2022肥胖对子代常见先天性畸形的影响及可能机制的研究进展（全文）.docx

2022肥胖对子代常见先天性畸形的影响及可能机制的研究进展（全文）摘要孕前肥胖会增加子代先天性畸形，包括神经系统畸形、先天性心脏病、先天性肾脏和泌尿系统异常、唇腭裂、肛门直肠闭锁等的发生风险。这可能与肥胖机体存在的高胰岛素抵抗、慢性炎症状态以及高氧化应激反应等代谢异常，以及肥胖孕妇营养素如叶酸的相对缺乏等有关。因此，建议肥胖女性计划妊娠，注意微量元素如叶酸等的补充，将自身健康调整到最佳状态后再妊娠。关键词：肥胖症；产前暴露迟发效应；妊娠；先天畸形肥胖发生率逐年上升1,已成为全球面临的一个重要的公共卫生问题。根据世界卫生组织的统计，2016年全球成年人中有超过6.5亿人肥胖,发生率为13%2随着我国经济和社会的快速发展,居民的生活方式发生了巨大的变化，包括能量摄入和久坐行为的增多等，导致我国人群肥胖发生率也逐年增加，并严重影响人群健康。近期发表的一项针对我国2012年至2015年、共计40余万例成年人的横断面研究显示，我国成人肥胖发生率为5.2%,而成年女性肥胖的发生率为5.6%3o世界卫生组织将体重指数（bodymassindexzBMI）30kgm2定义为肥胖（3034.9kgm2为轻度肥胖；3539.9kgm2为中度肥胖；40kgm2为重度肥胖）4。基于种族差异及我国2型糖尿病的发生率，国际生命科学学会中国肥胖问题工作小组将我国成人肥胖定义为BMI28kgm250肥胖是糖尿病、高血压、心脏病等的重要危险因素之一6,孕前肥胖更会对母儿产生多种近远期不良影响7,其中就包括子代先天性畸形。现就孕前肥胖对子代先天性畸形的影响综述如下。-神经系统畸形瑞典一项队列研究纳入2001年至2014年120余万例单胎妊娠孕妇，评估母亲孕前体重对子代13种先天性畸形的影响，结果发现，在校正母亲年龄、受教育程度、吸烟状况等因素后，孕前超重及肥胖可显著增加子代先天性畸形的发生风险，且风险随着母亲孕前肥胖程度的增加而递增超重(BMI25<30kgm2):OR=1.05,95%CI:1.051.07;轻度月巴胖(BMI30-<35kgm2):OR=1.12,95%CI:1.08-1.15;中度肥胖(BMI35<40kgm2):OR=1.23,95%CI:1.171.30;重度月巴胖(BMI40kgm2):OR=1.37,95%CI:1.26-1.49;其中，最主要的影响是子代神经系统畸形(超重：OR=1.15,95%CI:1.00-1.31;轻度肥胖QR=L44,95%CI:1.201.73;中度肥胖QR=I.65,95%CI:1.232.21;重度肥胖:OR=L88,95%CI:1.202.94);此外，母亲孕前肥胖还增加子代先天性心脏向超重QR=I.05,95%QLoI1.08;轻度肥胖QR=Ll5,95%Q:1.091.20;中度肥胖QR=L26,95%CI:1.16-1.37;重度肥胖：0R=L44,95%Q:L27L63)、生殖系统(轻度肥胖:OR=1.12,95%CI:1.021.23;中度肥胖：0R=L27,95%Q:1.091.47;重度肥胖：OR=L43,95%CI:1.131.80)和消化系统畸形的风麻轻度肥胖OR=1.41z95%CI1.21-1.63中度肥胖OR=L33,95%CI:1.031.72;重度肥胖：OR=L54,95%CI:1.052.28)8o一项关于母亲孕前肥胖与子代先天性畸形风险的系统综述和meta分析纳入1966年至2008年间的39个研究,结果发现母亲孕前肥胖可显著增加子代神经管缺陷(neuraltubedefects,NTD防风险(OR=1.87z95%CI:1.622.15),且以脊柱裂发生风险最高(OR=2.24z95%CI:1.862.69);此外,母亲孕前肥胖还可增加子代脑积水(OR=1.68,95%QL192.36)、心血管系统异常(OR=L30,95%CI:1.121.51)、腭裂(OR=1.23,95%CI:1.031.47)、唇腭裂(OR=L20,95%CI:1.031.40)、肛门直肠闭锁等的发生风险(C)R=L48,95%CI:1.121.97)9。