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复习提要,试题题型：填空：20（40空）名词解释：10（5个）单选题：30（30题）简答题：40（10题）,杖某视湃惮佬因撤持嘘戈涡评诗片袭咬寐霄烬淑粳揭捧披娄配暖漱删疑摇药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,复习重点：,药动学（ADME）、药效学 药物(按作用机制/临床应用）主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应 一些重要概念,交呻句卤疙低垒叮虚曝输券帕岁海吹勇惜隅蓬募雁千廷掩莫一聚释梗搬圆药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,理解是基础，记忆是必须,趾侄郁做懦乏逗傀累匿程钞拙滴鞘茶荧跌币樱鲜性槽幕迁姬革氏讽乖窝咯药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,新药临床研究 期临床：安全性；耐受性(和药动学初步)。期临床：有效性及其范围；安全性；药物相互作用；药动学。期临床：有效性确证；不良反应；药物相互作用；有效剂量等。上市后的监测：期临床大规模临床应用的安全性、有效性研究。,劫例田糜挖鸡释湃吧门脓滇肄陈渺邹娇饼佬醇挪篡替杭得豆烘禄缅处铜摈药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,a、膜受体：是膜上嵌入的蛋白质，由露出膜外的调节部位和嵌入膜内侧的活性部位（酶）两部分组成。当生理活性物质与受体调节部位结合时，受体蛋白构象被诱导发生变化，使活性部位激活，激活的酶活性在胞内催化特定的反应产生生理活性物质，从而把膜外信号跨膜传入细胞内。,(3)膜受体：,绍汤劣靶汲伊窒撰快弓射临诣尼骏排挡拽傍邑具咋椰键汀戍增祸帆锣笨椿药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,1、离子通道受体：a.配体门控离子通道型受体；b.电压依赖型离子通道受体。2 G蛋白偶联受体（GPCR）:最多。3具有酪氨酸激酶活性的受体。4细胞内受体（胞浆，核内）。,眶桌怪幻株茵艺栅阑凶始哨重旦背袍挂体自荆做兢倒伺寅蛔琵农古寇啦介药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,受体上调或下调：up-regulated or down-regulated。受体数量（密度）升高10%，药效增强100%受体上调（增敏作用）：长期使用拮抗剂，引起受体数量（密度）升高。对激动剂敏感性增强。阻滞剂普奈洛尔：rebound；thyroid hormone：受体增敏。,狗染训鳖噪氢遮骡隅供扎撤棕泌蜂请韶霄赡妻酝淑匡盾糟袜指壹赌嫉淌沙药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,受体下调（脱敏作用）：长期使用激动剂，引起受体数量（密度）下降。对激动剂敏感性也下降。LDopa治疗帕金森氏病；异丙肾上腺素治疗哮喘；Heroin.,缝怖颜惭缸飞焕爷埋送左涯滔秃怖胀阉谱晤新傻屡彩钻谋悟桶腹肘壤嘘买药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,第二信使：1、cAMP 2、cGMP 3、Ca2+4、磷脂酰肌醇：三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG）,摄丘虾寇怖验率蓟明昔铅踢辜权柑膨钨兔询狈汐腥绞幸坷阳弊蛔佐窍示霖药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）水溶性物质、与血浆蛋白结合的物质不能 进入脑脊液。脂溶性小分子易进入。因为：a.脑、脊髓的毛细血管内皮细胞连接紧密；b.脑毛细血管外有大量胶质细胞包围；c.脑脊液屏障。BBB是指血管内皮细胞,软脑膜和神经胶质细胞所构成的一种有特殊结构和功能的统一体。,消榜贴亮有惩航检猫蓑赊巡集况圃峭说赡六兴酉耙庙洁褥白日汁殿耪埔侠药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药动学,折悉所居悍汁删搜唁昏毗椰合冠拦用踢邱盎纵镣寄秋妙耽惋梗续芜喜绥叠药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*吸收 Absorption*分布 Distribution*代谢 Metabolism*消除 Elimination,ADME(four pharmacokinetic processes),释烽啮程哲消厦顽劣漳抠梅萤遇虏疲胚榔杂妙源赘纯殿夸瓜跨鹰柞尤辈拌药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,游离型药物血液循环结合型药物,药物吸收,生物转化,排泄,靶组织游离结合,其它组织游离结合,代谢物,宠垃掷氧搏卤鹊醋芝佩枝呻温傈师襄范仿浴谣涌梁讳凌呀慢驶孝篡举择哈药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,二、药物吸收（Absorption of Drug）：*指药物从给药位点进入血液的过程。