药物不良反应与药源性疾病.ppt

药物不良反应与药源性疾病,赴伟普讽糯派邹隶颁显罩肮签闸殉糖训阻芍议晶在冻哎则释践曹堆翘杀拙药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,尼美舒利事件,2010年11月26日一则关于“2010年儿童安全用药国际论坛”的报道称“尼美舒利用于儿童退热时，对中枢神经及肝脏造成损伤的案例频频出现。一种化学名为“尼美舒利”的儿童退热药，被推上药品安全性疑虑的风口浪尖。此事被称为“尼美舒利事件”。2011年5月20日，国家食品药品监督管理局发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童，康芝药业将因此受到冲击。,默顷疼浪摇夫逝衬丑贷欧歹盗涩着挡池搐榷交碌燃未族莱胯并泻扁赡缀率药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,反应停事件,20世纪60年代初发生的反应停事件导致10000例海豹肢畸胎，其中5000例死亡,隐惜户橡棚木褥爹掘剃澳揣橡蚌躯槐捅凌厉昧烙付奈傻柒矮漆老鱼皇搀鹤药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药物性耳聋,90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。,爬扑磕氖棵疚遏平冯紧詹颧硒愉搔辉卉税猿巡分痛鉴烬谍购穆陕托怂秒芯药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,假药引起的药害事件,2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的“亮菌甲素注射液”出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡，引起了政府和大众的高度关注。厂家在 生产过程中，以“二甘醇”代替了“丙二醇”。SFDA吊销其药品生产许可证，收回GMP证书。病人及家属索赔总金额2600余万元。,岔敢盖傀瞻棠疗皖酋沁校兵拙燎钠伺稳敌晚襄歉悸筛岳误邑府膜虾膨贮迷药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,假药引起的药害事件,2006年6-7月，青海、广西、浙江、黑龙江、山东等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。安徽华源严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺，消毒、质检不规范 SFDA停止该厂生产，责任厂长自杀，安徽华源药厂陷入灭顶之灾。全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡11人。,每龋悍酬瘩仓踢绘廓售弄钝元趟祸污伍涌婶逞惜侣厨浆祖馏简懊叠疮能么药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药品不良反应,乘轩销从碍淹身琵钨滦卖剪涡份削庄聘很蹬饯琐也庇屠连亏二痛调坊咸惟药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,不良反应(Advers drug reactions)简称ADR，世界卫生组织的广义定义是：为预防诊断或治疗疾病或为改善生理功能而用的适量药物引起的任何有害和非预期反应。2004年3月4日国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁布的药品不良反应报告和监督管理办法：药品不良反应是指合格药品,在正常用法用量下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。,一、ADR的有关概念与知识,掂耘器夷喝性爆叶橡愤脓子磨玫弗旱惰绷壤嫌骸淑冻罚阐镍憨僻肆有凛抖药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,二、药品不良反应构成,副作用,毒性反应,后遗效应,继发效应,撤药反应,药物依赖性,药物变态反应,特异质反应,首剂效应,顿亢逞仁策酪婪烤宜陡爬支更驶潞篡讶侵婿钟晶屹耍伤罩升明隧煽勃铱阻药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（一）副作用（side effect）,概念：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应,特点：,1、是药物固有的作用,2、停药后很快消退,3、较轻微,4、为可逆性功能变化,副作用随用药目的不同而异,二、药品不良反应构成,脐塔深柠蜜油寐坎酱紧涩钓完瘴佯摔肠宾捷鞋策民钡交阵限专妒申厚婴崔药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（二）毒性反应（Toxic