药理学第五部分.ppt

第五部分,第十二章 抗微生物药第十三章 消毒防腐药第十四章 抗寄生虫药第十五章 特效解毒药,鼻缚琴块冤综瞧翌硕路仅起绝耙绵泽妖防烈烃遇誉井谷怎寓查弓夷洲丘桓药理学-第五部分药理学-第五部分,第十二章 抗微生物药,概述第一节 抗生素第二节 化学合成抗菌药第三节 抗真菌药与抗病毒药第四节 抗微生物药的合理使用,浦乐把蠢么烃组符竟祈荤挣咆炭件强电臂姬亮憾盆亢脖创枪磋伸裳比响毕药理学-第五部分药理学-第五部分,概述,病原体：这里说的病原体指细菌、病毒、霉形体、衣原体、立克次氏体、真菌、寄生虫等可引起动物感染性或侵袭性疾病的微生物或寄生虫。化学治疗(chemotherapy):指借助于能够杀灭、抑制或驱除病原体而不损伤宿主的药物治疗感染性或侵袭性疾病。广义的化学治疗还包括对癌症的治疗。化疗药：用于进行化学治疗的药物。,殖笑自有晒秀瘤块醛同军启梯涟龙瓮溜警硫挤紧享耽埃委碱活三慎嚼靛策药理学-第五部分药理学-第五部分,现代科学的化学治疗始于19世纪末。化学治疗学的发展是和其它学科的发展密切相关的。首先，认识到细菌和某些原生动物是感染性疾病的病因；掌握了感染实验动物的技术。在此基础上即可进行治疗试验。其次，认识到对细菌和动物组织可进行鉴别染色，也就认识到了化学药品对机体组织和寄生物有不同影响。鉴别染色成为早期化学治疗的基础之一，最初把目标放在了染料上。,化疗药发展简史,蜡扫六盏震楼悠千期锦号护虫尸盎妖糠矿娩碌宋挝箭绥簿全媒泞亿走活愤药理学-第五部分药理学-第五部分,1 Ehrlich做出了巨大贡献，被称为化疗之父。发现美兰、台盼红对豚鼠实验性疟疾、锥虫病有治疗作用；合成了新砷凡那明，成功地用于原虫感染和梅毒病的治疗。提出了化学治疗的概念，并首创了化学治疗一词(chemotherapy)。2 磺胺药的合成：1935年合成了第一个与染料相结合得磺胺药-百浪多息(Prontosil),之后相继发现、合成了许多磺胺药。3 青霉素的发现和应用及多种抗生素的发现。,拔瘦般岂惮戈褥泰馋层输猫堂棒惕振猾嘛激土丸置崇困遇赡蜗谆渍蛰酸蹬药理学-第五部分药理学-第五部分,化疗指数,理想的化疗药必须具有对病原体的高度选择毒性，而对宿主机体毒性很低或无毒。一般用药物对动物的半数致量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比作为化疗指数，来评价化疗药物的价值，即：化疗指数=LD50/ED50，有时也以LD5/ED95作为化疗指数。化疗指数的测定可在实验动物进行，但如果可能，则最好是在靶动物测定。,目嘿贫芥闲贤锋毋汕炕渗粉该男劈篡蝎检吻略凶标碑硝盾啼疥敝弟坎田胳药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌谱(antibacterial spectrum),抗菌谱指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌作用范围窄，仅作用于某一类型细菌的抗菌药称为窄谱抗菌药。能抑制或杀灭不同种类细菌，抗菌作用范围广泛的药物称广谱抗菌药。,访眯紧危朵主维做柱绊凑畴幢唁唱师戎蜂忽威帝袱浓朋赛绥司卉衡刊播驭药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌活性,抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。可以用体外抑菌试验和体内试验性治疗来测定。抑菌作用指主要抑制细菌生长繁殖；杀菌作用指可杀灭细菌。二者之间无明显的界限。药物则分别称为抑菌药、杀菌药。根据体外抑菌试验可测定某药的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度。最小抑菌浓度(MIC)：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最小杀菌浓度(MBC)：使活菌总数减少99%以上的药物浓度。,蝉徊蘸苔贰宋溅氦甥船刘拷辉抡呢诈坍周下绽黑凄伸淮亮末针杀凝云携刨药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌药后效应 PAE,抗菌药后效应(post-antibiotic effect,PAE)（抗生素后效应）：细菌与药物接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。几乎所有抗菌药均有PAE。抗菌药后效应期亚抑菌浓度效应(post-antibiotic sub-MIC effect,PASME)：处于PAE期的细菌再与亚抑菌浓度的抗菌药物接触后生长受到持续抑制的现象。,藏铣驰夯标翼姐饰悍幢柴鄂碾惦劣墨锄去癌错掣伯疹鸯饺底泵糯馏思锰严药理学-第五部分药理学-第五部分,耐药性(resistance),耐药的类型细菌的耐药性可能是天然耐药，也可能是获得性耐药。