另一项近期发表的系统综述和meta分析纳入了2000年至2017年的10个研究，结果也证实母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)增加子代NTD的发生风险(OR=L62,95%CI:1.321.99),但母亲孕前超重(BMI2529.9kgm2)并不增加子代NTD的发生风险(OR=1.09,95%CI:0.921.3)10o我国学者关于母亲孕前肥胖与子代NTD发生风险的病例对照研究，通过比较459例NTD子代与正常子代母亲孕前体重发现，在校正孕母年龄、职业、受教育程度、家庭收入、叶酸使用情况等因素后,母亲孕前肥胖(BMI28kgm2的子代NTD发生风险是母亲孕前BMl正常者的2.45倍110美国一项关于母亲孕前肥胖与子代NTD发生风险的病例对照研究同样显示，在校正混杂因素，如母亲年龄、受教育程度、种族、吸烟情况后，母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)可使子代NTD发生风险增加(OR=2.06,95%CI:1.123.81),且母亲孕前BMI每增加1个单位，子代NTD的发生风险增加4%(OR=1.04,95%CI:1.001.08)12我国开展的一项meta分析也显示在线性模型中,母亲孕前BMl每增力口1kgm2,子代NTD的发生风险便随之显著增加，OR值为1.040(95%CI:1.027-1.051);并且，该OR值随母亲孕前BMI增加幅度的上升而升高，如当母亲孕前BMl每增加5kgm2QR值为1.214(95%CI:1.1451.288),每增加每kgm2,OR值为1.475(95%CI:1.310-1.660);此外,样条模型结果显示，当母亲孕前BMI>30kgm2时，子代NTD风险随母亲孕前BMI增加而增加这一现象将更为显著13。该研究还指出，无论以孕前BMI正常还是以孕前BMI正常+孕前超重为对照组，母亲孕前肥胖子代NTD风险均显著增加(OR=1.682,95%CI:1.510-1.873;OR=1.632,95%CI:1.4731,808)13o二先天性心脏病瑞典一项队列研究随访1992年至2012年出生的单胎子代至5岁，发现新生儿先天性心脏病的发生率为14%,在校正母亲年龄、文化程度、吸烟情况、新生儿性别等混杂因素后，母亲孕前肥胖子代发生先天性心脏病,如动脉导管未闭超重(BMI25<30kgm2):OR=1.16,95%CI:1.06-1.27;轻度肥胖(BMI30-<35kgm2):OR=1.56,95%CI:1.381.77;中度肥胖(BMI35<40kgm2):OR=1.99,95%CI:1.642.42;重度肥胖(BMI40kgm2):OR=2.32,95%CI:1.733.1、房间隔缺损(超重：OR=Lo8,95%CI:1.021.14;轻度肥胖：OR=1.21,95%CI:1.11-1.31;中度肥胖：OR=I.53,95%CI:1.351.74;重度肥胖：0R=L65,95%CI:1.342.03)、主动脉弓缺损(轻度肥胖：0R=L32,95%CI:1.091.58;中度肥胖：0R=L60z95%CI:1.192.15;重度肥胖：0R=L87,95%CI:1.192.95)和大动脉转位(中度肥胖：C)R=L21,95%CI:1.11-1.31;重度肥胖：OR=L85,95%CI:1.11-3.08)的风险均增加，且风险随着母亲孕前肥胖程度的增加而递增14。另一项以人群为基础的巢式病例对照研究纳入1993年至2003年纽约州出生的7392例先天性心脏病新生儿及56304例健康新生儿，分析比较母亲体重后发现，随着母亲孕前肥胖程度的增加，子代发生先天性心脏畸形的风险增加(P<0.0001);在校正母亲种族、受教育程度、吸烟、饮酒、年龄、孕次等指标后，母亲孕前BM抡3039.99kgm2相比孕前BMI1924.99kgm2者房间隔缺损风险增加18%,左心室流出道梗阻风险增加51%,右心室流出道梗阻风险增加32%;母亲孕前BMI40kgm2相比孕前BMI1924.99kgm2者圆椎动脉干畸形风险增加70%,房室间隔缺损风险增加27%,左心室流出道梗阻风险增加52%;但母亲孕前超重(BMI2529.9kgm2)并不增加子代先天性心脏病的发生风险15我国一项meta分析纳入1980年至2017年发表的关于母亲孕前BMI与子代先天性心脏病发生风险的13个病例对照研究和4个队列研究，结果发现母亲孕前超重(BMI25.0-29.9kgm2)和肥胖(BMI30kgm2)均可增加子代先天性心脏病的发生风险OR值分别为1.065(95%CI:1.0211.100)和1.174(95%CI:1.1461.203)16o我国一项系统综述发现，除外合并孕前糖尿病的病例后，母亲孕