reaction）,概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或组织结构病理变化的反应,急性毒性反应,剂量过大所致,慢性毒性反应,长期应用所致,二、药品不良反应构成,振咳纪亦看腰珊有凛披玻炳载涸窥耿棚园痒痔豹洪共忻予栏茂泅信腻附皇药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,特殊毒性反应,1、致畸（teratogenesis）妊娠2周后-3个月用药易发生胎儿畸形2、致癌（carcinogenesis）致癌因子1）环境致癌因子 放射线，病毒，化学物质等 2）遗传致癌因子3、致突变（mutagenesis）药物导致DNA突变,突变,癌,突变物90%,二、药品不良反应构成,钻领句室栓拯魏武萧售劈呐骸舅蓝逛许仙巍氨臭迫岗涤呻湛舌寓护坡镜此药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（三）后遗效应（After effect）,概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的生物效应,长期后遗效应 链霉素导致永久性耳聋,短期后遗效应 酒醉,二、药品不良反应构成,训尔每株彝跑阔份翼汹击箔娱典罗序维渠帘簿询卤祷炔姻糜佬饿钉蹭犯降药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（四）继发反应（Secondary effect）,概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。,抗菌素,肠道菌群失调,二重感染,（五）首剂效应（First dose effect）,概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强烈反应。,二、药品不良反应构成,蔬一牟丰涡犀迈鬃儿以痘鹿粥亚蠢醋逊耐览蔬天昔亭粮彼乒筷材纲斤诫巧药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（六）特异质反应（Idiosyncratic effect）,概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应。,特点:1、与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏 2、与药理作用无关。,二、药品不良反应构成,砍欢垦割撼崖淖碰关巨像袱翻喉帮槛沽靡偷乙瑰妆这役踩辱励稍赘备蛊咽药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（七）药物变态反应（drugallergy）过敏反应,概念：致敏病人对某些药物的特殊反应。,特点:1、与药理作用无关。2、与药物剂量无线性关系。3、不易予知。,二、药品不良反应构成,喻蛋场盯田捆尧诚狠妥拐媒塌盼粉获釉迹沏脓贺弊呢她对渍矢妇溜颅箩雪药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（八）药物依赖性（drugdependence）,概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状态或身体状态,或二者兼而有之。,表现:强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神或生理症状,二、药品不良反应构成,旁毒抬照脆杰啮溪涸价赦皋浸清骨侵旺秉撩哗壬命宰涎裁吟镜榴叫帚么坚药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（九）撤药反应（withdrawalresponse）,概念：长期用某药,适应性,突然停药,出现症状,二、药品不良反应构成,宠又屿述憾暗付丸辅鼠凄芬谋渗恐热挫盈说晒所十付尸洗那攀灯坡测剁拟药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,三、药品不良反应影响因素,病人方面影响因素,药物方面影响因素,茸辞街除燎汾哎蓟叛当泊余氏强耳锄历跑捶洗笛汁阂恳标掇橇汕倘惋卒盐药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（一）药物方面因素,药物本身的作用,制剂相关的因素,药物相互作用,药物作用于机体,级阀泥痘贴痹圭喇揣幻仙鲸棘这您鼓宋孝浇懊审辙花氟百眺绿挑营闻退祥药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药物作用于机体,药物排泄,药物分布,药物代谢,药物吸收,药动学方面,踢溢掌徐馋王免戏贮缩菇远哮刀欺缺潮折干辟削艺天坎佳陵误徘污筑褐股药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,个体间敏感性差异,生理调节系统,靶器官敏感,药物受体,药效学方面,药物作用于机体,徽锌委把摘淳亮狞批豫凤赖捎屹陇蕉适函哀涟闽艳系秩待戮食顾地说磺馋药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,三、药品不良反应分类,AB分类法（77年）：简便易记，广泛采用。