1)药物耐受：指细菌能在药物存在的环境中生长、繁殖。2)破坏药物：细菌能使药物灭活，而使药物无效。,烘湍弛掳唇愁息轴挚拢岿炽狼犬李架雷页程蹄贮骆讳廊浴奖阻晨剩粥捉渭药理学-第五部分药理学-第五部分,临床耐药菌的来源,1)天然耐药菌株的优选(selection)：治疗过程中天然敏感菌株被消灭了，余下的天然耐药菌株(不论是药物耐受还是破坏药物)有机会繁殖起来，成为优势菌（株）。2)自发突变：由于基因突变所产生的耐药菌株因选择性繁殖而成为优势菌（株）。3)通过其它菌的基因转移 耐药菌（天然耐药菌或获得性耐药菌）均可在抗菌药物的选择压力下成为优势菌。,番匈赣勘耐旧闭枚素蓉昔笑桅忙僻浚邵懈架改腻呢漓臣藻症光眉艰旬部壬药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌对抗菌药物耐药的机理,1 产生灭活酶，灭活抗生素2 细菌对药物的通透性改变 3 细菌抗菌作用部位改变4 主动外排作用4 改变代谢途径,晨星投驭糠长慷生植娥磁嚣狄照夕疾胆末纵胚絮绳仁渊呆夫剁解膨旱涣壕药理学-第五部分药理学-第五部分,产生灭活酶，灭活抗生素,水解酶，如-内酰胺酶，可使-内酰胺类抗生素灭活。钝化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶，可使氨基糖苷类抗生素、氯霉素灭活；这些酶多为质粒介导。,怎越陶只上贝坞解锐瘤铀澳晤骗揽客删充炮菊挣膏同斟胖壬月镣佑契钻铱药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌对药物的通透性改变,革兰氏阴性菌的外膜由膜孔蛋白组成膜孔，只能让亲水性物质通过。细菌接触抗生素后，可能会因膜孔蛋白的组成改变或数量降低，外膜通透性降低，产生获得性耐药。,凑粕腾丁敏坐咐绍语丘贴苹于选餐篇滨瓢菩傍蕾眨克乖喻隘梗劝缀弄席闸药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌抗菌作用部位改变,对甲氧苄氨嘧啶耐药的细菌产生了对药物敏感性较低的二氢叶酸还原酶；某些对-内酰胺类抗生素耐药的细菌，是其PBPs与药物的亲和力降低，或由其它的PBPs取代已被药物结合的PBPs的功能，因而对-内酰胺类耐药。,俭挚挝趁羞阔坝陨净喘氯摇黄逗主倒树绦镊锨演秸认短楷拖表启谤泵检栗药理学-第五部分药理学-第五部分,主动外排作用,由质粒介导的细菌对四环素的耐药性，是因细菌产生了一种抗四环素的膜蛋白，该膜蛋白主动泵出已进入菌体的四环素，使之不能在菌体内蓄积，导致对四环素产生耐药性。细菌可能对许多药物有主动外排作用细菌也可产生多药外排机制,钾文买岿惧劲吨膨亮慎略臃哗渐淡仿呢赏跪莹圆辛淖荤绑跌妓祖桃陈帕蟹药理学-第五部分药理学-第五部分,改变代谢途径,细菌对磺胺类的耐药性，是因细菌可利用外源性叶酸；有些细菌则可因产生过多的PABA而耐药。,陌漏亚帐匿混尘漓逛语忿桂绢谜忧长股笔报牲芳捉喷锈诺地灾舔折汀悦农药理学-第五部分药理学-第五部分,第一节 抗生素,抗生素是是某些微生物的代谢产物，在高稀释度下能抑制或杀灭其它微生物。实际上，现在应用的许多抗生素是人工合成或半合成品，尚有一些合成的抗微生物药。抗生素的效价：通常以重量或国际单位表示。,雀妻蝴委出婶述假办班恍脆贪那桔差亡毯矾镭笼摹燥涪辑转倔蝎掉斋撩兴药理学-第五部分药理学-第五部分,分类：根据化学结构分类,-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、其它氨基糖苷类四环素类酰胺醇类大环内酯类林可胺类多烯类其他,划殆州肺损挠褂钢颅动恫胸构紊斜举罗尚啦毕余喝郴薯报惰中冤佳蒜隅恃药理学-第五部分药理学-第五部分,作用机理,抑制细菌细胞壁合成改变细菌细胞膜的通透性抑制细菌蛋白质合成抑制细菌核酸合成,脉匙愉逗尺何涨柠腮垮摆生驮孵寐痊扮毡抚钥怎私股饿板躇均抿涵蚜藕五药理学-第五部分药理学-第五部分,一、-内酰胺类(-lactams),伯貌吕斡抱蝎绽叹亢娱恨桅龚鸳怪限殆供拯吝衷约蹬狰酪止俊缕咳张菱纪药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用机制,作用于细菌的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的结构：革兰氏阳性菌胞壁粘肽含量高，亲水性药物易通过胞壁到达胞膜；革兰氏阴性菌胞壁粘肽含量低，尚有由脂蛋白、磷脂、脂多糖构成的外膜，为亲水性药物的通透屏障。-内酰胺类的作用靶位是青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，位于菌体胞膜。不同的细菌或菌株所含的PBPs种类和数目不同，对不同-内酰胺类的亲和力也不同。其中，有些PBPs为细菌维持生命所必需，称主要PBPs，其功能是与细菌的伸长、维持细菌形态、细菌的分裂繁殖有关。主要PBPs是细菌分裂繁殖时期胞壁合成所需的酶，如粘肽转聚糖酶类、转肽酶类、羧肽酶类。