加密切相关且没有HCCA患者切除肝动脉长期生存的报道23。总之，无论是否行血管切除重建，RO切除才是延长患者生存期最重要的因素。门静脉切除重建不应列为根治性手术的禁忌证，而肝动脉的切除应由经验丰富的医生完成。2 .淋巴结清扫：淋巴结转移是影响HCCA患者预后的重要因素，根治性手术需常规行区域淋巴结清扫。清扫范围包括：肝十二指肠韧带内淋巴结（第12组）、胰头后方淋巴结（第13组）、肝总动脉旁淋巴结（第8组）。第8版AJCC肿瘤TNM分期规定要获得准确的N分期，至少获取15个淋巴结Q3个区域淋巴结阳性为Nl,超过4个区域淋巴结阳性为N2）o瑞士学者提出获取7个淋巴结已足够准确判断N分期，获取淋巴结数215个并不能提高阳性淋巴结患者的检出率24。扩大淋巴结清扫不但不能改善HCCA患者预后,反而增加了手术并发症。笔者团队根据多年的临床实践发现肿瘤在胆管主干和分支内生长的范围是决定HCCA实现RO切除的先决条件，并构建了基于计划性肝切除体系的Bismuth-Corlette改进分型，对原分型不建议手术的Bismuth-CorletteIV型，通过评估能够达到二级胆管分支阴性切缘，并能够实施胆肠吻合同样可以达到Ro切除扩大了HCCA的手术指征8。3 .肝移植：肝移植被认为适用于不可切除的非转移性局部晚期HCCA患者。但有严格的适应证：(1)肿瘤长径3cm;(2)无淋巴结转移及远处脏器转移的证据；术前未行经皮或内镜下活检25。早期阶段，仅肝移植治疗HCCA并不能明显改善患者预后，患者五年生存率低于30%26z27o近期研究显示术前新辅助治疗后严格筛选肝移植受者，明显提高了受者术后无病生存率。梅奥医学中心的多学科筛选标准包括术前高剂量的放疗和化疗后，手术探查无区域淋巴结及远处转移，再行肝移植可延长高度选择的早期胆管癌患者的无病生存期和总生存期28。有研究报道了137例HCCA患者新辅助治疗后最终接受肝移植的10年经验，接受肝移植后患者L2、5年生存率分别为91%、85%、71%,中位随访时间23个月(随访时间范围1128个月)20%的患者肿瘤复发29。尽管目前没有随机对照试验的验证，但是新辅助治疗序贯肝移植为无法根治的HCCA患者提供了有前景的治疗方法。四、辅助治疗除了接受根治术后的pTINOMO患者，其余患者无论是否行手术切除均需行辅助化疗。由于目前缺乏随机试验数据，辅助化疗的作用尚不明确。m期随机对照BILCAP研究结果显示,术后口服卡培他滨可为胆道肿瘤术后患者带来生存获益（中位生存期53个月比36个月，P<0.05）30o根据目前部分临床研究及常用的化疗方案，推荐5-氟尿口密陡或吉西他滨为基础的化疗方案，如吉西他滨联合顺柏、吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨联合替吉奥等31。Nassour等32回顾分析1846例手术后的HCCA患者资料,结果显示接受辅助化疗的HCCA患者更年轻，T和N分期更高，RO切除率更低，并通过倾向性评分匹配，发现辅助化疗能改善所有手术患者五年生存率，尤其是没有达到RO切除的患者。基于In期随机对照ABC-02研究结果，推荐对晚期不能接受手术的胆管癌患者，吉西他滨联合顺柏是一线标准治疗方案33。而一般情况较差的胆管癌患者，吉西他滨单药治疗也是一种选择34.2 .放射治疗：局部晚期不可切除的HCCA,放射治疗的作用尚不明确。随着放射治疗技术的进步，传统的体外放射治疗已逐渐被立体定向放射治疗、调强放射治疗等技术取代。2009年Fuller等35介绍了调强放射治疗胆道肿瘤的首个临床结果，证实了调强放射治疗胆道肿瘤的可行性。CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)推荐的放射治疗指征：Q)RO切除,但pT3T4或N+;Rl或R2切除后，推荐放射治疗联合5-氟尿噫陡或卡培他滨为基础的化疗313 .免疫治疗：尽管免疫治疗在非小细胞肺癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤等实体瘤的治疗中效果显著36,37,38,但在胆管癌的治疗中仍处于早期阶段。最新的证据表明约有3%的胆管癌存在错配修复缺陷和高突变负荷39。迄今为止，仅有有限的研究评估免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIS)在胆管癌中的疗效，可用的临床数据主要限于篮子试验的子分析和小型单臂试验。