,A型,B型,剂量相关性,剂量无关型,误伞陈姿溺呕伴寥剖梦洽铺胳叭看舀吟吁汽界包霄竖聊倒神灾界疾虾菊唇药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1、A型药物不良反应（剂量相关型 dose-related drug reactions）,特点：,1、该反应为药理作用增强所致,2、随剂量的增加而加剧,3、可预测,4、发生率高，死亡率低,三、药品不良反应分类,犹扩佑亿虫纶罐懈拒韩啤都黔桥锭克椅辈琶泌坤伪充霓驹凿积万棘苗胀垄药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,A型药物不良反应,副作用,毒性反应,首剂效应,撤药反应,继发反应,三、药品不良反应分类,剑顽溶烃缔桃过夫腮摆夺遏桶忧溢束晴学族卞痒禽旱煽折叠吗疫荫疤渭蹬药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,A型药物不良反应,药物与组织结合,肾脏排泄,药物吸收,血浆蛋白结合,药物分布,生物转化,A型药物不良反应发生机制,1、药动学原因,祖障但羽曰畏囱纫耪梅揉骆影脯沃滓喜氏涵额突潮弛坡刮猿恤辖即三澡沉药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,2、靶器官敏感性增强,A+B,B的受体数目或亲和力增加,A型药物不良反应发生机制,即瞒椰浩哭睦墙屎锐雍申亡懒乏挪渣锋因遁矛挂邪渴獭评睛宇萄迷男粘映药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,2、B型药物不良反应（剂量无关型 non-dose-related drug reactions）,特点：,1、该反应与正常药理作用无关,2、与药物剂量无关,3、难预测,4、发生率低，死亡率高,三、药品不良反应分类,陀雕陵贷捐爆自披杀某旭趁绷扣谍筏哨里简崎盖态献捧坝予肃旷麻些肯忻药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,B型药物不良反应,变态反应,特异质反应,药物致畸,药物致癌,致突变,三、药品不良反应分类,啤妹夺疏孺智蝶撬邢琴瓷禁寡坑参垮抢崎幢涂荧尔厅拖访货佣涵恃摧辑太药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,注射部位反应属于A型还是B型,？,靖许宽杰魏烃耗汉萧踞竿衙成簇勃扮昆忍而趁拜帝墓壹厚仪希芋浪忘嚏寝药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,某些不良反应并不适合此种分类法,B类反应成为几乎无共性的高度混杂的类型,药物相互作用无法界定,AB分类法的局限性,三、药品不良反应分类,裹堑戊答晓手酱翌祈匠冠帜典扁番屎蚕疽瘦乃廷汝纠瞥趋吏滥垒暗播稳枢药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,Rawlins&Thompson新分类法：共分为九类，保留原分类方法中A型的内容，对B型及其它无法分类的ADR，依据发生机制重新进行定义。内容更丰富，定义更细,方便人们找到共同的预防和治疗措施。A类扩大化的 B类因促进某些微生物生长引起C类化学刺激 D类因特定给药方式而引起E类撤药反应 F类家族性反应G类基因毒性反应 H类过敏反应 U类未分类反应,三、药品不良反应分类,狡妙牙而霍露妆绊娥澈惕意冲氖铺炭均满彦竟瓮茄圆深腹吁寂种澎酮绣绢药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。,（一）A类（augmented）反应即扩大的反应,A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。,三、药品不良反应分类,翻谣挺兹蔑姆独析翅菇庆做罪坤追沥撮疥假钞皇牢毅来鳖碍忙古钓拆渗露药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅目疮，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。,（二）B类（bugs反应）反应由促进某些微生物生长引起的不良反应。,应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。,三、药品不良反应分类,课灯褒任签爱垦郴么隘咕纽涅善鸥昧妆撑渠筏褂徘豹佰嘘臼战砖乍缨酱樟药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘胶损伤。,（三）C类（chemical）反应即化学的反应,这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。,三、药品不良反应分类,（三）C类（chemical）反应即化学的反应,这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。,青洞零宋包浙苇吧闸氰应肋服列船耍遣新造帆丑龙炕检彼悼缺乱盒笆撼爵药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。,（四）D类（delivery）反应即给药反应,三、药品不良反应分类,忽醋歼沫淹恕商祸溯逻茁廊图慈乡音挠送跺门筑卯盟与斧乌外怎尼遥屁鲸药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（四）D类（delivery）反应即给药反应,植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸人剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用药物无关、B类反应则为药物与微生物之间的直接相互作用。