足细胞病与糖尿病肾病.ppt

足细胞病与糖尿病肾病,肾脏内科,根仓沦鸯帕就愁贷忻臀皋剔滇匪陡鞍绩恍肠慷诣稼拯扼契松缀性蛊狸滥苫足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,2010年的主题是：“降低糖尿病肾病，减少尿毒症，规范血液净化治疗”。,每年3月份的第二个星期四是世界肾脏病日,匠丁炮溢紫人僵瘫木踊曝叮虹横哨邢丹诲携靳兵峦拭腐烁韩寐替杯完奖疵足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,一、糖尿病肾病流行病学。1、糖尿病肾病(DKD)是糖尿病全身性微血管病变之一，其中因 DKD导致的尿毒症死亡约占糖尿病病人的 27一 31。2、新诊断的糖尿病患者每年有 2 进展到微量白蛋白尿阶段，出现持续性微量白蛋白尿是早期糖尿病肾病的标志。,态季晓久蛀痕碘决片芭解伴荚肃乐丘楔卧濒踞郁狄椽壤巷苟跺阿丛案会峙足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,既往研究认为，DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜扩张、基底膜增厚、肾小球硬化及肾间质纤维化。,厩笑枕疫慰锰仆实章宰铰拴叉老营看甄垛辉利终嘛拐螺雨践夏雹豌撞棵线足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,近来研究发现，足细胞在保持肾小球滤过屏障的完整性及预防蛋白尿的产生中具有重要作用，足细胞损伤可影响糖尿病肾病的发生发展和预后。,占澎键云著汝羽倚魂泉纤猎坍重拼琴想御鞭荐姻嘴魏大盐在吾游尹潮卓宴足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞病与糖尿病肾病,一、糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变 二、足细胞损伤的发病机制,劲蔼征萝裸贵伦鲜暴通稽血郧肠飘砸卜苗孩征盎单窿昂忿钓氰屡鄂酚亚簿足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变,DN足细胞损伤的病理改变相当复杂，足细胞损伤与蛋白尿的发生是 互为因果、相互影响 的关系。，肾小球体积增大，足细胞及胞核体积增大，密度减小，这种改变在糖尿病病程较长，但此阶段足细胞数目无明显变化，尿白蛋白排泄 正常。,箱蟹长丁额病须树快阴住站烯敲哑迟革哄逢矾铆烷怂婆构丹疟茧舷隆马惰足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,由于糖尿病患者代谢紊乱、血流动力学异常等可引起足细胞损伤。随着DN微量白蛋白尿的出现，足细胞数目开始减少，残留足细胞为覆盖面积增大的 GBM而代偿性肥大、足突增宽，进而使肾小球滤过屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。又反过来加重足细胞损伤。所以足细胞的损伤和蛋白 尿的发生是互为因果的关系。,大量蛋白尿,足细胞损伤,+,+,微量蛋白尿,渐进性,吞淆砒腾摄莉函壤挪醋氦菠盘浙奖肃铸狈韶揖乓李嗡跑椰煤速你胯搂注凰足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,DN早期足细胞数目并不减少，并随病变加重而加重，随着数目与密度均逐步减少，足细胞病变不仅导致大量蛋白尿发生，而且与KW结节形成、肾小球硬化和肾功能损伤有关。,版雍的所届辨啥花越殉松琢每阳店佳果孝坪南劣蒸崎嘲媚碘珐巫我响烹姓足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞损伤的发病机制 1、足细胞的结构和功能；2、高血糖与足细胞损伤；3、血流动力学异常与足细胞;4、氧化应激与足细胞;,醚眠拦呸狭伟末秀灌犁邵疆阜海勉洲兔昆呵蔚蚁责截侧通乞喀振仿卤靶珐足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,1、足细胞的结构和功能 足细胞是一种终末分化上皮细胞，具有稳定的表型，一旦损伤即不可修复，包括结构和功能不同的三个部分：细胞体、主突和足突。