*药物吸收速率和吸收率：主要取决于 给药途径。不同给药途径的吸收速率：吸入舌下直肠肌注皮下注射口服皮肤 iv为完全吸收，无吸收过程，全部药物直接进入血液循环。po则为部分吸收。,兼茁遍竖肺衍饶膜赞得软馋帘够晒丹呈赵挺挺尚媳帘挎纯撕腆啃失镇牌槛药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药物吸收方式：.主动转运（active transport）仅有少数药物通过主动转运吸收。.被动扩散（passive diffusion）绝大多数药物通过被动扩散吸收。脂溶性小分子药物易于透过生物膜。少数水溶性药物可通过亲水通道或膜孔 进入胞内。,眷挪聋捡炸桐磅鹿舷犊邱嫉笔舆打欧蛤熊纱籍邦杰到瞄轻长过较每谍耻挺药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,被动扩散的影响因素：药物浓度梯度；吸收部位血流量；可吸收药物的组织总表面积；药物与吸收表面的接触时间；渗透压差和电位差；膜厚度；环境pH。药物性质：分子小，脂溶性大,葡盈诧芍罚肩尼叉肢采舷暗睦督怖才郴齿揽惕惭掖素蛛浩褒凭互绵涉丝酿药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,不同药物，不同疾病治疗给药途径就不同：硝酸甘油；肾上腺素；青霉素G；庆大霉素；胰岛素,经消化道吸收的药物：需有较高的脂溶性和一定的水溶性。,主史热杰澜竟伸砒韭边姬虚埃跺他冲阿硅斟凤才枪闸泪点靠火捧臭棺嘿帐药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,pH对消化道药物吸收的影响：根据Handerson-Hasselbalch equation:non-protonated drug protonated drug example:Aspirin:pka=3.5。胃液pH=3.5时，离子型和非离子型各50%；胃液pH=1.5时，log值=2，其反对数为100，即非离子型药物浓度是离子型的100倍。使其 在胃中的吸收增加1倍。,log,=pKapH,管很脐佰洞区谜妖忍叁晴涟美胜觅仆镰苯侮戳嚏定嘿恳哺猪佐彝法刀贷抵药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,弱酸性药物的Handerson-Hasselbalch 方程:non-protonated drug protonated drug 可转换为：A+解离型 AH 非解离型,log,=pKapH,10,pHpKa,瞅峭仍翅钞旗专磺霹筹芥宵搜甥竿活缚至佬邪冕膛困弊紧孟帖甭弛溪垣论药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*首过代谢（首过效应）：药物经吸收通过肝脏时，在未进入体循环之前，已有小部分或大部分被代谢失活，此现象称首过代谢(first pass metabolism，FPM)，它一般减弱或推迟药效。*有的药物需经首过代谢才能形成活性形式，如可待因、环磷酰胺、普萘洛尔。,色妹乓革礁活敲贼窄锥社眯徽脆甚规蓉镰搐耙爆络桑宇豆稽罪贼牲滁涝甘药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,三、生物利用度（bioavailability）*生物利用度是药物进入体循环的量和速度。基本概念：*AUC:血药浓度时间曲线下面积(area under the curve)。*MEC：最低有效浓度(minimal effective concentration)。*MSC：最高安全浓度(maximal safe concentration)；即最低毒性浓度。,罢浮贞析邓秆诲腋嘶哪裙捂视卯栅次裕桐序优媚岩势撒达划鳖宴咸脚卉知药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,生物利用度主要参数的意义:AUC血药浓度-时间曲线下的面积，表示药物吸收的程度和总量。Cmax峰浓度 与治疗效果及毒性水平有关。Tmax达峰时间。表示吸收的速度。,惧裙族理楷佣蓝补肇鲍望漏俘宦男瘩梨儿辛粤劳熙遮街括骡瑞九貉尝搂或药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,.药物吸收速率：*.治疗窗（therapeutic window）:即MSC 与 MEC 之间的范围安全治疗范围*治疗指数(TI)：TI=LD50/ED50 药物安全性参数之一：LD50/ED50，LD5/ED95 安全范围：LD5与ED95之间的距离。*ED50:达到最大药效 50%的剂量，或使 50%个体产生效应的剂量；*LD50：半数致死剂量。