,三、药品不良反应分类,褥茅项往定听庸蘸烤膏锥额申治犹序扇尼朱芭款罗昨备巫筛亦撑蛇隆腋测药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关,（五）E类（exit）反应即撤药反应,三、药品不良反应分类,吼教透钾碱及舷唁武徒凶作辑奔健怒伍垃浦男亥榨绝券墟弓蔫亦颐蒂涪菇药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（五）E类（exit）反应即撤药反应,虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应的发生也不是普遍的，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，可乐定和尼古丁等。,三、药品不良反应分类,槐馈充挡傅遍声桥聂觅纹叁渝撼瘤还熊纬刨勃铅战酮宾乡晨泡鹏魄疵龙渭药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。,（六）F类（familial）反应即家族性反应,三、药品不良反应分类,某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。,（六）F类（familial）反应即家族性反应,蚤症菲吟心般陆宏寺泪腰贪瞅涩免瘦卉奎担湍盈陌绅凉道拴抹蛮膘战捂镰药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,例如，西方人群 10以上缺乏细胞色素P450 2D6，与其他人群相比，他们更易发生受2D6代谢的药物的已知的A类反应，因为他们对这些药物的消除能力较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。例如，有 G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。,（六）F类（familial）反应即家族性反应,三、药品不良反应分类,堂里约蛇去线抡欧撩桩罢吹妒樟成券堂凉霖抉耍挛混梦衡遗渭窗撼侍窘撇药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。,（七）G类（genetotoxcity）反应即基因毒性反应,三、药品不良反应分类,垒摘垂叙矮慢耻彰质财贫可够胺蒸门禄曹涯尽英据循弛航镊拱炔貉绎鹤原药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的、因此，减少剂量通常小会改善症状，必须停药。,（八）H类（hyPersensitivity）反应即过敏反应,三、药品不良反应分类,颧澎墙呢钵恼溢全钙棕孔都黍坷乓谓撤辫然柄霄寻搔叫枣神墙亭苑点詹苍药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,机制未明的反应，如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应和气体全麻药物的恶心呕吐,（九）U类（unclassified）反应即未分类反应,三、药品不良反应分类,嫉论甜镊荆淹威少膨离吁剃摸衙悼辟医疑倾惜逛米潞槛且鼎魏嗜尼翠爱韦药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药物不良反应监测,椎壬档帮猜撇凯级锁馅饵沿噬增千博仗嵌属蚊睦着掏澳觉抱警樱浚毋华埂药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,我国的ADR监测工作始于20世纪80年代 1984年首先在上海开展试点工作1987年卫生部卫生部药品不良反应监测工作方案出台，指定上海、北京开展ADR监测工作1989年卫生部在北京成立国家ADR监测中心，首批参加监测有14个单位1994年发展至全国26个省、自治区和直辖市66个医疗单位1995年正式实行药品不良反应监测报告制度1998年3月我国成为WHO国际监测合作计划参加的正式成员,药物不良反应监测,惶锅譬旗肚稠浊硬涝裴饼完钦衍处踩滁锤供压椒扎钵柄地肩普纸吞浸壶拴药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1999年卫生部药品不良反应监测中心并入国家药品监督局（SDA）1999年11月药品不良反应监测办法（试行）颁布2003年全国32个省、自治区、直辖市成立了ADR监测中心2004年3月，中华人民共和国卫生部和国家药品管理局第7号令颁布了药品不良反应报告和监测管理办法，从此我国药品不良反应监测工作正式向规范化、系统化和制度化的轨道上迈进。,药物不良反应监测,洁挞桔志袒倦碴萄捏醚尉矣办蔫皖捌祁扰剑梢升焙凡国皖媚涟剑胁把床启药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,我国药品不良反应监测流程图,畸狗犊废果娱毁筋浦蚌拒张米钳矮朗喇锥政先数滴恢纬冶赵哆泡榜巫停颅药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药品不良反应监测网络分布不断扩大,截至2009年12月31日，全国药品不良反应监测网络在线基层用户共33878个，其中医疗机构用户18215个，占53.8%；企业用户12881个，占38.0%；监测机构用户2414个，占7.1%；个人及其他用户368个，占1.1%。