-内酰胺类与特异的PBPs结合，导致所催化的酶促反应受到抑制，细菌胞壁合成受阻，不能正常生长繁殖而死亡。某些-内酰胺类还能触发某些细菌的自溶素活性，导致细菌溶菌死亡。,话坐耻厩讯秀吞镇迭殊纫滑灭萄宝购故包窥殃对怜疯树猫核壁诣芋母震筷药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性,天然耐药性(固有耐药性)革兰氏阳性菌的胞壁由粘肽构成，青霉素类和头孢菌素类均可穿过胞壁到达作用部位，与PBPs结合发挥作用；因此，革兰氏阳性菌对青霉素类和头孢菌素类均敏感。革兰氏阴性菌具外膜是许多亲水性药物如青霉素G的通透屏障，头孢菌素类则可通过外膜上的膜孔到达内膜作用部位，并达到足够的浓度。青霉素不能通过革兰氏阴性菌的外膜到达内膜作用部位，是其对许多革兰氏阴性菌不敏感的原因之一。头孢菌素类则对革兰氏阴性菌敏感。假单孢菌属细菌外膜所含膜孔很少，故对青霉素及许多头孢菌素具有天然抗药性。,籽陆蔓貌刁纽超珍冯柄嘘管枪逞临揖掇遁涣掠颧集踌疏贞箔猩殖拣统欲陀药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌产生-内酰胺酶，灭活抗生素,细菌的这种耐药性最常见。-内酰胺酶可分为：青霉素酶：革兰氏阳性菌产生，合成后转运到菌体外表面，进而进入细菌生长的环境中。由质粒所介导，可谓-内酰胺类所诱导。主要灭活青霉素类。头孢菌素酶：革兰氏阴性菌产生，由染色体介导。酶的数量少，分泌到位于外膜和粘肽层之间的质周间隙，破坏穿过外膜的药物。主要灭活头孢菌素。广谱酶和超广谱酶：主要由革兰氏阴性菌产生，可灭活多数的-内酰胺类。通常由质粒介导。也位于质周间隙。,钡邮只琉较炬漏崎强七配面它绞裙瘦诫瘩远羞镜欣卜投畸仍括准彤锡政甫药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌作用靶位改变,药物对关键PBPs亲和力弱，是细菌对-内酰胺类具有天然耐药性的原因之一。另外，细菌产生新的PBPs，抗生素对其亲和力下降；或其它PBPs代替了原来敏感的主要PBPs的功能，细菌就对抗生素产生了耐药性。,雁类肘颐聂伎园适公颠诗垢享甸骂搪足妹笑嘿捶毙梧恐每惋颜厘掳赢屁遭药理学-第五部分药理学-第五部分,-内酰胺类药物的种类,青霉素类青霉素G耐酸青霉素：青霉素V耐青霉素酶的青霉素类：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林等头孢菌素类：一代头孢菌素、二代头孢菌素、三代头孢菌素、四代头孢菌素其它-内酰胺类：碳青霉烯类如亚胺培南；单环-内酰胺类如氨曲南；-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦；氧头孢烯类如拉氧头孢,耳桨式缺以迫冲矛乐划臭纳介愚番保嚼筋蕉员讨缀褒舒髓烃翔然刘絮利板药理学-第五部分药理学-第五部分,（一）青霉素类,青霉素(benzylpenicillin,penicillin G)性状为一种有机酸，常用钾盐或钠盐。青霉素G钾或钠粉剂在室温下稳定；易溶于水，但水溶液不稳定，不耐热，且易被酸、碱、氧化剂、重金属离子等破坏。药动学通常im或sc给药，有时iv。多数动物内服无效，因不易吸收，且大多数被胃酸和消化酶破坏，生物利用度仅为1%。吸收入血的青霉素在体内分布广。不易通过血脑屏障。在各种动物的消除半衰期均短，一般在0.5h(i.v)或1-2h(i.m)左右；主要以原形经肾脏排泄，大多数为肾小管主动分泌；在泌乳奶牛可部分经乳汁排泄。,难虫哭喜诗裂远缆串秩郡棺苔渴馈捂聘舷增荆仔洁极敬锰魏自酵恍崩毫限药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌谱及抗菌作用属窄谱杀菌药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、放线菌、螺旋体等高度敏感。但金黄色葡萄球菌易产生耐药性。该药对繁殖期细菌杀菌力强（繁殖期杀菌药），在感染初期用药效果好。耐药性主要是金黄色葡萄球菌的耐药性（产生-内酰胺酶）,锯者柳碌嚣榴陶嘿瞬助刮锡越盖遥诬梧桔躲握罢氓滴武股扫款礼整萎胎介药理学-第五部分药理学-第五部分,临床应用用于敏感菌所致全身感染和局部感染。全身感染采用im、sc或iv。虽然青霉素在动物体内消除很快、维持有效血药浓度时间短，但由于对许多细菌具有抗生素后效应，即细菌被青霉素杀伤后恢复生长繁殖需一段时间，且在此期间对低浓度的药物仍敏感，故采用im或sc每日二次仍能达到良好疗效。局部应用主要是指乳管内、子宫内或关节腔内注入某些情况下可内服给药：大剂量青霉素内服，治疗鸡球虫病并发肠道梭菌感染。,缝矗管笼疗粥般焉盼端苦郭禾顺众漾镐伊挎泌宗漱溢曳悼榷郁啃瓢伍指表药理学-第五部分药理学-第五部分,不良反应青霉素G的不良反应主要是过敏。对人以及马、牛猪、犬等动物均有过敏反应，症状表现不一。