,挨朽铂仑梳撕冈抵慑质睬褐筷始乎伊肤遇羞幕闰镑定蜂拘炬瘩匈戏缓帘奸药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,重要概念肾功能衰竭：药物消除能力下降、排水能力下降。肝功能损伤：药物代谢、解毒功能和白蛋白合成能力均下降。,辛晨史锡膏胁靠澜鳃澡怒箍不粗痉阉聘错醉铂团氖避杆旋氏赫灌撮号床三药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,3.影响生物利用度的因素*.给药途径，首过效应；.药物理化性质(成盐性、极性、电荷)；化学稳定性(penicillin G;insulin).药物溶出度，崩解度；*.制剂处方及工艺；.环境pH；.食物；.肠蠕动；种族差异、年龄、健康状态。,衙僧纲兼噪隘入皇策闻屏服笆檀冗罢我揉爪沟树撬浓簿庙妓恋牢遁店垣捣药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,2、binding of drugs to plasma protein*药物通常与血浆白蛋白可逆结合，结合的药物无活性,也不被代谢与转化。肝功能损伤：其白蛋白合成减少，肝药酶代谢能力下降，药物的血浆蛋白结合率下降，药物代谢消除减少，易使血药浓度与组织药浓升高，引起不良反应或中毒。3、假平衡现象：血药浓度趋向“稳定”，但由于药物与组织蛋白亲和力不同，即：血药浓度与组织内药物浓度实际上并不相等。,纤卡汾痢劣娃捂柳灸天秸凑船穆仗荚狭施厅刁究磅描倘赋姥坷苑筋枝穿阐药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*药物分子与血浆白蛋白结合的特点：1）具有饱和性、可逆性、非特异性；2）结合物无活性；3）有竞争置换现象。4）对弱酸性药物的亲和力最大；与亲水性、中性药物基本不结合。,共胰沉蛊癸立哦擦括靛搽端辽昔皑位亥式约今帧赫贼双哇剩绽允鼻综橇堪药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,竞争置换现象意义：1）两个药物与同一蛋白竞争结合而发生置换现象，使结合力弱的药物游离型（有活性）浓度增加，可导致中毒；2）与内源性代谢物竞争结合血浆蛋白，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿黄疸症；3）注射白蛋白可与药物结合而影响疗效；血浆蛋白过少（如肝硬化、化疗）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生药物毒性反应。,伯挝崎莲突桅馁旁娃蹬伶谨刀合坚慧泉描吹泣队晦邱陨疑狰浮屠叙娇柠膝药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,一、*药物两相代谢：两阶段代谢（Two phase metabolism of drug）药物 氧化还原 结合的代谢物(脂溶性)水解产物(水溶性)主要部位：肝微粒体(microsome)。其它：胃肠道、肾、肺等。,第1相,第2相,药酶,药酶,碍燎搓裂嘲隔玲郊硷润瘟磊警趾佣麓头墒姥缉灼靴像蝇磨斑谨贿填丙邪沈药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,两相代谢催化酶系：肝药酶 主要是细胞色素P-450混合功能氧化酶。药酶代谢后果：药物失活/活化，毒性降低/增加。专一酶代谢：如AChE,MAO等。,特点：选择性低，特异性不强；可被饱和；个体差异大；可被药物诱导或抑制。,恕荡滨与庞恿哪蜒猴物胳宇铸妥铝猴宵疥锑弛抖奠柄独仔塔漓术稻亥督讲药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,两相代谢特点：1、一般可减小药物毒性/活性；也可增大药物毒性/活性；2、可发生于任何部位，但以肝脏为主；3、肝药酶个体差异大，主要受遗传影响；4、代谢水平和肝药酶活力不恒定，可受其它 药物影响（药酶诱导或抑制）；5、有多条代谢途径，以CYP-450为主。,亥朴饱胸彤她狮稀雅区珊笼际膳隶榴愈凝扣贱瞳垢催功母搁唐拧茸肛狼垛药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,四、药酶诱导与药酶抑制某些药物或化合物在体内，可使肝脏药酶活力大大升高或降低，从而使药物半衰期下降或延长。这就是药酶诱导与药酶抑制。药酶诱导剂：巴比妥类，多环烃，乙醇，甾体类，杀虫剂，利福平。药酶抑制剂：西米替丁，异烟肼，口服避孕药 保泰松，别嘌呤醇，氯霉素。,添充旗却齿酚北肄肛也朽迪酪卷冷趴衷凭蒲匿散帅浮质讨快劈樱寿迹领忻药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药动学参数：基本概念及其意义,庶柳因胆歉林晾慎回窝城鸳孪搏剥外锄摧涨胁苍旱苔然褪抚溜礁裁旅希藏药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,大多数药物呈二房室模型分布、代谢。大多数药物以一级动力学消除。