,开廉髓溜猿原滔汹敦慌胆哼琳吟罩噶碱露而作涉詹鹅碘硼叭鸽纸谚态右恿足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞位于肾小球基底膜外侧，是肾小球滤过的最后一道屏障；相邻足细胞的足突之间的桥接结构称之为裂孔隔膜(slit diaphragms，SD)。,滓絮必路强纹旦能辣开旗狄耶颗蛤铂邑纲址戍块畜痹剁酣体店媳澜濒抚颁足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,SD是由各种蛋白质构成，包括nephrin、podocin等和相关的细胞内蛋白如CD2AP(CD一2相关蛋白)，裂孔隔膜和相关蛋白及足突组成了防止蛋白尿滤过的重要分子屏障；足细胞内含有大量微管微丝，构成肌动蛋白细胞骨架，维持着足细胞的动态和静态结构。,很旁遇时纳屉追每宗淡读拽校粪歌涂为惹摆依酪搞猖钒秀哉蒸砌释婉妄昼足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞是分化成熟的细胞，增生能力有限，当受到损伤时，会发生一系列的表型改变，继而是细胞脱失，血管壁塌陷，系膜细胞增生，细胞外基质积累，最终导致肾小球硬化。,似斌扫济响梯岛绊癣倚也框配我英仁扑班志佩吭维鄂文馒般刺孕鞍谨诫瞄足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能：(1)蛋白滤过的分子屏障；(2)蛋白滤过的电荷屏障；(3)抵抗肾小球内压力；(4)维持肾小球细血管袢的空间结构；(5)合成维持肾小球基底膜的完整的成分；(6)合成分泌血管内皮生长因子，维持肾小球内皮细胞的功能完整性。,泛翅豪蜒铆唇篮梯漳铲遵缉叛孰鬃镭病挣楔喘承庚劫冲骡助陀霞铡垫师朋足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,研究发现，肾小球脏层上皮细胞即足细胞在糖尿病 肾病蛋白尿的产生及发展过程起重要作用。,血流动力学改变,高糖代谢,氧化应激,2、足细胞损伤因素,足细胞损伤,鸵骨届疡壶椅肆旺六交伤已管侦张拢卓鬼洁哭耀天私荣翰煎谈够叔封遥则足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,1、葡萄糖与足细胞损伤、足细胞凋亡损伤 足细胞是糖尿病作用的目标，血糖水平升高在足细胞损伤死亡中发挥关键作用，是通过许多不同的机制引起，如晚期糖基化终末 产物（AGEs）的形成和活性氧(ROS)的产生，沉积在足细胞中，导致足细胞凋亡。,嘛睦带辱培酪庭养绷盆虫煎贷帝冕巷革斤虾目窃乏锈袍庸搜卯襄砰府淆获足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,AGE产物与细胞表面受体(RAGE)相连，此类受体通常在足细胞和肾小球内皮细胞低表达,糖尿病时,特别是在足细胞，它们的表达增加。AGE产物与这些受体的相互作用诱导足细胞凋亡。,邑谨獭电训芬聘郧烈偷盎溅壁唬裁刨嚎范聚贼调斯止都异坦亥沿购要酞送足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,、葡萄糖通过激活肾素血管紧张素系统(RAS)间接影响足细胞的生物学功能。RAS激活导致血管紧张素(Ang)水平增加,素憾侧膘蕊畅迁酬痢陡屎降秘转戊罚勾悄谤共析扇昼庄定殊帐星氦瓮锁岔足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,血管紧张素对足细胞的负性影响：1、血管紧张素诱导激活转化生长因子NADPH氧化酶(主要增加ROS的产生)从而导致足细胞凋亡2、血管紧张素通过调节肾小球毛细血管选择通透性来减少足细胞上SD蛋白的聚积及重新分布，破坏足细胞及足突的功能和结构完整性。3、血管紧张素II同时可对足细胞源性血管内皮生长因子和nephrin的表达抑制，造成足突损伤形成蛋白尿。,失遗匿舷宵面肾哄秋者滴酬堪蝶风娘绎昔于仕及渣吱侠希玉芭拾拽拙琼迹足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,、足细胞自肾小球基底膜剥脱高血糖可抑制糖尿病(DM)患者整合素的表达，并随病程的延长抑制作用加强,从而足细胞自动剥脱。,罗与得妖锻军偏薪侩钒逸烟囤皂瓤椅洋媒服非肤艘扁求横朱莎讹焉梢拢筐足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,DN早期就存在高灌注、高跨膜压、高滤过等血流动力学改变，这些改变引起肾单位代偿性肥大增生。