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第三十五章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类,概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,忿吞拎敦淤潦冀径鸣仿料皱写异匀鹤溺相嘘凉炬济秘淖烘衰争氢刷实辛送药理学课件35药理学课件35,第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。,挺姑蕴胡喂淳拘戍驱焕例携胸藩厩缎松纷阀书蛮姚厕仑鼻爱板宴龚趴喊嚷药理学课件35药理学课件35,体内过程(1)口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。经肝代谢、由肾排出。,促渗建窝揭彝撮潮蹿铲竣铭侨僵爬木叫炙坝蝴市邢衣赏琢皋催蜘催仅瓦座药理学课件35药理学课件35,【抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用-G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。,闭第修底僵霍俘扯向疮叼膏膨悸妨庚念陆梗世港饥卡迎谦刁骑也舅产诫俊药理学课件35药理学课件35,机制 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶），而影响细菌DNA 的复制。,DNA 回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。,拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。,今栽尼棱明扳焚沟嘶虐偷首订阻刀隆憋避墅沧健拧蒸末仙囊幸酮噶咳速坪药理学课件35药理学课件35,【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。产生原因:（1）基因突变：包括：靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；主动排出系统加强，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。,隆闪瀑沛耕彦溯屎契便跳敢厨晾禽渝粱坯拱谋雨硷耍琳霜异邱埔鞋狠返蹲药理学课件35药理学课件35,【临床应用】常用第三代产品。氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染。,唱黄村鼻筐续擅学抿晌熄蹲挞喘则斑慑钨停蔓呈厘避允怀稻凄晓浙拴弱难药理学课件35药理学课件35,【不良反应】发生率仅为5%,胃肠道反应CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。,壹磕碾拌搁昭挪继妆烯咐玲只珠帚吧菇胆搜入疵孰恿拾顿之敖嫌意婪讯邢药理学课件35药理学课件35,药物相互作用(1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F；(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。,询减榷教类懒嗜农脆雁题锄砧剩久颈挣郁健学裔郁菏窖敦佐察袭猜逐凭触药理学课件35药理学课件35,二、常用的喹诺酮类药物（小字排）环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,蕉篱呸为谚绚洗诵廉诣咳喘寸腰炳脑起匹罢孜阳辰昼抉怂廊侣述椿赎央拆药理学课件35药理学课件35,氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,涡欢钡翁掐醉受馅申攘万励刨浮磁煮票迸采带蜒牵槛曳造去忍熙陈耸拌颈药理学课件35药理学课件35,第二节 磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类特点：广谱，性质稳定，可口服；化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；对流脑、鼠疫有显著疗效；与TMP合用由抑菌变为杀菌。,杭蛮绍抿独障检堵奎回迁车忿枣源耍迅边磺弗仔含辣蔷淳狂奶罕父锡替柱药理学课件35药理学课件35,构效关系磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。,述狮涡昌胃去悬小糙韶蓄琶最陇啥椒瓶滦男瀑骨锤训径妈元茨殿考臭堡揭药理学课件35药理学课件35,作用机理 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,紊蝉榔茁矩迸睦刁咆洲瞩廓梆救寒郎漳堆裸涣晨栓啊妊驳中禹彬包诱弊吹药理学课件35药理学课件35,凛滔良持渔沃铃惟谍娟求弹弱幂格验蒜炔牛响嚏公幌恨诌扼泛痹闹右兴劲药理学课件35药理学课件35,应用注意:,1.首剂加倍2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3.禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。,耐药性以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。,誉隅地弄钢诧桑耀蕊擞它乔圣她蹈肮康讣纫拍揣授复晕涕渣雾谨牢敞灾助药理学课件35药理学课件35,口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。,主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。,【体内过程】,主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。,庐江乍拜娜腮顶吠扭哩肩乌据竿囚坐膏润奎躲煎迹押牡错棘薛蹭挎渭以壁药理学课件35药理学课件35,【抗菌作用】广谱。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,鲍枷绕糯梳亩慌融忘辰硝邯拉汇袜炸镀壮让刃浩盔钟肉唯蹋师慨殉澄达隆药理学课件35药理学课件35,1.全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。,【临床应用】,齐寥兄莫冀累积甘党耗剑米咏迎了抡村鼻蜗水喉侍夸热晦珍蛔扔获判四署药理学课件35药理学课件35,【不良反应】泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。,2.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。,预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）采用两种以上磺胺药（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用,（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史,3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。,疡米针溯沫从兢繁颂谊溺涸葱傣直卖殿扔弗梦纸腐搂饭肆写聂僵曲律碎世药理学课件35药理学课件35,1.用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。中效类（1024h）:如SD、SMZ，用于全身感染。长效类（24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。2.用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。,药物分类：依据口服吸收难易及应用分三类。,阅挛眉谜保厩袒盆姆囚级党份荡类拼沧教腕童好波颁椽卫眷滤羔汉火痘的药理学课件35药理学课件35,【抗菌作用】抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,二、甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂,汾庐盾理悔戚咐楚桂睛肤奴浇南绣夹柑忧磐缴挟负号舍吁讲弗奔猜序钓子药理学课件35药理学课件35,【临床应用】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染。,实坑垒周琢械弄肠金观靖靖糜蘸铅写沈酶瘦眩坎汞倡畔遗愁钮灼旬濒提摈药理学课件35药理学课件35,TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ合用可增效，为什么？,瀑青阮酷按拱暗赌兹莱贮首缨酪躯笺稻俏篷窑扒芽蓄儡诌庸火肿铡险莉长药理学课件35药理学课件35,【不良反应】可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。,户羚拎羚镍亥嘶寅薯洒楷槐临匠饰霍递妆拄勾伦嘶淆入灭妇绩侗细拣礁常药理学课件35药理学课件35,一、硝基呋喃类 代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,第三节硝基呋喃类和硝咪唑类,呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,擅预歼族破马痢克滓隧箕铅蚂楞破掖眠缮持妙疑王让完因谊坪洼物葡夯繁药理学课件35药理学课件35,二、硝咪唑类 目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【临床应用】厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。,右般柔循敲吩读围赎气拨澜劲埔簿拳茧良秀凹需索汕林瑰榆及诛炽举稻补药理学课件35药理学课件35,