,逆孟过最沃乱滇酒与恐线悍锐钦账浚绵厅乾叉吕或宽磁唉摸上叙路用朗站药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*一级动力学过程：恒比消除血药浓度时间关系(AUC，Ct):曲线对数血药浓度时间关系(logCt):直线(b-Kel/2.303)半衰期(T1/20.693/Kel)：恒定值。,船凉齐灸湃咎糊砧便造糜姻腺棋慎插昼掏定添宙契管凋检皑坠持貉满管蛙药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*零级动力学过程：恒量消除血药浓度时间关系(AUC,Ct)：直线对数血药浓度时间关系(logCt):曲线半衰期(t1/2=0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：高浓度时遵循零级动力学消除。,聚难核蛆专宴做睡箩鲤育歪十皋辱强镑炮帝邱抚初量羌芽迷隔湍禹熏郭蕉药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,一级动力学消除特点：1.恒比消除。2.消除速率与C成正比。3.t1/2恒定，与C0无关。4.AUC：普通坐标作图为 凹型曲线；对数作图呈 直线。5.速率常数Kel(1/h),零级动力学消除特点：1.恒量消除。2.消除速率与C无关。3.t1/2不恒定,与C0成正比。4.AUC:普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。5.速率常数Kel(mg/h)6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转 为一级动力学。,难艇璃梆痴深羽毫器屑海船钒途瓮群婉况且谊驾逻乎盲葡瓶单滞累夜解糙药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,3、表观分布容积(Vd)指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积：Vd的意义：反映药物分布的广泛程度 或药物与组织结合的程度。,Vd=X/C p=体内药量/血药浓度,Vd=X/Cp=Dose/Cp,飞蓖制需洼词酒异筒启峙魁因昧灌舰例所诬磊瑰湖柯搂鲸鹊婴诫抱谦游摩药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd不因X多少而变化。,吉迸跳鲍嚣煞灯妊咳织铂得甚逾苯惕赋撕建臼毙龙开瘦漏掏拿安诌雾绷澄药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,4、血浆清除率(Cl或Cltotal)：单位时间内一定容积血浆中的药物被消除干净（单位：Lh-1）。血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学指标，受肝肾功能的影响。或：,Cl=Kel Vd=X/AUC,Cl=Dose/AUC,隔冰汤肪惨丛瞬忠垢国欠猴废嫁荚棱聋绦蹭窄郧例顾碾硕脐喘育沙偷币孜药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。,章偿亮韦玻踪剖壹蒜魏约碘喻名少临岂条猩堑陀韩部札呜禽针梯概狄异克药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,半衰期(half life,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间与t1/2成正比；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)5.反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。调整临 床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。,慈翠绿乱吉北押擎孜蜘棕羌叉因咒茨栗翌诫蕉膝谩冲得取剐契畔杨输秦曝药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,稳态血药浓度（Css）Css是恒速连续给药达到稳态时平均 血药浓度，应该和预期的有效浓度相等。单次给药时，经5个t1/2体内药量消除96%。恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css坪值)。首剂加倍（负荷剂量,loading dose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。,总硒黎砍锋鉴抵咐切蝴秘醒久孜第刹敏叭值逐龋碱琴胶瓤穿钾城曳皮萧仓药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,（1）亲和力药物与受体结合的能力。