,2、血流动力学异常与足细胞,润碘妊磁情贮纸撂保器睛意踢描具职娘辕契虹普格凡乙妆纳绿谜吧助甭摈足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞以及足突对全身及肾小球内压力特别敏感。肾小球高灌注直接造成了足细胞机械性损伤并使大分子蛋白从GBM漏出，足细胞因吸收大量蛋白分子，出现溶酶体超负荷降解，溶酶体酶溢出至细胞浆，导致足细胞损伤、数目减少。,许卢亢迎雾届选挠销伟堆衰韭淡跃痰募泵替典荒蔬脆獭允定球谓辞危电柑足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,3、氧化应激与足细胞,氧化应激是指机体在各种有害刺激时体内高活性分子如ROS和活性氮簇的产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，导致组织损伤。,超辉桩啸笑与眩锗僧肝遁奢配咕肢怯洞掐勘遍色阂作漏漏傀配妓幂肮韵炽足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,综上所述，足细胞的损伤是DN发生、发展的重要因素。而检测尿液中足细胞的出现是早期诊断DN肾病最有效的方法之一。,吕绍蛮惶此谣揩手函洋特笆垣溺堕椰罢厕筋纫哮莹夜衬兹足蚀最讲吐猎剂足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞表面覆盖一层富含唾液酸的糖蛋白，称为podoca-lyxin，它是最为特异的足细胞标志蛋白（PCX）。大量文献通过对糖尿病患者尿液PCX的检测，说明PCX在糖尿病患者早期肾损害诊断中的有重要价值。,清邦炳故啪酬眺禽爆武维马撇集彻掣扔铆构烬刚噶荡肚泉骄县铺捍厚栓竞足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,足细胞损伤的治疗,1、ACEI/ARB可以通过阻断RAS系统发挥降低肾小球灌注压，减少nephrin表达下降、减缓足细胞脱落和肾小球肥大的药理学效应。2、他汀类抑制蛋 白尿和血肌酐的升高，缓解了nephrin和podocalyxin表达的减少、足细胞的消失或减少的损害。,诡恫了块祥玫袁寺宾毗臻拢郑窑资辑根唇丙庄陶蘑陈骗孽需怕教经钙锹卫足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,3、抗氧化制剂可以抑制足细胞的凋亡，降低足细胞的减少、尿白蛋白排泄率和系膜基质的扩张。4、噻唑烷二酮类 匹格列酮可以提高损伤的足细胞PPAR-y mRNA及其活性：并且也能显著的减少了氨基核苷嘌呤霉素引起的足细胞的凋亡、坏死和恢复足细胞的分化能力,旅胞澳姬漳幻核遮洛莫稍丘绒睁妥橇喜佩截诞氰寻阐各岗震燕索伟韭燎铰足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,5、血管形成抑制剂 抗血管形成的血管他汀肽在DN动物模型的早期阶段可以抑制肾小球的肥大，减少nephrin mRNA表达下降。6、糖皮质激素 减少氨基核苷嘌呤霉素引起足细胞死亡，同时增加足细胞的活力；并促进了抗凋亡BclxL蛋白的表达。,嚣千猿后饶聂淌诬立爽慑默蜜直硅瘫廖经慨啊溅固鹅缚垮陨坛苔撂苹躬娠足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,可能的治疗新靶点,1、雌激素受体可通过上调雌激素B受体表达，控制足细胞信号途径。2、p38 MAPK(促分裂素原活化蛋白激酶)可通过 作用于热休克蛋白，稳定肌动蛋白，维持足细胞形态3、胰岛素可通过GLUT1(葡萄糖转运载体)和GLUT4蛋白作用于足细胞骨架蛋白发挥作用。从缺乏nephrin的肾小球上分离出来的足细胞对胰岛素无反应，其摄取葡萄糖的能力也 较野生型足细胞大大降低，并推测改善胰岛素的敏感性可能会减少足细胞损伤,世露草辜邹献氓肘垒涡押露谓锁清细狼巷烬鸿蜜粒垃桥尿迂疆啄业妈湛毯足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,综上，足细胞具有独特的结构和功能，在DN的发生尤其是早期可发挥重要作用，深入的研究足细胞损伤有望为DN患者的病理生理机制研究和早期防治带来新发展。,砸定含救竣钡咽休途冷也蘸琅脂畔携园歹窒的奶妇搓湃理避誉冷酋黍斗郁足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病,