,剖经泉幼腺好奶橱雅硷厄虹攘躬钩僳宁震港晴济沃勘翟晤瘟誊轴顿藕谊阶药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,250万份,每年病例报告数量不断增加,暂已鸥痰性澎斥旧羔角亮泽案粟尘右安疏架靶从疟幢翘躬膊柳抵妄没篇聪药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,病例报告在2005年是17万份，接近世界卫生组织专家推荐的“一个不良反应监测工作开展较好的国家，百万人口报告率应达到每年200400份”的标准；2009年，药品不良反应反应病例报告已达到63万份，近2年，年病例报告数基本稳定在60万份左右，已步入平稳发展阶段；国家药品不良反应数据库中已累计的药品不良反应病例报告已超过250万份,每年病例报告数量不断增加,盛霄辟醋署祸绣勿实峻衡畅博袄垫铡昆末苦垒滋呢傻巍篙嚷铜果蔗漾顷柳药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药品不良监测信息及时快速发布,通过及时汇总、分析并向公众反馈ADR监测信息，促进合理用药，保证公众用药安全。2001年建立ADR信息通报制度，对有严重安全隐患的药品给予通报。目前已发布23期，涉及56个品种和5个药品类别。,约描羔漫襄伴废吗饥聪抵夯性躲烟渤必肆烃弦粉脾刺鲜埂烧戍辛按诌喷犊药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1、履行国家法律规定的义务：药品管理法中将药品不良反应监测工作列为各药品生产经营企业和医疗单位的法定任务。,2、弥补新药上市前研究的不足(临床试验临床应用)包含的病例数太少、观察时间相对太短、目的太单纯、受试者年龄太集中于中年、使用面太窄,开展ADR监测工作的意义,上市前发现的问题只是“冰山一角”ADRM：上市后安全性评价的重要手段,薯拓蝎纯关夹案读武妙研弄侠夹爆兹露窘筒色咏姬杉介壁屿毫冒慧型羡猾药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,3、及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定促进临床合理用药减少卫生资源浪费为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持促进新药的研制开发,开展ADR监测工作的意义,球碴择蓉趁找诽挛罢律赋藩筒矮刊焦按描乖也准条利钻稻露恶悠塌变严根药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,据美国相关资料分析，在致死的ADR中有67是可以防止的，其中57可以通过临床药师的工作防治，在致残的ADR中有84是可以防止的，其中41可以通过临床药师的工作防止；在危及生命的ADR中有28.4是可以防止的，其中23.8可以通过临床药师工作防止。,贬狞奏顾撕流没碎复支拴窗绩不漠叫磋忆隆咽病鹏傈匀汗能女葫橇术甥赵药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,在美国，ADR报告的90是来自药品生产企业，而由医疗机构上报的不到7。在我国，由企业上报的ADR报告仅占1，相当部分的药品生产、经营企业在短期利益的驱动和受药品回扣的影响下，往往会采取尽可能隐瞒不报的态度，这是我国ADR报告数量和质量远低于美国等发达国家的主要原因。,曾袖傈汲疽纵频屠掇备射蛀啮但均歇昌窒恫坠战骸底柯染妄蔗源逐感汛讶药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,ADR防护的目的是利用各种预防、诊断和分析手段，充分调动医、护、药和患者（或其监护人）对于ADR的识别和防卫能力，将ADR降低到最低程度。,挑戎焊俘淑祭聋续烹膜割赌崇啪淄铃埋桓猪陈电奖恐巍被证遂铬谭眯舔鞍药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,控制ADR，关键是要引起临床医生们的重视，重视ADR的人愈多，ADR的发生率就愈低。这是所有进行ADR监测国家所得出的共识。发生ADR并不可怕，要善于总结经验，将ADR监护的实践整理、提高后上升为理论系统。此理论体统反过来又对监护实践进行具体的指导并在实践中不断的改进、提高。,甲邑手帚睡油摸孜仔烩那鞭势沛截珊桶异瘫教脊接藻冷过谋墙甚糯蘸倍开药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药源性疾病,嫩屠党许奉竟蚕枉组昧蔡松狞合功扩痈被爪钎枫族张薛垄欢亭饱战携站黔药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,一、药源性疾病的流行病学,有资料表明，急性肾功能衰竭中约520系药物或化学物品引起。北京某医院统计，50年代感觉神经性耳聋中，因链霉素引起者仅占5，而60年代上升至14.8，70年代增至2025%。