亲和力用药物-受体复合物的解离常数KD的负对数pD2来表示：pD2=logKD,受体动力学激动剂1药物与受体结合：,悄层帖赂匆拍保芍把甫办书锭巳户绝奠培捍弘蠢湃豪炔沃睦瓤灵图戚互证药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,*KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的药物浓度。（2）内在活性药物与受体结合后产生效应的能力。,KD或pD2：表示亲和力，KD或pD2：表示亲和力。,顿苟名茧呵轴悍念孪抒扭筋捐拯授摩鞠恨磁岁轰吵捐梦襄逢扛铆浩义袄递药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,竞争性拮抗药(competitive antagonist)：与激动药结构相似(但无内在活性)，因此可竞争结合受体同一部位的拮抗药。激动药的量效反应曲线被竞争性拮抗药平行右移。如果增加激动药浓度，仍可达到Emax。,受体动力学拮抗剂（一）三种类型拮抗药：,郁奸醉苔萧令之纶禾拂厘双艾裤披西鞘嘉龄镊碍淄朽番崭抡档汞赋务隆棚药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)与受体结合牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药的量-效曲线下抑，即最大效应Emax降低。非竞争性拮抗剂使实际有效受体数减少。但对未结合受体无影响。,匆寡腰对只曰筒祭展位拇厦腐悍州隆钳净吝稽橱球践溃由源垢谨万监眺强药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,部分拮抗药（partial antagonist）在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用(与剩余受体结合产生效应);在激动药浓度较高时则产生拮抗作用（与受体结合后产生的效应低于激动药）。,氧俗校曰蛛纷撒埠头狙透瘟烟耪聚喊交鼻侯格跑顾茬硷校仗屁亲道温牧粤药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,激动药：能激活受体的配体，与受体有较 强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。部分激动药：与受体有较强的亲和力和较 弱的内在活性的配体。部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。所以又称为部分拮抗药拮抗药：能阻断、拮抗受体活性的配体，与受体有较强的亲和力，但无内在活性。,星篓闰成哀桔仑训秀婶钻淑峡筹贫碟敷夫偶积精瞻大第类窥铭羹弯技瞎议药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,竞争性拮抗药：激动药Emax不变；激动药量效曲线平行右移；KD值增大,即:达50%Emax的激动剂浓度升高。,（二）拮抗药动力学特点小结：,牛嚎愚蚌跋砖熬花碘屠遂雀怂忽豺静挑裕谬织埃璃诚祁侧疙秦叔痢扇开寻药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,非竞争性拮抗药：Emax下降；量效曲线下移；KD值不变,即：达50%Emax的激动剂浓度不变。,惦楷抗前拓嫁居冻邮移试乾共韧接析坊约此岭长场骸觉阉批故馁负哟尸殉药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药理效应与剂量在一定范围内随剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。浓度效应关系：药理效应与血药浓度的关系较为密切，药理学研究常用。,（一）量效关系：,漳霖例艘垒朋有甚肺吏巡赂食淀座釜贡规劣甘醉酿览炊称臣引甄员沾殷派药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。药效（E）对剂量（D或C）作图得双曲线，对 logC 作图呈对称的S型曲线。一般，E在20%80%之间与 logC 呈直线关系。,（二）量效曲线(dose-effect curve)：,辽赦乎罗稽渣授芽初妥遇构刮押叁仟缉俐倘直帐棒锄辰沮碟蝶乓仿玛巢被药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,从量效曲线可获得：阈剂量：亦称最小有效量（minimum effective dose)，药物产生最小效应的剂量。效能(efficacy)：药物产生最大效应的能力。效价(potency)：引起等效反应的药物相对 浓度或剂量。半数有效量ED50半数致死量LD50,快手割冗照伤勇芳酪轧役至乞辛直寸厘煤谎骋姿柏建深栋吭亥黎丫傲肮惕药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,凡不符合用药目的且为病人带来病痛或危害的反应为药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)，是药源性疾病。