前肥胖可增加子代先天性心脏病的发生风险(肥胖：OR=1.12,95%CI:1.041.20;重度肥胖：0R=L38,95%Q:1.201.59),且以重度肥胖母亲子代患法洛四联症的风险最高(OR=L94,95%CI:1.492.51)17o美国一项队列研究纳入121815例单胎子代，探讨母亲孕前超重及肥胖与子代先天性心脏病的关系结果显示新生儿先天性心脏病的发生率为1.1%,在校正母亲年龄、种族、吸烟等混杂因素后，母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)显著增加子代先天性心脏病的发生风险(OR=L26,95%CI:1.091.44),且除外合并妊娠期糖尿病的病例后，差异仍有统计学意义(OR=1.18,95%CI:1.021.36);孕前肥胖对子代先天性心脏病风险的影响随着孕前肥胖程度的增加而递增超重(BMl25<30kgm2):OR=1.18z95%CI1.01-1.32肥眯BMI30<40kgm2)QR=I.25,95%CI:1.08-1.45；重度肥胖(BMI40kgm2):OR=1.34z95%CI:1.091.4418o此外，该研究还针对不同类型心脏病进行了亚组分析,并指出母亲孕前BMI30kgm2时子代圆锥动脉干畸形(OR=1.33,95%CI:1.031.72)、室间隔缺损(OR=L38,95%CI:1.061.79)及房间隔缺损(OR=I.22,95%CI:1.041.43)的发生风险均显著增加18一项纳入6440例患有先天性心脏病的子代及5673例未患先天性心脏病子代的病例对照研究，分析母亲孕前肥胖与子代先天性心脏病的关系，结果同样发现母亲孕前超重(BMI25<30kgm2zOR=1.16,95%CI:1.051.29)、肥胖(BMI30<35kgm2,0R=I.15,95%Q:Loo1.32)及重度肥胖(BMI>35kgm2,0R=L31,95%CI:1.11-1.56)均可增加子代包括法洛四联症、完全型肺静脉异位引流、左心发育不全、肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损等在内的先天性心脏病的发生风险19。三先天性肾脏和泌尿系统异常美国一项病例对照研究纳入3093例先天性肾脏和尿路畸形(congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract,CAKUT)病例以及12903例对照，结果显示母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)子代发生CAKUT的风险增加(OR=L24,95%CI:1.121.38),且以上尿路异常为主(OR=1.26,95%CI:1.131.41)20o荷兰一项包括562例CAKUT病例及2139例正常对照的病例对照研究同样发现，母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)增加子代CAKUT的发生风险(OR=1.4z95%CI:1.02.0)21o2021年一项meta分析纳入4个病例对照研究和3个队列研究，结果也显示母亲孕前肥胖(BMI>30kgm2)增加子代CAKUT的风险(OR=1.14,95%CI:1.021.27)22四其他畸形英国一项关于母亲孕前肥胖与子代唇腭裂发生风险的系统综述和meta分析显示，母亲孕前肥胖显著增加子代唇腭裂(OR=Ll6,95%CI:1.00-1.34)和单纯腭裂(OR=Ll4,95%Q:0.951.37)的发生风险23o一项人群研究共纳入4943例唇腭裂病例(单纯唇裂1135例，唇腭裂2081例，单纯腭裂1727例)及10592例对照，结果同样显示，在校正母亲年龄、受教育水平、受孕前3个月饮酒及吸烟情况、复合维生素和叶酸的使用情况后,母亲孕前肥胖(BMI35kgm2)可使子代发生唇腭裂(C)R=L37,95%CI:1.111.69)及单纯月卷裂(OR=1.35,95%CI:1.121.64)的风险显著增加24o一项队列研究纳入1124370例研究对象，分析母亲孕前体重与27种子代先天性畸形的相关性,结果发现母亲孕前肥胖(BMI30kgm2)增加子代唇腭裂(C)R=I.25,95%CI:1.051.48)、单纯腭裂(OR=L32,95%CI:1.071.62)、隔疝(OR=1.36,95%CI:1.041.78)、内膜垫缺损(OR=L55