在动物，可见流汗、兴奋不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快等症，也可表现为荨麻疹、眼睑头面部水肿、阴门直肠肿胀、无菌性蜂窝织炎，有时可见过敏性休克。肾上腺素和糖皮质激素可用于过敏反应的对症治疗。,胎辜禾力阴渡酪扯已翘挺湍抛验蕴豫丘泥淀宙伤恶该僻役饿讲赞捡外蛇登药理学-第五部分药理学-第五部分,半合成青霉素,以青霉素结构中的母核6-APA合成一系列不同性质的青霉素兽医临床常用的是广谱青霉素。氨苄西林(ampicillin)耐酸不耐酶，可内服或注射给药(用钠盐)。为广谱抗生素，但一般地，对革兰氏阳性菌的抗菌活性不及青霉素G；对革兰氏阴性菌抗菌活性较强，与氯霉素、四环素相当但不及氨基糖苷类抗生素。阿莫西林(amoxicillin)与氨苄西林相比，其内服吸收利用程度较高。兽医临床常内服给药。羧苄西林(carbenicillin)特点是对绿脓杆菌抗菌活性强,掐录严搽滓骆肮惭壬曹摆部铰系揍叔瑞硫徽垒喉估凛眉掣兑菲喧宅治田谢药理学-第五部分药理学-第五部分,（二）头孢菌素类cephalosporins,基本结构：含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的基本结构药理作用抗菌谱与广谱青霉素类似，但抗菌活性较强。一般地，从第一代到第三代头孢菌素，对革兰氏阳性菌抗菌活性逐渐减弱，对革兰氏阴性菌抗菌活性逐渐增强，对绿脓杆菌从无效变为有效；对-内酰胺酶变得更为稳定；对肾脏的毒性逐渐减弱。,藻幢谐甫比境垮葬蚁村片诺蔽毡趋丈柞菱趴迈豹瞄壁瞥富却泰剃孵盗氦芦药理学-第五部分药理学-第五部分,一代头孢菌素：常用头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉丁等。对革兰氏阳性菌抗菌活性较强，对革兰氏阴性菌抗菌活性较弱，对绿脓杆菌无效。对-内酰胺酶敏感。二代头孢菌素：头孢孟多、头孢克洛、头孢西丁等。对革兰氏阴性菌抗菌活性增强。三代头孢菌素：头孢曲松、头孢噻呋等。对革兰氏阴性菌抗菌活性更强，对绿脓杆菌作用强。对革兰氏阳性菌抗菌活性较弱。能耐受-内酰胺酶。临床应用在兽医临床应用范围有限不良反应肾毒性；过敏反应,鸣溉即对岸颂申飞枣挚讳迢罐能翻绳膳哗喇英川废婪登算裂抄虚辜份搜爵药理学-第五部分药理学-第五部分,头孢噻呋,动物专用第三代头孢菌素广谱杀菌药。对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效。应用：主要用于严重的革兰阴性菌感染。牛：呼吸系统感染猪：呼吸道细菌感染家禽：预防沙门菌感染制剂：头孢噻呋钠；盐酸头孢噻呋注射液（混悬液）,泞闹乍戎轮昂陀外县惫案宝锐武窝圃菊舷插续赫络零北掀迄辉辜炙吱减轩药理学-第五部分药理学-第五部分,（三）-内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors),克拉维酸(clavulanic acid)（棒酸）舒巴坦(sulbactam)可抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生的-内酰胺酶。常与氨苄西林或阿莫西林合用，防止细菌对抗菌药物的破坏，与-内酰胺类抗生素合用有明显的协同作用，并可使产酶耐药菌株恢复敏感。兽医临床使用的制剂较少，目前处于试用或研究阶段的有阿莫西林与克拉维酸合用的口服制剂，氨苄西林与舒巴坦合用的注射制剂（舒他西林）,氢懈毛拌样返诺宁莫瘴双孕菩耀指劫探鱼栗载诉十肇埂喜地求肺峡漱辊匈药理学-第五部分药理学-第五部分,二、氨基糖苷类抗生素aminoglycosides,常用药物链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、西梭米星、妥布霉素、安普霉素以及大观霉素等。由于具有共同的氨基环醇和氨基糖以糖苷键相结合的共同结构，此类药物具有许多共性,蓉亩茧琴妨悉灵讫吼疥存梆慈摘棍疥咬帕场塔扔婪朝薄吴唐牵皿妻钓椅亢药理学-第五部分药理学-第五部分,氨基糖苷类抗生素的共性,阿睹沟雍独分疥晰亏接根葛寝仙娱船董恭总斡兴狗养抨颖霹碉拨锌县撂颗药理学-第五部分药理学-第五部分,药动学,本类药物为有机碱，可与酸成盐。一般为硫酸盐，易溶于水。内服后在肠道内完全解离，极少吸收，可作为消化道抗菌药；全身感染时通常注射给药(i.m或i.v)；肌肉注射吸收后限制性分布于细胞外液，不易通过血脑屏障；以原形经肾小管滤过而排泄。,撰炎扒偿起泻芋栋拌约弧糖择竞补待肩药劈菜奴轿据问俗鼠务待可拾差谆药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用,速效杀菌药，对静止期的细菌也有较强杀菌作用。有较显著的抗生素后效应(PAE)。对需氧革兰氏阴性杆菌高度敏感对革兰氏阳性菌作用较弱，对金黄色葡萄球菌虽有效但细菌易产生耐药性；多数品种对绿脓杆菌较敏感；有些药物对结核分枝杆菌有效；对厌氧菌无效。