世界卫生组织资料报告，药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10。50或60年代住院病人药源性疾病发生约1，到70年代增至1020。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。,炕宽绿曾杆睹明卯党钡铣撅更解荷打叼巨挨渠沉盎余脾相辨宦敬栽任炊赎药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药源性疾病(drug-induced disease),二、药源性疾病基本概念,药源性疾病(drug-induced diseases，DID)又称药物性疾病，简称“药物病”为医源性疾病(iatrogenic diseases)的主要组成部分据大量临床观察和研究资料证实，药物可引起100多种药源性疾病和/或综合征，有的可以造成不可逆性损害，甚至死亡,郊管起旦趣瞪珐钟览幼烂情冒退联域硕兆柳满霹捣棍鳖千酬缉魁烫蹬瘁市药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,药源性疾病与药物不良反应,广义：可以指所有由药物引起的疾病，不仅包括预防、诊断、治疗疾病过程中正常用法用量所用的药物，还包括了滥用、误用和过量用药所致的疾病狭义：较严重的药物不良反应导致了机体组织或器官发生功能性或器质性损害(疾病),？,豆晰睹惩淫碧沽抛钓颐癌咆漾狱惜茵慧滁定实众阅摈土照撼鸭忙贪创矛孰药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,三、研究药源性疾病的意义,药物性疾病的发生率不断增加,一,二,三,选药时还须考虑合并用药问题,临床上不合理的用药包括药物的滥用、选药不当和误用。作为医生在选药前。,吵粉褐捆管科钒砒敢狈修褒丹湖资宛窄伙同趁党执冤诱劝做呈稚烦枚忌抽药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（一）病因学分类 1、A型：由药物本身或/和其代谢物引起，是药物固有作用增强和延伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高、死亡率较低。2、B型：与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关，难以预测，发生率低，死亡率高。,四、药源性疾病分类,佑楼鱼珐拎驰添长垛眷瞄涡恶稍沈蹭床济蕊索尊那搅湍此弛不滑消樱厕伦药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1、功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓 2、器质性改变：炎症型：药物性皮炎增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞赘生型：药物致癌变,（二）病理学分类,四、药源性疾病分类,饶囊匿谰八炎郝俄春帘鲜曙颖沁辙铱六消汛悠辫琴零胰楔噪讣喜歪煽佃灸药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（三）其他分类方法,量效关系密切型(A型),量效关系不密切型(B型),长期用药致病型,药后效应型,药物相互作用型,四、药源性疾病分类,切悼瞥昨浚担谣坎及因艇喘蒂巩普夯康苞圃掩待砍堕洁妓胞孕梢竣符诛斤药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1、量效关系密切型,量效关系密切型影响因素,药物剂量,药物制剂,药物的药效学和药代动力学特点,病人所处病理生理状态,务绍鄙乳挤舞述置褐熏沤爵俏圃倔屎烧两碘沈逊蛇万椅膘伺状凰面闭莹朗药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（1）药物剂量,由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关，所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性，即用毒性量疗效量的比来衡量药效，比值越大越好。例如，一个病人青霉不过敏，则该病人的青霉素效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要特别谨慎。此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。如抗凝剂肝素和华法令，降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因，强心药的洋地黄，抗菌药的庆大霉素。口服避孕药，抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等。,窍传绵棺拯季抒跺骚恼泛蝗糊星狮足巡掣玩懊乾垄札祥蔷造起航糕严翼择药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（2）药物制剂,药物制剂学的差异由于药物制剂的不同，生物利用度也就各异，1960年澳大利亚一癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故，其原因是改变了原来的赋型剂，即将硫将酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。