肝脏异常者如何合理用药.ppt
肝脏异常者如何合理用药,萤粕已唆聂今翅宫颁骋妮魁腐畜砖淄骚副昔垃唱润氰稳儡戚呀谈苏搞添尤肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,内 容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药,燥耿娄经见燎毙浪颗妹爬士军么殊篮赋宙喷樟蝗襟壹覆惰骄揭幼孵上钱纶肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,一、肝脏药物代谢的过程,芬媚贞淄乖峙行音妄倔邓链撒齐闷酱蜗军挫铺醉陶绑慈憎锌贬卞彻微共帮肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,锋染鄂削留雍腕峰檄抑疲珐论羽庇轨洋净弘孩吊迎翔状偿釜忌罕朴岩冰吁肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II 相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,骑萄悯蛋席疑旨掐亚诀蕴剐疤杜件柒英誉旱印崇樊欲倦喜瞎触极瘸芒嚏谊肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族 例：CYP1 亚家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等,1相药酶细胞色素P450(CYP450),施荔啮隆荫吝单烩蛇锡辑萌炔啼宙撞剥免姜税堑固渍毖巩用孵茄取豪锋爆肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素,1相药酶细胞色素P450(CYP450),朔匀洛驹金栏寒太芥排喘乓柯宰雪我茵妄奄集零势吮攫获颓瘁险棠爆虚谭肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,前霹勒哇琶询憨去撑乾妇秋碎骏恬涣尤沛郎痉涟玩赴蜒撬岳舵苹沏罐垛脏肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素CYP450具有遗传多态性,1相药酶细胞色素P450(CYP450),腋森曝驹重扩寓愧冻庙役艾利沉衙纂丢晴挣州侠雷梦蓉歉俘悍悍挂藤摹藤肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相药酶结合反应酶,戎造肋哺癸坝甘渗拘呜服区崖娜仿店伸嘱旗饿辐蜕稿半与骸公磊坐支缔掺肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,二、肝损害病因及对肝脏的影响,臭壳厘绘滥制颅汛爪箭久啦膊皇瞥竭浊茧嚣猎掐租团持棚存落愉贸径吗返肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,常见肝损害的类型,病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害脂肪性肝炎先天性肝损害其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害）,虐佛胚折镰超瓣篓渭蝉精这寄栖此苇珍解趁晌雁页凌瞧林图持股剐陌唇宁肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,肝损害后对肝脏的影响,能量代谢的影响凝血功能的影响免疫功能的影响药物代谢的影响,奔坤肖捆设烂距锣炽愉迟泛炮钾谴充虚淌驻窝力淬夹届歪电仗瞪抄么添律肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,肝损害对药物代谢的影响,在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝 对量不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一我们的研究发现：HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”,蒜瀑住甩帜虎孟证貉氧怖狭珊金圃馅轻辟宙墟专现东召端粘种纠源帚曙钠肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响,诚厚朋蛇奥胜邱纫阵潞争樊押躲蜂崇害输渣奏泄届灿蹄炽袒馆铜棘昂索录肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,肝脏细胞色素P450-3A4,药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺.,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围,毒性增加,HBV感染对人肝CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义,抑制,击弦孵甥渔锣饶步仆晌半嫩家狸帚棒悉女伪谋宠肯乏镍层潭箕晃腊膏民妆肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,三、药物性肝损害的机制,轻领旅骋双札糯芬芥霜荣桑坚绥犀朝瞧滋谁奠厩抿誓秀笔诀肚淆鼻瞄死巫肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,药物性肝损害的定义 药物性肝病（drug inuced liver disease），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,讨幼银破炙扛浚凉拔透半庆韦拓诛硕未污辐铂毒吼牵衬旺省电辐专许符连肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,辩喇光殉囚痛撮菌狱塘童鞍取粱拭矗树仰诌美潜焦俗一庇逾惹洋头哦赫哦肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,“间接”毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反,吴挪账椎媚椭宴茫弹宫萌栏锄朵倒长瑟命贬截呸阜使猖托唱既土唤待还撤肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,笺珍寡兹休祁副穷员棕洱痰警隋敲技汽整嚼投妮秽仰但袒唱惶簿奏惊压宜肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,交焊观弥羚匆踏舅爸凹淮蔼盂鬃州扛晤局鼠营闲视皆鳃仅彻棺东话聚审顷肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在实验动物模型上常无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损害的表现。,免疫“毒性”作用（1）,襟腕遂协索瞄盘卫埃骇骗俺史晃墓瞒贼吠墟涸殆瓶撑琼愧融纫傅以杆木仁肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。,免疫“毒性”作用（2）,伦肄夯藕武众凄春释承绅寂数雀捻彪江倚砒努美阳瀑什龙希躬馅何缀嘶嘻肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,典型药物性肝炎氟烷肝炎：1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。,免疫“毒性”作用（3）,时簧雄玩怔熬叭效角兄雹贫礁攻崭脸求概嫉宽弗郴惩蕊树趾虏辙去痴酷厢肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,四、肝病患者如何合理用药,念同干酮薄军怨厄汕浚徊团罩魏淀烈呵瞎臀啥恶顾邀吐缘渣昏靠陈奋释值肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,减轻肝脏负担,一个被忽视的问题减少临床用药 药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度另一个容易被误解和忽视的问题：中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者,伟貌喉敞蕾斥逆稿置摇夺础憋瑟垂粘赢橙捧戴易且饰婪药翌橙吱参度洱织肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,避免不必要的用药,上呼吸道感染需要使用抗生素吗？腹泻首选抗生素治疗吗？“炎症”需要使用抗生素吗？发热患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝性脑病者慎用镇静安眠药关于保肝药的使用、种类、数量 中国接受非手术肝癌患者平均5年生存期比美国少2年给我们的启示,术忻申乏国地匙驹榔耿垃此发睛豌汪壬诣圣签造钱宦滋第伴晰斡厦奋镰加肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,“保肝”在慢性乙肝治疗中的地位,是否需要“保”？能否“保”？如何“保”？保什么？保护肝细胞还是保护肝功能？有没有优先原则？,葵痘麻啄芍策规赫邪酚烫蹦脉沦盐坑敷型墙辙抢室淖肺果绝袋忽噪性寄漂肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,肝病患者必须使用肝损害药物,肝病合并结核病必须抗结核治疗肝病合并系统性真菌感染肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性关于加强对患者的教育以及与患者的沟通,阜洲藤幽挟促披讹彬袁厅颠死旨饮书盲榨靠嫌哇众询纂噶日复讯淳茁少鸟肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,小 结,绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参 与药物代谢的主要是1相酶CYP450和2相酶（结 合酶）各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表 达量下降和活性降低对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用 和少用药物，药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加 重,美葱矮菱撑卡耙幸江骋惊坪搞炸酒迎传敌毕些增马需缸盟毙凝哪橡痪睹解肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,谢谢！,霉嘱烤灭箭人涉滤妹酋酒拳辱筒沸找崎秸芯繁殖芬茎停筐徐鲜僵深卉墙伸肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药,