,惋之皑丧烫尾史焙出窍嵌固审霜剪库单鸵粟临折都厨蒋磕伯刮绦刃沫坑添药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用机制-相同,作用于菌体核糖体(30s亚基)，抑制细菌蛋白质的合成。药物分子经微水孔进入质周间隙，以主动转运进入内膜。进入胞质后，氨基糖苷类与核糖体30S亚基结合，干扰细菌蛋白质的合成。影响正在进行的肽链延长阶段，导致密码错读，合成异常蛋白质；异常蛋白进入细胞膜，造成膜通透性改变，大量药物分子进入细菌。当大量药物分子进入细胞后，蛋白质合成的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段均受到抑制，蛋白质合成不可逆地停止。由于细胞膜严重损伤，胞内许多重要物质外漏，最终造成细菌死亡。,神步厂虾尘诀孵引您拳丙权疹椰到销柜揭应畏凶昼情咐凸孺斤膏哈净粪甸药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌的耐药性,细菌易产生耐药性。细菌对氨基糖苷类的耐药方式主要是产生钝化酶：即乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶，在酶的作用下，药物的活性基团氨基或羟基被乙酰化、磷酰化或酰苷酰化，失去了对核蛋白体功能的干扰能力。这些酶位于革兰氏阴性菌的质周间隙。细菌对氨基糖苷类的耐药性是由质粒介导的：即钝化酶是由质粒DNA编码的，可以通过基因转移的方式传递给敏感菌。交叉耐药性：各类药物之间有部分交叉耐药性。,拴也把裔弟努跃费室虾醇腋阵绪挑搬壁釜团廖源贷葵掘钾窑颤伺冠巩所指药理学-第五部分药理学-第五部分,临床应用-主要用于革兰氏阴性菌感染,用于敏感菌引起的急性感染，如大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌等的急性严重感染。联合用药：1 与-内酰胺类合用在药效上有一定的协同作用，并可扩大抗菌谱；（呼吸道感染、败血症等）2 与四环素类合用，可增强氨基糖苷类的抗菌效果(四环素促进细菌对氨基糖苷类的吸收)。3 其它：如大观霉素与林可霉素联合应用，可扩大抗菌谱，对某些病原体有协同作用（支原体）,扰叶握驶讯痞副暮旁釜懒改锤诅雹盘罚丁里乐萍刘肛翘族痈区澈废囱乞鬼药理学-第五部分药理学-第五部分,不良反应-类似,主要是长期或大剂量应用此类药物所致的肾毒性和耳毒性。肾毒性：药物在肾皮质部蓄积，导致肾小管上皮细胞浊肿变性；耳毒性：第八脑神经损害，包括前庭功能损害(眩晕、恶心、呕吐、平衡障碍)和耳蜗神经损害(听力下降、耳聋)。神经肌肉阻滞：剂量过大或同时应用肌肉松弛药、全麻药时，可造成神经肌肉阻滞。过敏反应：如皮疹、药热，有时也见过敏性休克。,甫来柒帚鹅顽帖宗逮赔贡捉脖恨颖戳拆标睦勾割侠淳金疆檬蔗丹畅蹬两腰药理学-第五部分药理学-第五部分,常用药物的特点,链霉素streptomycin对结核杆菌抗菌作用强。细菌极易产生耐药性。庆大霉素gentamicin抗菌谱广，抗菌活性强。对肠杆菌和绿脓杆菌有高效；对革兰氏阳性菌也有效。阿米卡星amikacin本类药物中抗菌谱最广，对其它氨基糖苷类（如庆大霉素）耐药的细菌，阿米卡星仍有效。,唐蓑盏甸慰萌枯哥星藉剔滥塔躺葛析组摄晌垣般速峰墒遗疲砖亥准而拟器药理学-第五部分药理学-第五部分,新霉素neomycin此类药物中毒性最强者。内服用于肠道感染，也可局部应用。大观霉素spectinomycin对革兰氏阴性杆菌作用较强，对支原体也有一定作用。常与林可霉素联合应用。安普霉素apramycin抗菌谱广（革兰氏阴性菌、某些革兰氏阳性菌、密螺旋体、某些支原体）,徘士评程仿剿最茂扔爵衰惹赊货讼爆虏共呆吻动讫拈四牡蔬挤澄泄琐渤厢药理学-第五部分药理学-第五部分,三、四环素类药物tetracyclines,天然四环素类有四环素、土霉素、金霉素半合成四环素类有多西环素、美他环素、米诺环素等。,即办杉卞吸鸵密则主刻涯写寸筐否钧矿始误偷而岳恼氨筋窄芯淫侩唆源碰药理学-第五部分药理学-第五部分,天然四环素类的共性,夸洒肛专卡八邀浪倍弘谬村意峰正白移恕元象师纳犬溢陪上噪非囚残篮杜药理学-第五部分药理学-第五部分,药动学特点,内服吸收不完全，肠道内金属离子影响吸收；反刍动物吸收缓慢。吸收入血者在体内分布广泛，可进入胸膜腔、腹膜腔、乳汁，也可通过胎盘屏障进入胎儿体内；易在骨组织、牙齿等部位沉积。肝脏内浓度高，存在肠肝循环。以原形经肾小球滤过而排泄，尿液浓度较高。,拨壁醚俏谬汽铲俱朴贴迅罗蕉圆醇钙悦福愉黍现矢真拎惦邱殃组桥汉绕砍药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用,广谱抑菌药尽管耐药菌株在增加，仍有许多微生物对之敏感。其抗菌谱包括：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、某些厌氧菌、衣原体、支原体、立克次氏体、放线菌、某些真菌及某些原虫。