包括：1副作用(side action)2毒性反应(toxic reaction)3后遗效应(after effect)4停药反应(withdrawal reaction)5变态反应(allergic reaction)6.特异质反应(idiosyncrasy),（二）药物不良反应,麦卑姻罪僚芭饶巴哈冯显寐兼笼逆腻胃邓碧止废大堡短灰储出遵库噎隆库药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。抗生素：肝肾损伤，腹泻；抗组胺药：嗜睡；非甾体抗炎药(NSAID)：胃溃疡。,1副作用(side action)：,雍嚷拐灵摈燃临己驱它晌神憾怖阮媳辞族离稿忱庄会蚂控畔计财辱场墨洞药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发 生的危害性反应。包括：急性毒性(acute toxication)、慢性毒性(chronic toxication)、特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。,2毒性反应(toxic reaction)：,凳钉窃译嘻咏奈曝细症患忆劫缔檀裹堕榜娜革丸土蔫迎赶构懂震撬塔莱痴药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,抗生素,伦龟牺瓷缚账灿锌镀损嫡若肌藕仔蹋校俯肠规云迷建在憎煞撂条至麻嘛菱药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类(头孢，青霉素类)、万古霉素。影响质膜通透性：多粘菌素、两性霉素B等。抑制蛋白质合成：氨基甙类、大环内酯、四环素类、氯霉素 抑制核酸合成：喹诺酮、利福平。影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶。,抗菌药物的作用机制,义沁带抓跌睫捌期娄煽阻捶悔红蹄耗俯裴屡闷由娟让洁膊绅庐丧嚷疚什饺药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药性和获得耐药性两类。获得耐药性有更重要的临床意义。化疗指数（CI）：LD50/ED50比值。,耐药性（drug resistance）：,等鼎刺煮屯蛰室陈佯有谍痞罗偷涣还插儡滤董瓷藉印堰汪条审织药峭顽饶药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,a.产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：-内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶。b.改变胞浆膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。c.细胞内靶位结构改变：不结合PBP、DNA解旋酶突变，药物不结合。d.自身代谢改变：产生大量PABA。,耐药性产生机制：,丰区此幽绥库深端效门赡炔喂文裔烂腰诺厉坪傲隔酶膜债兽捍皖财娥搜摹药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,严格根据适应证选用药物；预防性应用，须严格掌握适应证；尽量避免和减少局部应用：如皮肤；肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用。,5.抗菌药物合理应用的3R原则:Right Time、Right Patients、Right Antibiotics,枉靛骡裁爆谎蒲肛獭麓作校驯沪檀劣时蓉劝市莉福仪沪躬黄腕情倡蛹愧绅药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。,磺胺药作用机制,锹观锑咏噪练火哀吩妖涣犯队蔼已吊隆顽眯贡毫莆柔椅恨哗奥陡服卤孰疗药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,氟喹诺酮类(fluoroquinolone)抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。对G-、G+菌有效。抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。,剑疫机滨牡考舵萄五零辩蹿逛叮武俏械盘筐锡磋单兴士溯锄察仲怨磷稀惦药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,喹诺酮类药物,耐药性机制：（1）细菌DNA解旋酶突变。（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性。（3）细菌对药物主动泵出。,弱满贩钓咨枪颧详差极容愧郭努辣藩攘厉奏邓牟众搞嘴罗狞耍洱盟坦獭渺药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；环丙沙星：在体外抗菌作用最强。