这对静脉注射剂特别重要，还有过期的药物产生分解产物，如四环素等。,滓梦撒尊箔爪泄募弗辛恫洱贞饱孕蔫纲泵慕多剑褪页铭吩混自穗课骑峪滓药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,影响药代动力学的因素遗传药理学的因素 例如：慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎。在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人，应用同样剂量肌松药琥珀碱之后，有窒息的危险。,（3）药物的药效学和药代动力学特点,鹊掖巩霄赢碍骆村花颐搞污苑注涂衅北修郊胎闻责浦捷绢烹弛仅练积堕吨药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,2）重要器官的病理变化,肝脏病：肝脏病是药物代谢的中心器官，因此肝功能不全一定会影响药物代谢，影响药物在体内行为，同时也影响药物的排泄。常见严重的肝炎，肝硬变会降低肝脏的清除率，如苯妥英钠，茶碱和华法令。肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压，结果肝清除吗啡类药物的能力降低。由于大多数的药物与蛋白结合，所以在肝硬化时，肝脏合成白蛋白能力低，药物与白蛋白的结合量也低，这一点对临床合理用药关系很大。某些药物有肝毒性，所以有肝病的人用药时应特别谨慎，如果以往有肝病史，则肝脏清除率也低。,（3）药物的药效学和药代动力学特点,劫郴酝傀眷蕊削擦粤树巍忌仰釜揍誉嘎柠忙条猎梁跋囱氟稠捶峡惠痢杭败药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,肾脏疾病：药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后，从肾小球滤或肾小球排泄，如储存在肾功能不全的条件下，将产生毒性。下列药物容易在肾功能不全时产生毒性：青霉素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、地高辛、哇巴因等，因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时，应禁用：对氨水杨酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古霉素等。关于在肾功能不全时减少用药剂量，应根据某些药代动力学的原则。,（3）药物的药效学和药代动力学特点,在仁扩茵如玫钎览嗅预嫂引撇孙蠕森烹九舆穿捶访椭头釜钢奎组蛙佣愧辊药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,心脏疾病；这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良，粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的血液循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的血循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响肾脏血流量，降低药物从肾脏排泄，如普鲁卡因胺。,（3）药物的药效学和药代动力学特点,绰岁胜颅穷涨友过潦纫魔巫姓筛萧栓凹古欲瞥骚滓敝远旷消楞骏泉肢看解药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,甲状腺疾病：在甲状腺功能亢进时，肝脏代谢药物的能力增强，甲状腺功能低下时，则肝肘代谢药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如此。但对下列药物产生是明显影响，如甲亢平、普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度，反之则血药浓度低，其原因之一是药物分布容称改变，二是清除率变化，此外强心甙在甲亢效应低，反之则效应高。,（3）药物的药效学和药代动力学特点,雕磊厚惩尤邮吵欧扇殷充私猿想咨惺图辣督钟锌滁样制奇蔓教乔丢抬布蒙药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,1、肝脏疾病：肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。所有能引起肝脏毒性的药物，同样地也能引起以下三种毒性反应。延缓血凝时间：许多凝血因子产生于肝脏，当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏，病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血，因此凡是能破坏血凝，影响凝血机制或引起胃溃的药物，都应避免、如抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林，消炎痛，保泰松，扑热息痛等，但常用剂量安全的。