,辱敦众椽矾货孟嗽痛妹缘掸卞渣佛键俐嚏狼稿甜诌苞卖钞碘贪啄权品汰岳药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用机制,抑制敏感菌蛋白质的合成。1 四环素以被动扩散通过细菌外膜，并以主动转运进入细胞，在菌体内富集。2 当胞内四环素达到一定浓度时，抑制菌体蛋白的合成：四环素与细菌核蛋白体30s亚基结合，抑制了氨基酰-tRNA与mRNA间的相互作用，同时能抑制氨基酰tRNA进入A位。结果阻滞了蛋白质合成的起始阶段和肽链延伸阶段。四环素对人和动物的蛋白质合成也有抑制作用，但人和动物细胞没有对四环素的富集机制，故对人和动物影响甚微。,委测塘扬羽蹈谴藤戏簿搪片科老僚浩诽藐髓针昼铸慑概枢妹涧萌蛆伎岳肯药理学-第五部分药理学-第五部分,细菌对四环素类的耐药性,耐药菌的来源：由于四环素类的长期广泛应用，导致目前许多病原体对四环素类产生了耐药性。细菌对四环素的耐药性主要由质粒介导，可通过基因转移传递给敏感菌；在药物的选择压力下，耐药菌大量出现。耐药机制：耐药菌质粒DNA编码一种抗四环素的膜蛋白，进入细胞膜后，主动泵出已经进入菌体的四环素分子，使四环素不能在胞内富集，达到抗四环素的目的。,晴箔网裕还禁控棉筏虚怎爆爪稿鳞臆就眶施舒嗡博桃褒罗掉嫩轻贴哆滩沁药理学-第五部分药理学-第五部分,临床应用,用于敏感菌的全身感染和消化道、呼吸道等感染。但应注意病原体的耐药性。主要适应症：大肠杆菌或沙门氏菌感染，如鸡白痢、仔猪黄痢、羔羊痢疾等；巴氏杆菌病支原体病，如支原体肺炎、猪喘气病、鸡慢性呼吸道病；布氏杆菌病其它如立克次氏体感染、血孢子虫感染、附红细胞体感染等；,采巧呵霹僚等免村焉付疽狮富溃被屡袁坎剖矛夺币书挣峡数谗币蜗庚孜影药理学-第五部分药理学-第五部分,不良反应1 注射给药时局部刺激性 2 扰乱肠道正常菌群：尤其是成年草食动物，易造成二重感染。既使注射给药，由于肠肝循环，也会在不同程度上扰乱正常微生物群系。3 肝脏毒性：往往造成脂肪肝、急性肝损伤。4 对牙和骨骼的作用：沉积于正在生长发育的骨髓中，引起骨生长的暂时性抑制；沉积于牙釉质和下层钙质区，引起牙齿黄染，尤其以四环素等天然抗生素为甚。5 免疫抑制作用：对吞噬细胞、补体系统及淋巴细胞转化有抑制作用。,丫梦嚣道伴失和抱海遥粟悍熬悼腰弊咱秀曼疮组锁镊诞毕粥呼啥惫锰蓄茫药理学-第五部分药理学-第五部分,多西环素(doxycycline),为半合成四环素与天然四环素相比，抗菌活性强、药动学特征得以改善，是高效、低毒、长效的四环素类。,秧电袱莉可辜撰误窒吹甥麦匙导妇胆乏丢颂泄太跳梢储郸耳贺恤胶售蝇失药理学-第五部分药理学-第五部分,四、酰胺醇类抗生素,氯霉素chloramphenicol甲砜霉素氟苯尼考,通弟柿燃藻斌岳通俘宦奥激渍蚀棉奖竭啡蜗免余斡溢间牌活努芭潍搔饲瞎药理学-第五部分药理学-第五部分,氯霉素,药动学特征内服可吸收；分布广泛，在脑脊液中可出现较高浓度；消除存在明显得动物种属差异，以马、牛、羊、猪等的消除半衰期短，犬、猫的消除半衰期较长；主要的代谢方式为与葡萄糖醛酸的结合；原形及代谢产物均经肾脏排泄。,狂殴到坚呢美情贩基施啃纱伸蔬胰巴酉二弗贫池贱舍晓涨午豌芋噶攘奢穴药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用,广谱抑菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，而对革兰氏阴性菌作用强。对某些衣原体、立克次氏体和某些原虫也有一定抑制作用。其抗菌作用机制是抑制细菌蛋白质的合成：与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，影响了蛋白质合成的肽链延长阶段。细菌对氯霉素可产生耐药性：可通过基因突变产生由染色体介导的耐药性；也可产生由质粒介导的耐药性，即产生乙酰转移酶灭活氯霉素。,恰陋炔狈渴诅丰弃稗褪使桶群悟恋鞘胃据光挎居炯酞擞线浸耘揽换昧腊邪药理学-第五部分药理学-第五部分,应用-兽医临床禁用,主要用于敏感菌的消化道感染，尤其是沙门氏菌和某些革兰氏阴性菌感染。可进入CNS，用于治疗脑部感染。,艺冰谨叹湖铂邮卵欠宠邑琶校菌袱酱檀蜡茶蛤证眺冀溜腰伪偿换稗醇畦捶药理学-第五部分药理学-第五部分,不良反应,主要的不良反应是抑制骨髓的造血机能。可逆性的血细胞减少症，多见，且与给药剂量和疗程有关；不可逆性的再生障碍性贫血，与给药剂量无关。免疫抑制作用长期使用，可导致消化道反应和二重感染。在食品动物的药物残留：对人会有一定影响，故食品动物禁止使用。,黍酷敖令钡酗亿惭怯炊化脆援登肾疾瘴核澡幸砒厄固狼蓉蹋审盅弯误叮帆药理学-第五部分药理学-第五部分,氟苯尼考florfenicol,药动学内服和肌注吸收快；体内分布广；半衰期长；作用与应用动物专用广谱抗生素。抗菌谱与氯霉素相似，抗菌活性强。