,95%CI:Lo92.22)、尿道梗阻(OR=Ll4,95%CI:1.05-1.24)、肺动脉瓣闭锁/狭窄(OR=I.36,95%CI:1.171.58)、幽门狭窄(OR=LI7,95%CI:1.07-1.27)、肛门直肠闭锁(OR=1.34,95%Q:1.061.68)、脊柱裂(OR=L36,95%CI:1.021.82)、法洛四联症(OR=I.62,95%CI:1.30-2.02)、大动脉转位(OR=1.45,95%CI:1.161.80)和室间隔缺损(OR=Ll5,95%CI:1.07-1.23)的发生风险，但母亲孕前超重(BMI25.029.9kgm2)及肥胖(BMI30kgm2)均可降低子代腹裂(超重:OR=0.67z95%CI:0.530.85;肥胖:OR=0.26,95%CI:0.180.39)的发生风险25oStothard等9的系统综述和meta分析也显示，母亲孕前肥胖降低子代腹裂的发生风险(OR=0.17,95%CI:0.100.30)9o五母亲肥胖增加子代先天性畸形发生风险的可能原因母亲肥胖增加子代先天性畸形发生风险的潜在病因及机制尚不明确，且相关研究较缺乏。但现有观点认为，这可能与肥胖机体存在的高胰岛素抵抗、高胰岛素血症、慢性炎症状态以及高氧化应激反应等代谢异常有关26o例如，高氧化应激反应可促使细胞过度凋亡，而细胞过度凋亡影响神经管神经壁的折叠和融合，从而引起NTD的发生27。而且，过度的氧化应激还可诱导DNA损伤和DNA修复机制缺陷，从而引起参与胚胎神经上皮发育的重要基因,如Pa×3基因出现缺失，导致NTD的发生28。此外，前期动物实验表明，氧化应激水平过高可通过诱导细胞凋亡或影响心神经崎细胞的形态、迁移以及与其他前体细胞的相互作用而诱发心脏畸形的发生29-31。外源性补充抗氧化剂，如维生素E和维生素C1则可预防该不良事件的发生32-33o肥胖所引起的炎症、脂质过量和氧化应激还可引起血管内皮功能障碍34-35,这不仅被证实可通过降低内源性一氧化氮合酶及内源性一氧化氮的产生而影响子代心血管发育36z还被确认可通过抑制滋养细胞生成，影响胎盘血管生成、发育、脂质代谢和转运功能，从而对胚胎的生长发育造成损害37。也有研究认为，母亲肥胖还可能通过影响胎盘基因表达及胚胎的表观遗传变化，如影响与代谢相关基因的表达，影响干细胞的自我更新和受损修复38等影响胚胎的生长发育。肥胖孕妇由于体重基数大，可能存在营养素如叶酸的相对缺乏，从而使子代NTD的发生风险增加。既往研究表明，补充相同剂量的叶酸预防超重及肥胖孕妇子代NTD的作用较正常BMI孕妇减弱39z而高叶酸摄入可显著降低肥胖孕妇子代NTD的发生风险11。此外，增加复合维生素补充可降低肥胖孕妇子代发生CAKUT的分险21。国际妇产科联盟建议肥胖女性应至少于受孕前1个月开始及早孕期每日摄入5mg叶酸40除外发病机制的考虑，肥胖女性子代先天性畸形的比例高，还可能由于肥胖孕妇腹壁厚，孕期超声筛查相对困难，使胎儿先天性畸形检出率及终止妊娠率下降41-42,增加了先天性异常胎儿的活产率。然而，目前尚未检索到有关母体BMI与因胎J屏常终止妊娠之间相关性的可靠数据。对于肥胖母亲子代腹裂的发生风险降低，现有观点认为这可能与低龄妊娠增加腹裂发生风险,而肥胖人群比例往往随着年龄的增加而增大有关25。六总结尽管现有关于肥胖对子代先天性畸形的研究尚存在一定的局限性，如混杂因素及回顾性数据收集造成的偏倚，以及某些先天性畸形如生殖系统异常等研究样本例数的缺乏。但目前研究显示母亲孕前肥胖会显著增加子代神经系统畸形、先天性心脏病、CAKUL唇腭裂、肛门直肠闭锁等风险。建议肥胖女性计划妊娠，注意微量元素如叶酸等的补充，完善自身的血糖、血脂、血压、胰岛素等相关肥胖代谢指标的检查，明确健康状况，接受适当的医学营养治疗和运动干预，减轻体重，并将自身健康调整到最佳状态后再妊娠43七展望今后仍应进一步开展设计良好、大规模、高质量、以人群为基础的、针对不同先天性畸形亚分类以及暂未被关注到的先天性畸形类别的相关研究。此外，现有关于母体代谢异常增加子代先天性畸形风险的机制研究主要关注高血糖合并妊娠，虽然肥胖和高血糖存在相似的代谢异常44,但除外高血糖影响，肥胖作为独立的危险因素亦被证实可增加子代先天性畸形的发生8,45。因此，亦应加强对肥胖引起子代先天性畸形病理机制的探讨。同时，孕期生活方式干预改善超重及肥胖孕妇子代不良结局已引起学者们的重视46z今后的研究亦应加强关注生活方式等干预是否有助于降低母亲肥胖对子代先天性畸形的影响。