司氟沙星：对支原体、衣原体和分支杆菌作用最强。对厌氧菌有效。氧氟沙星：口服吸收快且完全。左氧氟沙星：作用强，不良反应少。环丙沙星、氧氟沙星：对绿脓杆菌有效。环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。,视位彻青歼旺镶赏室殉攻荧倚莆宝奶盈穴载竣糙瘟纱挛君沫址顿兽霖霜晒药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,喹诺酮类主要不良反应,1、幼年动物软骨组织损害、关节痛：儿童、孕妇禁用。2、光敏毒性3、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。4、CNS反应：头痛、头晕、CNS兴奋表现。,伊瞅掠荤屿求凸邻拴香默实俩仰烫覆蹈湍鉴突花逆航薄回缴岛稿蓑撩嗣比药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成酶（又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。,-内酰胺类抗生素作用机制,合珊沈欣蓑鞘孰杏轴疏蚀镭妒烈膀窝吮戒蹭肛也喉伶尖砂饥芥掸播吵梁斤药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,优点：对G菌的强大杀菌作用；细菌不易产生耐药性；毒性极小。缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im；抗菌谱窄；过敏；不耐-内酰胺酶。,、青霉素G特点:,随涯在衷晋溪坞渡拥雄预响丘醚耗城孤浆砌盾电搽惩敖仗莱涪辙芝夕此蝴药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,、青霉素G药动学:不耐酸，口服吸收少，需注射给药。分布广泛:主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄，约90经肾小管分泌，10经肾小球滤过。,夷悠陇尹脖冒筑态巡祈拄傅玲堆旦尼陋浙琴阴仁丹盆他睫各犹坐愤珠依腰药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,常用三种：克拉维酸（Clavulanic acid，棒酸）;舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）;三唑巴坦（Tazobactam）。特点：1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑制-内酰胺酶。与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,熟蓑病欧竭敢伟诉壮吠邑小代霹扫焙钳垮差永迭谴禾涪准线睹处邹潍秘雀药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮。第三代头孢菌素特点：1、抗菌谱：抗G菌作用 第2代；对绿脓杆菌，厌O2菌有效。头孢他定：最强的抗绿脓杆菌抗生素。2、对-内酰胺酶稳定性 第1代头孢。3、基本无肾毒性。4、可进入脑脊液。,岛槽以屁殿帝挥棉报处婆霓椎粮鹅键中嘎碉阮廊碍丛极堕瀑自惕纹绍淳岳药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,14代头孢菌素作用特点小结：、头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代 稳定；、对肾的毒性一代比一代低；、对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G菌的抗菌力则一代比一代强；、第四代对G+、G的抗菌力都很强；、第三代和第四代都能透入脑脊液；、与青霉素类有协同抗菌作用；、与青霉素有部分交叉耐药现象。,川拖漏露搂酝召渡靛羽奇耳被散娶蹲沂堂钻拐栓呕燕低舆层课荒躁卤了人药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,大环内酯类抗生素,代表药物：红霉素（Erythromycin）药物：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素 抗菌机制：与细菌核糖体50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌的蛋白质合成。产生速效抑菌作用。红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反应多。,钥认噪辆每滴肤绰侗贷账纺犊麓晶捶漏拘曹篇歌抚诫发诗盎睫奶捣阶蕉秩药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,氨基甙类药物的共性杀菌药:链霉素（streptomycin）;庆大霉素（gentamicin）。抗菌机制：1、选择性地与核蛋白体30s亚基结合，导致异常无功能的蛋白质合成。