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最新：宫内缺血缺氧对胎儿神经系统发育的影响及监测（全文）摘要:宫内缺血缺氧是影响胎儿神经系统发育的一个重要原因。凡是影响胎儿和母体间气体交换的原因都可引起胎儿缺氧。缺氧后可以通过一系列的生化级联反应影响胎儿神经系统发育甚至导致脑损伤发生。缺血缺氧事件发生在孕期的不同时间对神经系统影响也不完全相同。明确脑损伤的病因、形式和机制对指导如何采取合理的神经保护策略来降低脑损伤和改善神经发育结局至关重要。一些方法可以用来宫内监测胎儿是否缺氧。产时缺氧事件只有一小部分与生后脑瘫相关。妊娠期间胎儿完全依赖于胎盘供给氧气与营养，这种供给的中断可导致胎儿缺氧。围产期缺血缺氧可影响胎儿神经系统发育甚至导致脑损伤的发生，是新生儿死亡和儿童伤残的主要原因。围产期脑损伤有超过10%存活的早产儿会发展为脑瘫，25%50%有认知、行为和注意力等缺陷，也可造成足月儿运动和神经运动发育缺陷，给家庭和社会带来巨大影响。1、病因缺氧是指由于多种原因所致的动脉氧浓度低于正常;缺血是指流到细胞或器官的血流不足以维持其正常功能。根据Volpe的资料，在新生儿缺血缺氧性脑病病因中,20%由出生前因素所致;35%由出生时因素所致;35%的患儿既有出生时因素又有出生前的因素；10%由出生后因素引起。孕期足够的氧和营养对于正常的胎儿神经发育至关重要,神经元和突触连接的生长和发育都需要充足的氧供给。产前脑对低氧特别敏感。低氧可以因为影响脑细胞的分化、髓鞘形成延迟而影响脑的成熟。临床研究显示孕期氧气供给不足与脑细胞数和脑结构的改变和儿童期认知功能受损有关。凡是能影响胎儿和母体间氧气交换的因素都可导致胎儿缺氧。具体病因阐述如下：（1）孕妇缺氧性疾病：妊娠合并心脏病、肺部疾病、贫血等引起的彳氐氧血症，从而减少对胎儿的氧供。（2）胎盘异常：胎盘位置异常如前置胎盘，胎盘形态异常如帆状胎盘等，胎盘病理改变如胎盘血管硬化、变性、坏死等，都可引起母胎之间气体交换不充分，影响胎儿氧供。（3）脐带异常：脐带发育异常或病变如脐带绕颈、脐带打结及脐带脱垂等，都可使脐动静脉血流不畅及阻断，造成胎儿胎盘循环障碍。（4）胎儿疾病:胎儿先天性心脏畸形使胎儿心脏向绒毛内毛细血管搏出量减少；胎儿血液系统疾病如先天性血红蛋白病等降低胎儿血红蛋白的携氧能力，降低组织供氧；双胎输血综合征或一胎胎死宫内后存活胎儿的脑损伤风险很大。（5）产程异常：产程中的许多因素,如产程延长尤其是第二产程延长、宫缩异常等，因子宫收缩过强、过频等引起绒毛间隙压力过高等，可造成母体胎盘循环障碍，影响母儿间的气体交换，造成胎儿急性缺氧。因此，孕母、胎盘、脐带、胎儿、产程等因素都可导致胎儿宫内缺血缺氧。要防止缺氧事件的发生需从多方面加强监测。2 .缺血缺氧影响神经发育及脑损伤的机制大量研究显示，缺血缺氧性脑损伤是由缺血缺氧事件所启动并在缺血缺氧后继续进展和演变的病理过程。绝大多数的神经元死亡并不是在缺血缺氧发生时，而是发生在缺血缺氧后的继发阶段中，是一系列生化级联反应。其主要机制如下。2.1 血流动力学改变胎儿缺氧早期由于潜水反射以保证心脑重要器官的供血而出现全身代偿性血流重新分布，即心、脑血流增加，肾、胃肠道、皮肤血流减少。随着缺氧加重，代偿机制丧失，心肌缺氧，心输出量下降，血压降低，脑血流最终会因心排出量的减少和低血压的出现而锐减，引起脑严重损害。虽然从中孕期开始脑血管自主调节机制发育足够成熟以允许在缺氧灌注压变化情况下的脑血流稳定，当脑血流降低的时候相应的脑代谢也降低。