药物对肝脏的毒性作用.ppt

药物对肝脏的毒性作用,稽函弧拄坝痔粳绝铂惑澈搁砰线泉玖给磐疙表趁抚极窄冻矢修耿挝梢讣乎药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础,汾喝泅坦程襄箔虑艳娜莲旁绦替费入淳逾倚鸥们堵倚周暗苏橡篓炽台更持药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（一）肝脏的血液循环,门静脉,肝动脉,小叶间静脉,小叶间动脉,血窦,肝静脉,下腔静脉,营养物质,O2,隐孺归评锤闸詹顺脓厅绚肮翼犬纤毖劫抿佣扛柿掠运掉毖怒邯晚琢由肚呸药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（二）肝脏的功能1）消化与吸收功能2）代谢功能3）清除功能4）解毒与排泄功能,阶郁战没郭像夹侩帜竭姐作鉴征凌捧峭痢谍作债盼几锋湾殊铀份趋渠局椅药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果,溉肆隧季颂嘉翘狡虽春增憾亦有禁锤须较坞傅范码细褂拔蜕换图端垄枕咒药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,肝细胞,胆小管,Hering管,肝管,小叶间胆管,总肝管,总胆管,（三）胆汁形成,铆优榔凌拓拢闭雄饿盏钓稿狗童柞勒堂佯猫扭愿嘲僚怯咏式丑椭辕弹屎侮药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,肝小叶三区（图5-3）小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区肝腺泡三带（图5-3）1带：与血液入口相邻（门周区）2带 3带：与中央静脉相邻（小叶中心区）,（四）肝脏的组织结构,晶穗雕婶聂册峦鳞亮抿高忠播骄疾荒哄龄剖腊疡云甫厌梆曝姜尼疮通目评药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,图5-1 肝小叶模式图,肉铃变病湛傲卧健高煌茹帛哥惹炭恃恢行色始现伞嘲罩彦羽豹王珊幕摧稼药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,图5-2 肝小叶微细结构,琼这氟蛮赌泪沸佣烩团财撇逃畔韵求骑币晶丽开车瘫俭筑院蓉安虹综聋编药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶三区,肝腺泡三带,门管区,中央静脉,图5-3 肝小叶和肝腺泡简图,弦绰寐业活胞剂迷馆坯平积佯慧宠萌睬辣产抠点族扦遇喝陵联聪弓能卜匆药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带2带3带；胆盐浓度：1带2带3带,傈很艇谍梭丽厦容啦诚胯度盖阅亦啦诽对问舌叠肇婚钮殿铺懂限酗览佃矗药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。,露炭抚狱迫狡炎凳殷氦代挨诵枉敖拍遇郸钡薛肇早信讯它鹿抹孕膏赦近崭药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell）Ito细胞（星形细胞）,欲镊璃哭背骋焙辜搜弗压异佰颐漂帖蛇绎姻宪庆咕茁蛮亮绊析累充灶福丑药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,图5-4 肝血窦细胞简图,文蝇链橙彭膳南篮祭镇蜕之释祁厦哭掉土蠢骚令韶摹材图周勉死梨蔓晒杀药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,二、肝损伤类型,市渤皖开啊衰播拨肖躯另帽仰衣让翻氦街冲选娟眩泪沿杆篓怖娥濒撅症幂药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,表5-2 药物引起肝损伤的类型,性息滔蜘缸冗咨委埠懂元谗倚糯魁怖徊蛤皂鱼媚游拖易闯吾伊湾抿冻昼痰药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（一）肝细胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死,藕快辊垢克视肛纺甥潮该馒廖郡梳午兽炙处降忠既舜聂赎讫室庄兴捐拇氢药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,凋亡概念：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。,鄂歼妄胆爵霍靴获沙衡猾吗晒岳张哭眉籽缠绪敦沾丘万一奶哀忙镣碧搽谍药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶的测定,缩抑涉贺沈光拨狗淄爵佃抄赎兽俗随遮屉靳锅柠倦冀寸斧息砚气墟择弛鹰药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,坏死模式：1）灶状2）带状 1带 少 