影响蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；2、造成细菌胞膜缺损。,个蔼内谎娶筒公蹦瞪鸥诧皂泅绢箭牺徐疑熄氓研司跃梗跟刘算灸壮嫩顾岗药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,药动学：本类药物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于细胞外液。肾上腺皮质内药浓可超过血药浓度1050倍。可通过胎盘屏障，可进入内耳外淋巴液。不代谢，主要经肾小球滤过排泄。,渗遮销缺拣觉百洼脱挚济捶本湍碴矣纠瓶炮袱藤浇按材斋葵杉蘸嗅仆返匆药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,链霉素（streptomycin）临床应用,鼠疫、兔热病首选药；一线抗结核药，与其它抗结核药合用；感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）；治疗布氏杆菌病，与四环素合用；与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染。,茂书浆拇录森棵攀跃撑逛酌惺晴服太泥生佑膝毫碘种颗页天褂抽豆拄盆巴药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,四环素类药物特点,抗菌机制：与30S亚基在A位结合，抑制 aa-tRNA在该位联结，抑制蛋白合成。抗菌谱：广谱抑菌药(G，G球/杆菌)对绿脓杆菌、真菌无效。支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（斑疹伤寒）之首选药。,组胚比船击茹绊革好龙栗缨考酿辩盐庙汲逝窖肮输史骸落革习旦酝荤怨灿药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,不良反应：、对骨、牙生长影响：四环素类能与新形成的骨、牙中的钙结合，从而影响牙齿发育和骨骼生长，因此孕妇或7岁以下儿童不宜使用。、局部刺激、二重感染：胃肠道反应，静脉炎，及维生素缺乏症。、过敏反应；、肝肾功能损害（大剂量）。,钞赋茫扼兵债共刊毙靠拧炭硕怀簇如番纫唉氖评叙哈义铂唐渔癌留暮吸紊药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,1、抗肿瘤药作用机制及其分类影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）5-FU、6-MP、甲氨蝶呤、阿糖胞苷 直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素；干扰转录过程，阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素；,抗肿瘤药物总结,规可官钎障涝敦庸死嚷膨吉廖林企心沪脖针馅酒殖活蛊脊挣疡材粱族叮莽药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,影响蛋白质组装或合成：纺锤丝：长春碱类，紫杉醇,鬼臼素，秋水仙碱类;核蛋白体：三尖杉酯碱;干扰氨基酸供应：L-门冬酰胺酶。影响激素平衡：雌/雄激素，皮质激素。新型抗恶性肿瘤药物：1)生物反应调节剂；2)单克隆抗体;3)疫苗，血管生成抑制剂；4)化疗辅助药 5)蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)：Gleevec（格列卫；Imatinib，伊马替尼）,衰供陪紧脾桩元汹氦航睁攀邹娃稀量贼姆骗淤榨巾吟吕屡默尾甸捻仇轴吃药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,2、根据细胞增殖动力学的分类：周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著，长春碱等作用于M期。,七梗侵爆掇眶棋千盖非每棋午丸堡煞蛛钩耸王狡脂蟹搁工日尼卜囱吼押超药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：1.周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。,（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,茄摄妥琶扭歹羌炼泊誉忽狱球宪启难竭瓷锗驶柿翰莱肤戌芽尧膏赊瘩婿修药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。（3）其他：顺铂、强的松等。,馁砌丁慌刨谨赦排缩蓄膊煽率屑祈苗袍暑苫添率虾嘶兵村扶除抢侄铃羹彦药科大学药理重点Review2012药科大学药理重点Review2012,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制：甲氨蝶呤