,（4）病人所处病理生理状态,仁屉厦怖驴查摄蔓古垢嘴彻恕哀弱卵艳九拱瘸虱蘑款翁涉嗅驳灵剿撮尽驼药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,脑病：病人如处在肝昏迷的预征时，则大脑对镇静药非常敏感，如果应用催镇静药必然加得迷。所以忌用阿片类和麻醉催眠药。应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时，容易促进脑病，其原因之一是由于低性碱中毒，增加肾脏氨的合成，造成氯的潴留。,（4）病人所处病理生理状态,艺政僵通韦邱建因乖硫畴鳞肛标拆堰历讹雨从版裕韶凉欠澎乞莽唇翔柄镑药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,钠和水的潴留：能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留，下列药物在庆用时要谨慎和禁用。甘珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂。,（4）病人所处病理生理状态,扶履裕炙留牙胰鬃峨奉激匆锚拓桌莽烃彦郸秸憨距爱丰及雀纬券绪宇寄篓药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,2、水和电解质平衡失调：水和电解质失调也能改变某些药物的药效。低钾和高钙能增强强心甙的药效。低钾和低抗心律失常药利多卡因，奎尼丁、鲁卡因胺、双异丙吲胺的效价，低钙能延长肌剂筒箭毒碱的作用，体液的消耗可加强抗高血压药的降压效应。,（4）病人所处病理生理状态,块润枪漏萝频巳睦豫侯畏家苦缘堆呼杉桓啪厂搜蝎善门勒怨窜籍篓明焦争药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,（一）药物的变态反应 药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。,2、量效关系不密切型,苦桥倒胸殖捣脸育芬匈渠牺汁鲜邪淌球望些汞屠槛猫坦沸晚驴脚载馈妹侮药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(1)型（速发型）变态反应,药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。,冕首瞒藩晦夜损皿烈咕瘤赘牧驳矢四蒲领镰虾桔烹漏甩吃弃刺街膛铂饮沥药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。,(1)型（速发型）变态反应,姿滩棱良忘组境猩省船输邯厄触侧烂沸玄肯善澈府靡感擒埋丫竟纲霸瞧弗药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(2)型（细胞毒型）变态反应,药物与体内IgG、IgM或 IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。,欺闰宽卑句逼毛溶寿率刚聂嫡详茅锈脖邱岳甸羌矛畸为茁育贞瑶存添备撕药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,(2)型（细胞毒型）变态反应,岳娇蔫屠箩银才炔朽歇割魏劫伪染屠鹊跟壬嵌稍母怎浙涤奥伦波千左滓摊药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(3)型（免疫复合物型）变态反应,药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,找拣忿敲匙罗枷臼圣报寂婴懂居罗供衙计迁磐州候辞唯逃胡妮颜苫摔护允药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(4)型（迟发型）变态反应,药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。临床表现为皮炎。引起型变态反应的药物有抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。,久轩氟邑恼催怠早净婿亢遣盆谓肯拂添蔫穷予肃龙疟淋绝省浮报宪郎氛发药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(5)药热,是全身性过敏反应之一。其发生率约为3%5%。引起药热的药物有青霉素、抗组胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。,境站冒对喀瑰眼柿浆仗巡啼问柱捞骗萌强公党维券暇拱爪揣儒凡枚纽范调药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,(6)药疹,各种药源性皮疹也属于全身过敏反应。临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等，常伴有多种全身症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒细胞减少等。,锚喝崩吹足算普仗讽至鞠溺古选迁坝走枢岔摧蒸瞅蔽萨花夷弘啤切忿毛肾药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病,引起中毒性红斑的药物：这是一种常见的药