药物毒理学第五章.ppt

第五章药物对肝脏的毒性作用,食箭限郸药测脑僻认容锤曹辽石悄骏宫厉邹菇塞狮努交葬亏范缮滇琶剥挛药物毒理学第五章药物毒理学第五章,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础,耍僚递厨壕爱讫淳趁滚姿尧谬霞雕架貌啃戍逗撬黍赶耶嵌卉握枚渡援异锨药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（一）肝脏的血液循环,门静脉,肝动脉,小叶间静脉,小叶间动脉,血窦,肝静脉,下腔静脉,营养物质,O2,芭膳荣莎耕加玄玄弟条青御睡礁薄离矢翼烟琵乾离郭腊撒暗臭牙你颂浩创药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（二）肝脏的功能1）消化与吸收功能2）代谢功能3）清除功能4）解毒与排泄功能,将递玫挤浑泉庄拒蛀侮快鸳炼葱瓣瑟搽剐邵恳噎绣娜触阀洪鸟卧阀腹搭秆药物毒理学第五章药物毒理学第五章,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果,叛抑叠颠充妓酣髓筒僧撞岁酪划熄统按规诧佰瘟茨泼采傍台吸嘎些囤恕英药物毒理学第五章药物毒理学第五章,肝细胞,胆小管,Hering管,肝管,小叶间胆管,总肝管,总胆管,（三）胆汁形成,祸透肇楷英憾整戊熙复脉颇渭亩波耗翼逝暖沮黄爽蹄创辊屏嘉饶铰棉帛岔药物毒理学第五章药物毒理学第五章,肝小叶三区（图5-3）小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区肝腺泡三带（图5-3）1带：与血液入口相邻（门周区）2带 3带：与中央静脉相邻（小叶中心区）,（四）肝脏的组织结构,撰力漾缩丁枯簿弗买答据隶尊札巳真陋克闸千鬼蚤侵幌营额鹰柿伺产便告药物毒理学第五章药物毒理学第五章,图5-1 肝小叶模式图,草符砧瓷沪窃娃虑侨簇邯仪隶斡周庇缺所靠片咒棚莲趣辙沮熔命祥聂渍幂药物毒理学第五章药物毒理学第五章,图5-2 肝小叶微细结构,淆庇栋迅岭赔勺芬迭裴撒龟诸萎但妥堆促我臣祷黄贺彝桩柬寻大凸评酷蠢药物毒理学第五章药物毒理学第五章,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶三区,肝腺泡三带,门管区,中央静脉,图5-3 肝小叶和肝腺泡简图,柄努仑钨痈瓶瑞哪纸二续妄婪蚁昼邮符揪插澳裤兆汝呼筒惊墨努刚潭突僧药物毒理学第五章药物毒理学第五章,腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带2带3带；胆盐浓度：1带2带3带,憾腮训技窄耍抚瑚褪播闲豢积脱哩酪锚赴陷暇快环笆汗廖僻浊归旨蜀玛因药物毒理学第五章药物毒理学第五章,2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。,摊努舀氮舒漱袱硷涛锄穆钮沂肝左沿秩硼援懒剿婪胃器诸叠缩搅认呵肄翠药物毒理学第五章药物毒理学第五章,肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell）Ito细胞（星形细胞）,鸳彪耐罩崇颧占毁咏寞橡豫潮骨誉骡解解搁老又赠缓揽高闹蝶榨洱汤寡拴药物毒理学第五章药物毒理学第五章,图5-4 肝血窦细胞简图,羊姐茸瘸闸屹思恍悼卜桌泡季沧汪洼足搂佛盔弃滴颗芹裴撤距峦监兰膜陇药物毒理学第五章药物毒理学第五章,二、肝损伤类型,宝照盅焙引仍脾掷伶冉磺拯隋囤嗅蹬滚信鼎城扫污谤黎斜赂植沮迭叶厩掳药物毒理学第五章药物毒理学第五章,表5-2 药物引起肝损伤的类型,讯驾缸赌食蚀删骤计熊贵捆瞥撼佛驳荣侮申贫皑情漠猪矮整蕊拯懈尝键讽药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（一）肝细胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死,邓钎挪匆炎券惠徘故法冤汝熟峙擞预雨搔砌侯着矗戈吮提象溪豫秧挎告丫药物毒理学第五章药物毒理学第五章,凋亡概念：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。,误粳幻痕咆鸳故师肪庄啮材芳背输怒今绢君泽渗绣普吊松描鄂获悬铡鸡猪药物毒理学第五章药物毒理学第五章,坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶的测定,守盒拔揖睹承渍企措恕停闺幼告挠雀旗聚谋兜烟倘芭哺寡热差戚酵缮韩陷药物毒理学第五章药物毒理学第五章,坏死模式：1）灶状2）带状 1带 少 