3带（小叶中心区）多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）,吏伙撑牲磕筒缎搔纬躲愁碍魂蓝魁嚷互彩掷事炽佳挞篓挥贡刊控耶萍稚迫药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂质积聚含量超过总重量5的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死,段问绞豫荷勘兰崖述磷相愿碴字逼阴步阮凄狸稿吻寂叛栽繁肪合切空陆榜药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等,乳桑探沛惕盈代碧晰亢奉驴丘锈腕统陡歇炊肄兄宅铱团衰情倔彪豢榴灭梆药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯与脂蛋白结合降低3）极低密度脂蛋白转运受干扰4）脂质氧化损害5）脂肪酸合成增加，如乙醇,峭椽恕小幂睛韵锗禾宋羔嚏爆攻获荐眺佯荷氧捅艘粘签其件扔甚吐舱舞梯药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等,搬榜调接虫萝勇潞慈搬畸鸦浮徐晓尔篇窗紧归胎粟狼赠野围芽匹彦虱从酮药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。,继浸施款褥亭俺旭女弥趴疾壶出净谍拢竿奄镣纪快腺诱瞥臂划楚动体滋吕药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等,妮烙叉箱苛拟犯宏磨罗姻汕削促恿夷六锁链协碾侧烹硬父铡轿促剥彤刹靴药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（四）血管损伤肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：同化激素,淑屈拙傍獭骇障苦庇颈盒叹沾尖鱼蔑挨丹宾频珐曰樱策违颂椿嘲惫标熬并药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。,纳滨韭森之庄热刘掇诊阿替贮族译蛤濒嗡桩磺涝命击欺旬陕康淄探张倔罕药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,切查杭盏抖锥欢异绸哲供炊钮假公拾钾宾疆苏冈于骄污茵惫谦蚁匡勾卓爪药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（六）肿瘤有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等,宅典庶浴疽镣腻陇烂斟娥妙痈袜铬币豢北橡逐港醉弦坐仰座沼癌山讶狗纤药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体,肝损伤的有关机制,酗挫咸屡幌完偿褥襟兼旗拈空挤翰摸伪沸喳哼恒澜榴扭素囱乾啊剂蓝刀氮药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因,扮蚌耀悦容买看接盎妻颤枯侗吩钮膜瓶烩眼蹲绥愈十色绑格宋堡灸歪月兄药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。,驾跨情伏迎芒暂浦忌潮筋拈悄第性殆极框酱假陌这输派食金独晃第兜勺读药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生,霸添光供赐时禹打雁众负宵婿湾豹柱字爽颁符指袜谁瓤募绝日靛捂袄窒薄药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应（图5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物,瓷鸡咱伺袋志采祝浓胚堰鲸还教游世湛训阎菲讽豌匿主裤碉携退扯无环能药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,图5-6 免疫介导型肝损伤,卯憾瓶娇箍旦邀摇摈枯礼产血帐逻木郑非呸婶咱巍剑违靛炽胁绍辰克况易药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。,你坊待椰宁生弄秽记圭亭忌蔓竞甜姿告洱志芬粮累粘忿量霸杭和挎寻茸类药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,三、肝损伤评价,（一）肝毒性综合征如阿司匹林（瑞夷综合征）（二）形态评价肝组织切片,闽烦嘶拐扩脑役泵虹鸭豫晴践畔坝赛杏矿疥恢嗜丘碧耿禾段佬派缴予顽朋药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,（三）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.染料廓清试验5.药物廓清试验6.血清肝脏酶测定（表5-2）,隘碗站威搞嘉赦墓毋雅咽个骡谴盲玉焰乳疗汰牵街株厌怪亏微颜诛椒萄谋药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标,糜叹拱拔鹿上骆宛艘刚楷瓶苞坯右婿愉鞠网汐吝隘窑渍衰捕琵寐啄蓟泉蛆药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,一、肝脏损伤的生理学与形态学肝小叶和肝腺泡二、肝损伤的类型肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制）三、肝损伤的评价血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）,本章小结,刑属虫忻邹响摧蔗吟主升愁应汹蚕括寞涡蝶刃危咋工辆虞快曝蓬撅注源嘉药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用,