多臂IB期KEYNOTE-028研究评估了帕博利珠单抗对24例程序性死亡蛋白配体-I(PrOgrammeddeathIigand-LPD-LI)阳性表达胆管癌患者的疗效，其中4例Q7%)达到部分缓解，4例Q7%)疾病稳定40oKim等41报道了一项多中心II期临床试验,54例胆管癌患者在接受13线的全身化疗不能耐受或出现疾病进展后，再给予纳武单抗治疗，46例接受了影像学评估。其中10例(22%)达到客观缓解，疾病控制率达59%(2746)o在获取的42个有效肿瘤标本中，18个(43%)PD-LI表达阳性，PD-Ll表达阳性的患者与阴性患者相比，中位无进展生存期明显延长(10.4个月比2.3个月，P<0.01),而生存期无明显差异，但部分数据仍值得商榷。该研究还显示对纳武单抗产生应答的患者均不存在高度微卫星不稳定。由于约30%的胆管癌存在DNA损伤修复基因突变（不包括错配修复基因），且有证据表明同源重组缺陷可能与肿瘤突变负荷和对ICIs的反应有关42,43,有多少DNA损伤修复基因突变的患者对纳武单抗产生应答值得进一步研究。尽管目前证据显示IQS单药治疗胆管癌效果有限，但错配修复缺陷和肿瘤突变负荷高的恶性0中瘤对ICIs有应答且持久，检测患者的错配修复缺陷、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷和PD-Ll表达有重要意义44o4 .靶向治疗：随着二代测序技术的发展和基因表达谱的研究，HCCA的靶向治疗越来越受到关注。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）过表达在19%44%的胆管癌患者中,通常提示预后欠佳45。在30例不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者接受吉西他滨联合奥沙利柏化疗和西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）的单臂II期临床研究中,客观缓解率达63%,中位生存期为15.2个月（范围9.9-20.5个月）46。但这一结果未在随后的随机研究中得到验证，无论是西妥昔单抗、帕尼单抗联合化疗均未显示出生存获益47,48。胆管癌中血管内皮生长因子（VaSCUlarendothelialgrowthfactor,VEGF）过表达和较高的肿瘤微血管密度与患者较差的预后相关49。在一项期临床试验中，局部晚期不可切除、复发或转移性胆管癌患者接受一线吉西他滨+顺粕联合VEGF受体抑制剂西地尼布或安慰剂治疗。西地尼布组中位生存期为14.1个月，安慰剂组为11.9个月，联合西地尼布治疗对预后无明显影响（HR=O.86,95%CI:0.58-1.27,P=0.44）50o在二线治疗中，瑞戈非尼显示出一定的抗肿瘤活性。一项II期临床试验入组66例局部晚期或转移性胆管癌患者，应用瑞戈非尼中位无进展生存期延长（3.0个月比1.5个月,P=0.004）,但中位生存期无明显变化（中位生存期5.3个月比5.1个月，P=0.21）51.磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路参与细胞周期调控，促进细胞增殖。目前已有研究证实哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司在一线或二线的胆管癌治疗中的抗肿瘤活性52,53。此外，蛋白激酶B抑制剂MK-2206的单臂研究,因治疗进展期胆管癌无效而提前终止54。2021年5月美国食品药品监督管理局批准英非替尼用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体2基因融合或重排的局部晚期或转移胆管癌患者，为晚期胆管癌患者提供了新的治疗策略。五、随访HCCA的随访目前没有统一标准。一般包括体格检查、实验室检查、影像学检查（胸腔、腹腔、盆腔CT或MRI）o实验室检查包括：血常规、血生化、肿瘤标志物（癌胚抗原、CA19-9）。患者根治术后5年内每23个月随访1次，5年后每6个月随访1次。术后10年无复发，可以停止随访。未接受根治性手术或晚期患者在接受全身或局部治疗期间，按疗效及并发症情况23个月随访1次。必须根据影像学或细胞学检查结果诊断复发。即使肿瘤标志物升高也不能做出复发的诊断。对于出现腹水的患者，可以抽取腹水并行细胞学检查。肿瘤复发包括局部复发和远处转移。将手术区域包括肝门、肝十二指肠韧带、肝总动脉及胰周范围的复发定义为局部复发，其余复发均为远处转移55。六、结语HCCA早期诊断困难,恶性程度高，临床诊疗决策复杂,术前精确的分型、评估，充分的术前准备，规范的手术方案，合理的辅助治疗，才能使患者获益。全疾病周期管理模式有利于患者的全方位和规范化管理，进一步改善预后。