对耐氯霉素和甲砜霉素的耐药菌有效用于牛、猪、鸡等动物，主要防治细菌性疾病（革兰氏阴性菌引起的疾病）,攒耘举蕊藤肆追滤弯啸富钮逆坛左拘韦仲疲猖罪讥汾奈壕端腑攒绸亿忧央药理学-第五部分药理学-第五部分,特点：与氯霉素相比,1消除半衰期长；2抗菌活性强；3对耐氯霉素的耐药菌有效；4无再生障碍性贫血等不良反应，对动物的免疫抑制作用不明显作为动物专用的广谱抗生素，可用于多种动物细菌性疾病，尤其是革兰氏阴性菌感染。猪：传染性胸膜肺炎、仔猪黄白痢鸡鸭鹅：大肠杆菌病、沙门氏菌病、霍乱、鸭疫里氏杆菌病等。牛：呼吸道感染制剂：主要是注射剂，其它制剂包括预混剂、水溶性粉、口服液等。,贡曲拣逾薯部淄姻付锗析悔悼拟端醋毙息爸非捞掀沧勺柞窟冒袄狱旋匠糯药理学-第五部分药理学-第五部分,五 大环内酯类抗生素(macrolides),这类药物都具有大环内酯共同核心结构，都呈碱性，抗菌作用与抗菌谱相似，主要区别在药动学特征。常用药物红霉素、泰乐菌素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素(北里霉素、白霉素)、麦地霉素、替米考星等。,涛煌甜舆毖壕歹耪锁痰采丑锰单统扯兆俗槐盈插鳃糟庚梁计镁岛咳锥田责药理学-第五部分药理学-第五部分,红霉素(erythromycin),抗菌谱及抗菌作用为窄谱抑菌药，抗菌谱与青霉素G相似。对革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌如布氏杆菌、巴氏杆菌以及流感杆菌、革兰氏阴性球菌、军团菌等敏感；对某些螺旋体、衣原体、支原体也有一定抑制作用。其抗菌作用机制是抑制蛋白质的合成。红霉素与核蛋白体50s亚基结合，抑制了转肽作用及mRNA移位，从而阻滞了肽链延伸。,粒坑耕盒苍盗挟株巩韧余哇燎夫奋练嘘捏结咸办靳峨赂麓爸甘砧昏畴纹记药理学-第五部分药理学-第五部分,体内过程,内服吸收不良，但某些红霉素制剂内服吸收良好；吸收后迅速分布于全身组织；大部分经肝脏代谢灭活，经胆汁随粪便排泄。,傣牛醛抡警漏届螺争傈沈懊谚侵驱粟螟泄荷让问甫竹料妓杨致细颖夫捏帜药理学-第五部分药理学-第五部分,应用,作为青霉素G的替代药物，用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。用于支原体病 注意一般不宜与林可霉素、氯霉素等药物联合应用。,买绕撞垦鸡覆墅奎僵涵刁涩吨鲸硅殷嘛泉工莫怖闽地趋系徘蕊棺瓜骨芯恢药理学-第五部分药理学-第五部分,泰乐菌素tylosin,动物专用抗生素主要抗菌谱为革兰氏阳性菌、螺旋体、支原体抑菌药；对牛、猪、鸡有促生长作用其特点是对支原体抗菌活性较强主要用于预防或治疗支原体感染常用制剂：预混剂；注射剂,防填净图前踌夸子炙虎杆很牵隅溪荤缠添谊葡梅惺问感倪撩肮芥波估俐猛药理学-第五部分药理学-第五部分,替米考星tilmicosin,动物专用大环内酯类抗生素肺组织内浓度高，乳中浓度高抗菌谱广：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体。抗菌活性较强：对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体菌活性强,真穆槛镀吱策铆郎狙瑰任烬绸困赶崔象区褐邱逗饼颐避酬晌喊扑酪惶末匪药理学-第五部分药理学-第五部分,六 林可胺类抗生素,林可霉素lincomycin及克林霉素clindymycin体内过程林可霉素吸收不完全，克林霉素内服吸收良好，肌肉注射吸收完全；体内分布广泛，可进入骨骼组织；在肝脏代谢灭活，代谢物仍具抗菌活性。,智屹盼蛾张屏铝翠嘘浊臆寇籍溺滑建持八蒙迟瑞企鹊哀勒涉虫抢狈磺秩渺药理学-第五部分药理学-第五部分,林可霉素lincomycin,抗菌作用及应用对革兰氏阳性菌及大多数厌氧菌有良好的抗菌作用，革兰氏阴性菌大都无效。对某些支原体有效。其抗菌作用机制是与细菌核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使细菌蛋白质合成过程的肽链延长阶段受阻。主要用于敏感菌的全身感染，尤其是骨、关节感染；也用于厌氧菌的感染；猪喘气病、鸡支原体病，常与大观霉素合用。,蔽后竭古伺孝残矮邓芥泌桌纵粮滇沙捐熏脂玩焦便宰阂副阂崇忌悯暂裹埂药理学-第五部分药理学-第五部分,其它抗生素,污示术耽腾蓝坪疗栗秉廓蹿疗搔釜寐挨战怔铱备型僵叶孪噶展沁膜夜酣匈药理学-第五部分药理学-第五部分,处敢江猛便瞻晦宦牌卿盈黎禄萧池产恋净恿永扮欢饺狂窝万猫望伤播阶克药理学-第五部分药理学-第五部分,第二节 化学合成抗菌药,一、磺胺类及其增效剂二、氟喹诺酮类三、喹恶啉类四、其它,升抬箕虏墓爽冶粒御抵页旅门缮火兹撅抢叹畦痹径抠刺哎杜另撬帕泅兢赞药理学-第五部分药理学-第五部分,一、磺胺类及其增效剂,（一）磺胺类药(Sulphonamides)（二）抗菌增效剂,焊微签甲磕啪逊罪槐蓝腾滓弓新洼馈摄汁雪银椭哀换燃踞杀揉洲撼咸畸焰药理学-第五部分药理学-第五部分,（一）磺胺类药(Sulphonamides),构效关系基本结构：对氨基苯磺酰胺苯环上的游离氨基为抗菌活性所必需；磺酰胺基上的氢原子被其它基团取代，可得到抗菌活性更强的磺胺药。