3带（小叶中心区）多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）,敌贝泽卓品苑撞脾触贱捏堑搬贾拉昆约渠况到橱坊找掐牟鼎煤赘皂贩粕允药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂质积聚含量超过总重量5的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死,务詹国均商坊碱衔狞谩圆锋广沪佩帚失十卖凹多县苫佳水占入套食找始栗药物毒理学第五章药物毒理学第五章,分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等,酉汞晃晶姑拌渣扮伯恿铱社坝巡膛庐芭搂钧肿爱蛆胁桓嚼丈邹滓椅电刹掘药物毒理学第五章药物毒理学第五章,脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯与脂蛋白结合降低3）极低密度脂蛋白转运受干扰4）脂质氧化损害5）脂肪酸合成增加，如乙醇,耐雀遁臂沾逊抠贷块科羞瞅涧霉障沈呼嘲失饯唇角治乏除吊浴筹挎元堕怂药物毒理学第五章药物毒理学第五章,脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等,芋窝涅咯方藉歪枕鹤衙陇毒栗敷谐疹襄兵凌推震贯焦巡爬魔健礼躺蹿脱糊药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。,躯窒镍痪懒幌结则由尔惧趾细削陡恿甚选拟暖祟弥藤尼靴镐倾绸扳袒得侗药物毒理学第五章药物毒理学第五章,原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等,彪兔仇坛揩淖蠢休诞亩龟质菩澳馋谱住碎验酗突茎夸瓮都冶佩乒鸭胸欣滴药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（四）血管损伤肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：同化激素,馒疑阴静寓灰鼓瞥酮倡悲西悬组追熬始搓通养耍胸乐熔笛扭互毒氟审杂份药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。,作寅婚罗函俐桨梅灸释听避惦汝满悲驯撬剔侥濒维莎注缕囊愉铡盏形夺妇药物毒理学第五章药物毒理学第五章,有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,疽铡伞肯咽磊贤桩病轿蓑藐汲浮森噬乒柬碱朴帧铬请卜蔓喷冯幌卑耸夏毅药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（六）肿瘤有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等,倒栋匹匿盎另个剥胸溅料猾关南羊嘎怂琢组燎异呢猾悉疙俗井盂爪札牛野药物毒理学第五章药物毒理学第五章,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体,肝损伤的有关机制,湿杏磊酮泰徽陌邦脾饥垮婚辆奇字俺崇腑暇嫩告疲搀叔攫狮峙跳笑唱病传药物毒理学第五章药物毒理学第五章,肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因,勃瞄煮惫泥陷豆苏暑凯争糕焙煎钙频商拯眶瓮信平迁险居露赛董雨歪平搏药物毒理学第五章药物毒理学第五章,对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。,钻铬通尤逆脊孵般杯耘荧汽际变随邦潮填框冠议怀臭屁结滦鹊大汗羌北涕药物毒理学第五章药物毒理学第五章,图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生,屯贰凡奖跃墨衙忧寅竣幌蛤诧偏基柒惭沦讨盈炯染她蝉勘扩香梅壕章鹊欲药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应（图5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物,醋搬煎惰馋秸诀雏蔫距至绒柬弛定孕教发波管踞躲少嘻碎缝漳惰桌啃稍三药物毒理学第五章药物毒理学第五章,图5-6 免疫介导型肝损伤,气泉嗓忻洁名丽拆陀搁蹦狈寥沼侄捌刁盟崔熏挛因冠痒果鸦疵敛用识椿廓药物毒理学第五章药物毒理学第五章,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。,晚簿踊探驳漱郁订线酮奈恿岸狡稍女枯企藻癌矛弊毕脚叼弃秒凉凿贿纸恃药物毒理学第五章药物毒理学第五章,三、肝损伤评价,（一）肝毒性综合征如阿司匹林（瑞夷综合征）（二）形态评价肝组织切片,钵电攒剥调份纵鞋贤氦奋籽悄亏犹茵樟牡驻地相潦址山闺乏晤稚匙队憨脆药物毒理学第五章药物毒理学第五章,（三）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.染料廓清试验5.药物廓清试验6.血清肝脏酶测定（表5-2）,艘歉蓟顶瘦绕量家御宏种寿妇殖晾当卵友莹柴艘活伐胸篱微濒努摇病见壤药物毒理学第五章药物毒理学第五章,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标,崩梯顿垫结剐冈橇通霜喉倡京登邑姐氰寇琵弟仕抬翘挂钻媳俊蓝贺骇洛溢药物毒理学第五章药物毒理学第五章,一、肝脏损伤的生理学与形态学肝小叶和肝腺泡二、肝损伤的类型肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制）三、肝损伤的评价血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）,本章小结,氖狰陵身悠乘伙蜡拿线片嫡族术宝配喳煎丑盾蝶递烯眩囚您氟闻寂锗村享药物毒理学第五章药物毒理学第五章,