但当严重缺氧持续存在时，脑血管的自主调节功能障碍，脑的血液灌注完全随系统血压的变化而波动，脑血流出现低灌注或过度灌注，从而造成脑损伤。2.2 细胞和分子生物学变化缺血缺氧性脑损伤的生化变化包括几个方面。2.2.1 脑细胞能量代谢衰竭缺血缺氧后脑细胞能量代谢过程是最早受到影响的环节之一。缺血缺氧使ATP产生急剧减少，最终因能量衰竭使细胞不能维持正常生理功能。酸中毒使溶酶体膜磷脂被分解，膜通透性增高,结果使溶酶体肿胀、破裂和大量溶酶体释放出，进而导致细胞及周围组织的溶解、坏死。2.2.2 自由基损伤在脑组织受到缺血缺氧-再灌注的影响下，经过多种异常代谢途径产生大量氧自由基。同时脑组织能量代谢发生障碍，ATP合成减少，使得体内清除自由基的酶类合成障碍，生成减少，活性降低,导致体内氧自由基增多，导致脑损伤。2.2.3 细胞内钙超载缺血缺氧时，脑细胞膜受损，引起膜通透性异常改变，加上ATP生成减少,供能不足,钙泵活性下降，使钙离子(Ca2+)向细胞内转移，导致细胞内Ca2+浓度的异常升高。胞浆内钙离子浓度增加可介导兴奋性神经递质释放，可激活磷脂酶，使膜磷脂分解，引起溶酶体的损伤，加重细胞的损伤。2.2.4 兴奋性氨基酸的兴奋毒作用谷氨酸是中枢神经系统中的一种兴奋性神经递质，有助于胎儿中枢神经系统的发育成熟。脑缺血缺氧时，产生持续性的神经元去极化，突触内谷氨酸大量释放，同时伴有突触前神经元和胶质细胞谷氨酸的摄取障碍，导致兴奋性氨基酸增多。当细胞外浓度过高时，对未成熟脑组织可产生明显的毒性作用。缺血缺氧时谷氨酸释放与未成熟的少突胶质细胞和轴突上谷氨酸受体结合导致脑损伤。2.2.5 细胞凋亡严重缺血缺氧常导致坏死,而较轻的缺血缺氧则可通过自由基、兴奋性氨基酸及钙超载等因素造成迟发性神经元死亡，即凋亡。细胞凋亡是有基因表达、参与的主动自杀过程。2.2.6 炎性细胞因子的作用与缺血缺氧性脑损伤有关的炎性细胞因子有白细胞介素-I(IL-1)、IL-6及血小板活化因子等，这些细胞因子通过细胞毒和血管毒性作用而导致脑损伤。缺血缺氧性脑损伤是上述多种机制综合作用的结果。由此看来，治疗缺血缺氧性脑损伤要针对多种机制的多种方法联合应用才能取得较好的效果。3 .缺血缺氧性脑损伤病理改变当缺血缺氧发生并持续存在，由于细胞能量代谢衰竭，ATP生成减少，使细胞内外离子紊乱，导致脑水肿；严重脑水肿不可逆，导致神经元坏死;缺血缺氧后酸中毒、脑血管内皮损伤、小血管渗透性增加以及脑内血流动力学改变、静脉压力增高等因素可导致颅内出血；缺血缺氧后由于脑血流动力学改变，特别是脑血管痉挛，可以造成某一区域血供障碍、灌注减少而发生脑梗死。胎龄不同，脑损伤的病理特点也不一样。34周早产儿：侧脑室旁室管膜下（生发层部位）出血,可发展为脑室周一脑室内出血;脑室周白质软化，可发展为空洞脑。之34周早产儿及足月儿：皮质及皮质下白质坏死、液化发展为多囊、层状孔脑；边缘区（分水岭）梗死，多在大脑前、中动脉及大脑中、后动脉交界末梢部位；基底核改变，病理上呈现大理石样纹状体,为脱髓鞘病变,可发展为锥体外系脑瘫;合并颅内出血，以蛛网膜下腔出血及脑室质内出血为多见。无论是脑水肿、神经元坏死、颅内出血还是脑梗死都有可能造成胎儿或新生儿神经系统的不良结局。所以，防止宫内缺氧事件发生至关重要。4 .缺血缺氧影响脑发育及脑损伤的区域不同脑区执行着不同的功能,如海马区域参与学习和记忆；小脑和纹状体参与运动和平衡功能；大脑皮质主要参与运动功能；脑白质是轴突与皮质连接的通路。