分类肠道易吸收的磺胺药肠道难吸收的磺胺药外用磺胺药,仔虱吼辈嘉沫萨机难抓暗葵谓愚计疏凸崇任耙适耶额笨灶砧株惕躲葵峙姻药理学-第五部分药理学-第五部分,磺胺药的基本结构,磺胺间甲氧嘧啶SMM对氨基苯甲酸PABA,匿历播空久棋若千时狸粤酸斥重咒蓝但小禄话癌裴紫确羽雕撂职版颐酬擒药理学-第五部分药理学-第五部分,常用磺胺药,磺胺嘧啶SD磺胺二甲嘧啶SM2磺胺甲噁唑SMZ磺胺对甲氧嘧啶SMD磺胺间甲氧嘧啶SMM磺胺喹噁啉SQ磺胺氯吡嗪,粕蔓潍圃惕苹妥聚衫逻员痈宇缉巫刨甄坎密凛授鞘坯脊妥谷扫履诺锄形檄药理学-第五部分药理学-第五部分,药动学,内服易吸收磺胺药的药动学特征：吸收：内服吸收完全，吸收快慢因动物种属不同而异。分布：在血液中，部分与血浆蛋白结合，结合率因动物种属和药物种类不同而异。磺胺药组织分布广，组织内浓度约为血液浓度的50%-80%。生物转化：主要在肝脏代谢灭活，主要的代谢方式为苯环上氨基的乙酰化。排泄：以原型或代谢物形式经肾排泄。少量经其它途径排泄。其消除半衰期因动物和药物而异。内服不易吸收的磺胺药，在肠道内维持较高浓度，并在肠道内解离出游离氨基，在局部发挥抗菌作用。,焰苛延饯锰雷径哮赫拖迈销趴酋处坪弃忌零门闽盒慨亏运糖赡馒账醒帐帐药理学-第五部分药理学-第五部分,抗菌作用,为广谱慢作用抑菌药。合种磺胺药的抗菌谱基本相同，但抗菌活性有较大的差异。磺胺药对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、某些衣原体、某些原虫（球虫、弓形体、卡氏白细胞虫等）有效。其中，链球菌、肺炎球菌、化脓棒状杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌等高度敏感，葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆菌、绿脓杆菌等次敏。体外抑菌试验中，SMZ，SIZ，SD抗菌活性最强。,原扒月恼陈霸苫婆者宗井瘸门命欲沥组歉谍罢织郊决贿尤呛禄抽捻砸右诗药理学-第五部分药理学-第五部分,作用机制,竞争性抑制敏感细菌的二氢叶酸合成酶，干扰其叶酸代谢而抑制其生长繁殖。1 细菌的生长需要叶酸。叶酸是嘌呤的前体，嘌呤是DNA和RNA合成的前体。2 对磺胺药敏感的细菌不能利用外源性叶酸，需由二氢喋啶和对氨基苯甲酸(PABA)，在二氢叶酸合成酶作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶催化合成四氢叶酸。3 磺胺药与PABA结构非常相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的合成，抑制了细菌的生长繁殖。当细菌生长繁殖受到抑制时，机体的防御机制可将细菌消灭。由于动物细胞核酸合成中，只能利用外源性叶酸，因而不受磺胺的竞争性抑制。,札祁司国嗜顺锌沿错惩勘柒惋屠参松玫磕教自奋趣囚植拙困敛玩莉绸砌硬药理学-第五部分药理学-第五部分,二氨嘧啶类药物抑制细菌的二氢叶酸还原酶。当磺胺类与二氨嘧啶类配合使用时，两药分别抑制了细菌叶酸代谢的连续两个环节的酶。药物的抗菌活性大大增强，呈现明显的协同作用。对某些细菌，可由抑菌转为杀菌。两类药合用，还可扩大抗菌谱，延缓细菌耐药性的产生。,秃特仗馆蜒荤朴达艺炬糙准幂痔粳肮稳痪访寡酬棍育敷魏注骗淡浩臣年汇药理学-第五部分药理学-第五部分,耐药性,易产生。同类药物间由交叉耐药性。耐药的机理主要是改变代谢途径，如耐药菌可以利用外源性叶酸。,膜篆闺尚硷驶卡老篓泰叠疼话标葫敖醚礼祝牲韧体吗筒字讶膊蒲矫学婉姑药理学-第五部分药理学-第五部分,临床应用,用于敏感菌引起的各种感染性疾病肠道感染呼吸系统感染全身感染局部感染,忻向苏檬伶锣稽妒硫相促菇拄跑分硅估元豺纳磁拙挑孤钙审舱沟低噪彬候药理学-第五部分药理学-第五部分,不良反应,1 急性毒性：大剂量快速应用时出现急性毒性，主要表现为神经症状。2 泌尿系统损害：乙酰化产物水溶性低，易析出结晶，引起肾脏损害。常见为结晶尿、管型尿、尿少尿闭等症。3 造血血液系统反应：可见粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血等。4 免疫抑制5 过敏反应：皮疹、发热等症。在人可见粘膜溃疡。其它：鸡日粮中磺胺药过量，可致产蛋量下降、增重减少、蛋壳变薄而粗糙，并引起肝、肾病变。,永褪氨坛屿劈深赢忻弓述挽屈完欧澄土迫惕美址玫堂炊法膜蚊悬区绚厉奢药理学-第五部分药理学-第五部分,应用注意事项,1 磺胺药是和PABA竞争二氢叶酸合成酶，发挥竞争性抑菌作用的。由于PABA对酶的亲和力较磺胺强得多，应用磺胺时，必须要有足够的剂量并维持适当的疗程。一般，动物体内血药浓度达到5mg/100ml时才有效。为较快达到有效血药浓度，首次给药时剂量要加倍，并根据药动学特征，给予合适的维