动物和人类实验均表明，胎儿神经病理改变依赖于损伤的严重程度和受损伤时胎儿的孕周及损伤是急性还是慢性发生等诸多因素。4.1 急性损伤孕早期：在神经形成和神经元移行的高峰期运送到脑的氧急剧下降，可导致神经元包括小脑内的浦肯野细胞、海马和皮层神经元的锥体细胞死亡；少突胶质细胞前体细胞对缺血缺氧特别敏感，缺血缺氧时，谷氨酸、自由基等水平增加，导致少突胶质细胞损伤，神经纤维轴突断裂，引起脑室周区弥漫性或囊状的白质损害，以后可能导致脑瘫。孕晚期：导致大脑皮层和纹状体神经元死亡。而海马和小脑神经元似乎在大体水平上不受影响；白质损伤没有孕早期明显。4.2 慢性损伤（胎盘功能不足）在很多方面导致的结局和急性损害不同。表现脑重量降氐，髓鞘变薄影响轴突的传导速度；尽管轴突的髓鞘化减少了，但没有明显的白质损伤；缺氧影响神经发生和导致有丝分裂期后的细胞死亡，导致长期的神经连接缺陷，从而影响生后的功能，如视听系统。用豚鼠做的慢性胎盘功能不足的实验中发现侧脑室扩张，可能是由于神经生长过程减慢和某些脑区的神经元数量减少引起。人类研究上也发现有这样的表现损伤源于宫内但可持续至青春期。不同的孕周，不同的缺氧损伤时程导致的神经损伤部位不同，进而影响的相应功能也不同，结果就会出现不同的临床结局。5 .缺血缺氧（胎儿窘迫）的宫内监护目前产科对于胎儿宫内监测的方法有传统的评价胎儿窘迫征象（胎动减少、羊水粪染、胎心减慢）、胎儿生长、脐动脉及脑血管的多普勒监测（特别是脐动脉及胎儿大脑中动脉血流速度）、胎儿头皮血气分析、胎儿生物物理评分及最近几年应用的电生理监测方法等。胎儿心电图(fetalelectrocardiography,FECG):能及时发现分娩过程中胎儿是否存在缺氧，是敏感的早期检测胎儿缺氧的方法。早期缺氧，胎儿可通过加快胎心率代偿，心电图表现为R-R间期缩短；晚期缺氧，表现为R-R间期延长，胎心过缓；当出现代谢性酸中毒时，ST段明显压低或抬高。它可以早期发现胎儿宫内缺氧。近红外光谱测定(nearinfraredspectroscopy,NIRS):是应用光学原理进行脑组织氧合状况监测的新技术。该技术在近红外光线范围(700IlOOmm)内通过评价氧合血红蛋白、还原血红蛋白、血容量等指标监测脑氧合状况，可间接了解脑组织氧代谢及血液动力学改变。胎儿脉搏血氧饱和度测定(fetalpulseoximetry):能有效地反映胎儿宫内氧合状况，是监测胎儿是否缺氧的敏感指标18。血氧饱和度(SPO2)的正常值范围为35%70%胎儿脉搏血氧饱和度>30%与胎儿血PH>7.20有良好的相关性。当SPO2<30%并持续1015min,提示胎儿存在代谢性酸中毒，若每次宫缩之间SPO2<30%或者无信号，则表明胎儿危险，应当进行产科干预。胎儿皮层脑电图(fetalelectrocorticogram):人脑细胞对缺氧极为敏感，缺氧状态下脑细胞代谢异常，细胞生物电活动发生改变，而以电生理活动为基础的脑电波形可及时反映出脑缺氧的瞬间变化。这种皮质活动检测可敏感性地反映胎儿脑缺氧的状况。应用一些有效可行的方法进行宫内胎儿窘迫的监测，及时发现缺氧胎儿，及时处理，以减少缺氧对神经系统的影响和损伤。6 .预防或减轻脑损伤的干预措施缺血缺氧性损伤是发生在缺血缺氧原发事件后的一段时间，所以有一定的治疗时间窗。关于新生儿的治疗方法已有许多实验证实。动物实验研究有应用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、氧自由基清除剂等，但这些制剂要大规模应用于临床前尚需进一步证实其副反应和有效性。有研究显示促红细胞生成素（EPO）可提高脑损伤患儿神经发育结局。最新的研究还有神经干细胞移植、脐带干细胞移植等,但尚在动物实验阶段。目前最有临床应用前景的是亚低温治疗，临床和动物实验均证实了其有效性和安全性。如何在宫内对缺血缺氧脑损伤胎儿进行干预治疗？虽然最近的Meta分析显示硫酸镁可以明显降低脑瘫发生率，但目前仍有争议。有学者应用生长因子来预防能量衰竭；还有研究给孕母动物褪黑激素来防止氧自由基产生增加。高剂量的神经激素、肌氨酸、褪黑素在产前应用没有明显的副反应，但在生后给新生儿应用同样有效，而且应用会更方便，还可与亚低温联合治疗来增强治疗效果。可见宫内的干预措施有限且效果不确定。所以要尽可能地减少宫内缺血缺氧事件的发生。7 .急性产时缺氧事件与脑瘫的关系脑瘫不是一个病，而是一群复杂的神经学症状、体征。其病因繁多.Perlman认为脑瘫继发于胎盘血流阻断的围产缺血缺氧性损害是很少见的。产时缺氧引起脑损伤的病理类型与缺氧事件的性质和持续时间有关。若缺氧为不完全性的，则由于潜水反射首先发生器官间血液分流以保证心、脑血供。随着缺氧持续，血流再次分布，而发生脑内分流，即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。因此，损伤的易感部位在大脑血供的分水岭区域，足月儿为大脑皮质的矢状旁区，早产儿则以脑室周的白质损伤最为明显。若缺血缺氧为突然发生的急性完全性，二次血流重新分布的代偿机制失效,脑部损害则以丘脑、脑干和基底节为主。因此，对于足月或近足月的产时缺氧新生儿，由于矢状旁区损伤所致的痉挛性四肢瘫和由于基底节和丘脑损伤所致的舞蹈症样锥体外系运动障碍型脑瘫，是与急性产时缺氧事件相关的惟一的脑瘫类型，而痉挛性偏瘫、痉挛性双瘫和手足徐动症样锥体外系性脑瘫都不可能是急性产时缺氧的结果。为了帮助临床判断足以引起脑瘫的急性产时缺氧事件的可能性，美国妇产科学会和美国儿科学会于2003年联合发表了足以引起脑瘫的急性产时缺氧事件的诊断标准，此标准包括2个部分。标准的第一部分的4条标准是产时缺氧事件能被考虑作为脑瘫的原因所需的必备条件，任何-条不符合都强烈提供产时缺氧不是脑瘫原因的证据；标准的第二部分提出一组共同提示产时发生的事件的5条标准，除第一条外，者屿急性产时缺氧事件相关性不强。标准的第一部分:基本标准(必须符合4项)：(1)分娩时胎儿脐动脉血有代谢性酸中毒的证据pH<7和碱剩余(BE)>12mmol/L)。(2)34周及以上胎龄新生儿出现早发型中度或重度新生儿脑病。(3)痉挛性四肢瘫或运动障碍性脑瘫。(4)排除其他可识别的病因，如创伤、凝血功能紊乱、感染或遗传性疾病。标准的第二部分:综合提示宫内缺氧发生时间的标准（临近生产和分娩O48h内）：（1）分娩前或分娩期间存在发生缺氧事件的先兆。（2）出现突然的和持续的胎J"lL'动过缓或存在持续性、晚期减速或变异减速伴胎儿心率变异消失，当监护图形先前是正常的时候，这一情况通常发生于缺氧事件之后。（3）5min以上Apgar评分为O3分。（4）分娩72h内出现多系统损伤。（5）早期的影像学检查可以证实急性非局灶性脑损伤。依据上述两个标准，临床医生可以更好地理解急性产时缺氧事件与脑瘫的关系，更好地处理临床工作中的一些困惑。宫内缺血缺氧会影响胎儿神经系统发育甚至导致脑损伤发生，无论何种病因所致，都会对胎儿和新生儿产生不利的影响，而宫内干预措施有限而效果不确定。因此，防治脑损伤的关键在于防治高危妊娠，防治早产，加强产程的监护，早期诊断和处理胎儿窘迫，避免难产和生后适时干预以改善围产儿预后。